INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DAPIGRA (DAPIGRA)

Composición:

Principio activo: dapoxetina;

1 comprimido recubierto con película contiene hidrocloruro de dapoxetina equivalente a 30 o 60 mg de dapoxetina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Grey 20G275000;

Composición del recubrimiento Opadry Grey 20G275000: hidroxipropilcelulosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

30 mg: comprimidos redondos recubiertos con película de color gris, con una línea de fractura en un lado y grabado «30» en el otro;

60 mg: comprimidos redondos recubiertos con película de color gris, con una línea de fractura en un lado y grabado «60» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos urológicos. Código ATC G04B X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La dapoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS) de acción potente. La eyaculación en el ser humano está regulada principalmente por el sistema nervioso simpático. El centro reflejo espinal que inicia la eyaculación actúa con la participación del tronco encefálico, sobre el cual ejercen una influencia primaria varios núcleos cerebrales (núcleos preópticos mediales y paraventriculares).
El mecanismo de acción de la dapoxetina en la eyaculación precoz probablemente esté relacionado con la inhibición de la recaptación de serotonina por las neuronas y con el posterior aumento del efecto de los neurotransmisores sobre los receptores pre- y postsinápticos.

Eficacia y seguridad clínicas.

La eficacia clínica y la seguridad de la dapoxetina en el tratamiento de la eyaculación precoz se establecieron mediante cinco estudios clínicos aleatorizados, dobles ciegos y controlados con placebo, en los que participaron un total de 6081 pacientes. La edad de los pacientes era de al menos 18 años. En la mayoría de los actos sexuales de estos individuos durante los 6 meses anteriores a su inclusión en el estudio se había producido eyaculación precoz. La eyaculación precoz se definió según los criterios diagnósticos del DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales): corto tiempo hasta la eyaculación (tiempo de latencia eyaculatorio intravaginal [IELT, por sus siglas en inglés: Intravaginal Ejaculatory Latency Time], inferior a 2 minutos, medido mediante cronómetro en 4 estudios), escaso control sobre la eyaculación y estrés significativo o dificultades interpersonales derivadas de esta condición.

Se excluyeron de todos los estudios a individuos con otros tipos de disfunción sexual, incluyendo disfunción eréctil, así como a aquellos que utilizaban otros medicamentos para tratar la eyaculación precoz.

Los resultados de todos los estudios aleatorizados fueron comparables. Se observó eficacia tras 12 semanas de tratamiento. Un estudio incluyó pacientes tanto de países de la UE como de otros países, con una duración del tratamiento de 24 semanas. En este estudio, 1162 pacientes fueron aleatorizados: 385 pacientes recibieron placebo, 388 pacientes recibieron dapoxetina 30 mg según necesidad y 389 pacientes recibieron dapoxetina 60 mg según necesidad. Los valores medios y la mediana del IELT al final del estudio se presentan en la Tabla 1, y la distribución general de los pacientes que alcanzaron al menos un determinado nivel de IELT promedio al final del estudio se muestra en la Tabla 2. Otros estudios y el análisis conjunto de datos en la semana 12 arrojaron resultados similares.

Tabla 1

Valor medio y mediana del IELT al final del estudio, calculados mediante el método de mínimos cuadrados*

IELT medio	Placebo, h	Dapoxetina 30 mg, h	Dapoxetina 60 mg, h
Mediana	1,05	1,72	1,91
Diferencia respecto al placebo [95 % IC]		0,6 ** [0,37; 0,72]	0,9 ** [0,66; 1,06]
Valor medio calculado por el método de mínimos cuadrados	1,7	2,9	3,3
Diferencia respecto al placebo [95 % IC]		1,2 ** [0,59; 1,72]	1,6 ** [1,02; 2,16]

* Valor basal (inicial) extrapolado a pacientes para los que no se dispone de datos iniciales.

** La diferencia fue estadísticamente significativa (valor de p ≤ 0,001).

Tabla 2

Pacientes que alcanzaron al menos el nivel característico de IELT medio al final del estudio*

IELT (minutos)	Placebo %	Dapoxetina 30 mg, %	Dapoxetina 60 mg, %
≥1,0	51,6	68,8	77,6
≥2,0	23,2	44,4	47,9
≥3,0	14,3	26,0	37,4
≥4,0	10,4	18,4	27,6
≥5,0	7,6	14,3	19,6
≥6,0	5,0	11,7	14,4
≥7,0	3,9	9,1	9,8
≥8,0	2,9	6,5	8,3

* Valor basal, imputado para pacientes sin datos basales.

La magnitud del alargamiento del IELT estuvo relacionada con el IELT basal y fue variable entre pacientes individuales: la relevancia clínica de la eficacia del tratamiento con dapoxetina se demostró en los indicadores de eficacia presentados y en el análisis de datos de pacientes con efecto terapéutico.

Se consideró que un paciente tenía efecto terapéutico si presentaba al menos una mejora de 2 categorías en el control de la eyaculación más una reducción de al menos 1 categoría en los trastornos de la eyaculación. Estadísticamente, la mayoría de los pacientes en cada uno de los grupos tratados con dapoxetina mostraron un efecto terapéutico significativo en comparación con el grupo placebo al final del estudio: semana 12 o 24. Se observó un porcentaje más alto de pacientes con efecto terapéutico en el grupo que recibió dapoxetina 30 mg (11,1 % - IC 95 % [7,24; 14,87]) y dapoxetina 60 mg (16,4 % - IC 95 % [13,01; 19,75]), en comparación con el grupo placebo en la semana 12 (análisis combinado).

La relevancia clínica del efecto del tratamiento con dapoxetina se ilustra mediante el grupo de medición del resultado Impresión Clínica Global del Paciente (CGIC), en el que se pidió a los pacientes que compararan su eyaculación precoz al inicio del estudio, con una escala de respuestas que iba desde «mucho mejor» hasta «mucho peor». Al final del estudio (semana 24), el 28,4 % (grupo de 30 mg) y el 35,5 % (grupo de 60 mg) de los pacientes informaron que su estado había mejorado o mejorado notablemente en comparación con el 14 % de los pacientes del grupo placebo. Asimismo, el 53,4 % y el 65,6 % de los pacientes que recibieron dapoxetina 30 mg y 60 mg, respectivamente, informaron que su estado era al menos algo mejor en comparación con el 28,8 % del grupo placebo.

Farmacocinética.

Absorción. La dapoxetina se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la ingestión del comprimido. La biodisponibilidad absoluta es del 42 % (rango 15-76 %), y en el rango de dosis de 30 mg a 60 mg, la Cmax y el AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) aumentaron de forma proporcional a la dosis. Tras la administración múltiple, los valores de AUC para la dapoxetina y su metabolito activo desmetildapoxetina aumentaron aproximadamente un 50 % en comparación con los valores de AUC tras la dosis única. La ingesta de alimentos grasos redujo ligeramente la Cmax (en un 10 %) y aumentó ligeramente el AUC de dapoxetina (en un 12 %), así como prolongó ligeramente el tiempo para alcanzar la Cmax. Estos cambios no fueron clínicamente relevantes. El medicamento Dapigra puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. Más del 99 % de la dapoxetina se une in vitro a las proteínas del plasma humano. El metabolito activo desmetildapoxetina se une a las proteínas en un 98,5 %. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio de la dapoxetina es de 162 L.

Biotransformación. Según estudios in vitro, la dapoxetina se metaboliza mediante múltiples sistemas enzimáticos en tejidos hepáticos y renales (principalmente CYP2D6, CYP3A4) y la flavina que contiene monooxigenasa (FMO1). Tras la administración oral de dapoxetina marcada con 14C, se metaboliza activamente, formando múltiples metabolitos, principalmente mediante las siguientes vías de biotransformación: N-oxidación, N-demetilación, hidroxilación del naftilo, glucuronidación y sulfatación. Existen evidencias de un efecto de primer paso presistémico tras la administración oral.

La mayor parte de las sustancias que circulan en plasma corresponden a dapoxetina intacta y al N-óxido de dapoxetina. Los estudios in vitro de unión y transporte mostraron que el N-óxido de dapoxetina es inactivo. Otros metabolitos, incluyendo la desmetildapoxetina y la didesmetildapoxetina, representan menos del 3 % del total de sustancias circulantes en plasma relacionadas con el fármaco. Los estudios in vitro de unión mostraron que la desmetildapoxetina y la dapoxetina tienen una eficacia similar, mientras que la actividad de la didesmetildapoxetina es aproximadamente el 50 % de la de la dapoxetina. La concentración de desmetildapoxetina libre (AUC y Cmax) representa aproximadamente el 50 % y el 23 %, respectivamente, de la concentración de dapoxetina libre.

Eliminación. Los metabolitos de la dapoxetina se excretan principalmente por orina en forma de conjugados. No se detectó la sustancia activa sin cambios en la orina. Tras la administración oral, el período inicial de semivida de la dapoxetina (farmacocinética) fue de aproximadamente 1,5 horas, los niveles en plasma descendieron por debajo del 5 % de la Cmax a las 24 horas tras la dosis, y el período terminal de semivida es de aproximadamente 19 horas, similar al del metabolito desmetildapoxetina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

El metabolito desmetildapoxetina contribuye al efecto farmacológico de la dapoxetina, especialmente cuando su influencia aumenta. A continuación se presenta el aumento de los parámetros de la fracción activa en algunos grupos de pacientes. Este es un resumen del efecto libre combinado de dapoxetina y desmetildapoxetina. La desmetildapoxetina tiene una potencia similar a la de la dapoxetina. Los cálculos preliminares sugieren una distribución uniforme de la desmetildapoxetina en el SNC, aunque no se sabe con certeza si esto ocurre realmente.

Raza. El análisis de farmacología clínica de una dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias estadísticamente significativas entre pacientes de distintas razas.

El análisis del estudio de farmacología clínica tras una dosis única de dapoxetina 60 mg no reveló diferencias estadísticamente significativas entre representantes de razas latinas, caucásica, negra y mongoloide. Los estudios clínicos realizados para comparar la farmacocinética de la dapoxetina en japoneses y europeos mostraron que los japoneses tienen niveles plasmáticos más altos de dapoxetina (10-20 % más altos) (AUC y Cmax), debido principalmente a una masa corporal más baja. No se espera un efecto clínico significativo si la concentración es ligeramente más alta.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

El análisis farmacológico de estudios con dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias importantes en los parámetros farmacocinéticos (Cmax, AUCinf, Tmax) entre hombres sanos mayores y hombres sanos jóvenes. La eficacia y seguridad no han sido establecidas en pacientes de este grupo.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Se realizó un estudio clínico farmacológico con dosis única de 60 mg de dapoxetina en pacientes con disfunción renal leve (depuración de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderada (depuración de creatinina de 30 a < 50 ml/min) y grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), así como en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina > 80 ml/min). No se observó una tendencia al aumento del AUC de dapoxetina con la disminución de la función renal. El AUC en pacientes con insuficiencia renal grave fue aproximadamente el doble que en pacientes con función renal normal, aunque los datos disponibles en este grupo son limitados. La farmacocinética de la dapoxetina no ha sido evaluada en pacientes que requieren hemodiálisis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con disfunción hepática moderada, el valor libre de Cmax de dapoxetina disminuye en un 28 %, mientras que el valor libre de AUC permanece sin cambios. El valor libre de Cmax y AUC de la fracción activa (suma del efecto libre de dapoxetina y desmetildapoxetina) se redujo en un 30 % y un 5 %, respectivamente. En pacientes con disfunción hepática moderada, el valor libre de Cmax de dapoxetina apenas cambia (disminución del 3 %) y el AUC libre aumenta en un 66 %. El valor libre de Cmax de la fracción activa de dapoxetina y desmetildapoxetina es casi invariable, mientras que el AUC se duplica.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, el valor libre de Cmax de dapoxetina disminuye en un 42 %, pero el valor libre de AUC aumenta aproximadamente en un 223 %. La Cmax y el AUC de la fracción activa muestran cambios similares.

Polimorfismo CYP2D6.

Un estudio clínico farmacológico con dosis única de 60 mg de dapoxetina mostró que la concentración plasmática en metabolizadores lentos de CYP2D6 fue mayor que en metabolizadores rápidos de CYP2D6 (aproximadamente un 31 % más alto para Cmax, un 36 % más alto para AUCinf de dapoxetina, un 98 % más alto para Cmax y un 161 % más alto para AUCinf de desmetildapoxetina). La fracción activa de dapoxetina puede aumentar aproximadamente un 46 % respecto a Cmax y un 90 % respecto a AUC. Este aumento puede provocar una mayor incidencia y efectos adversos graves dependientes de la dosis, como la dependencia de la dosis. La seguridad del uso de dapoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6 es especialmente preocupante cuando se administra junto con otros medicamentos que pueden inhibir su metabolismo, como inhibidores moderados y potentes de CYP3A4.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la eyaculación precoz en hombres adultos de 18 a 64 años de edad.

Dapigra se recomienda administrar solo a pacientes que cumplan con los siguientes criterios:
• Tiempo latente intravaginal de eyaculación (IELT) inferior a 2 minutos;
• Eyaculación persistente o recurrente tras una mínima estimulación sexual antes, durante o poco después de la penetración, que ocurre antes del momento deseado por el paciente;
• Estrés significativo o dificultades en las relaciones interpersonales como consecuencia de la eyaculación precoz;
• Control insuficiente sobre la ocurrencia de la eyaculación;
• Inicio de la eyaculación precoz en la mayoría de los intentos de relación sexual durante los últimos 6 meses.

Dapigra debe tomarse según sea necesario con el fin de tratar la eyaculación precoz antes de una relación sexual prevista. El medicamento no debe administrarse para retrasar la eyaculación en hombres a los que no se les haya diagnosticado previamente eyaculación precoz.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente del medicamento.
Insuficiencia cardíaca (clases II-IV según la NYHA).
Trastornos de la conducción, tales como bloqueo AV o síndrome del seno enfermo.
Cardiopatía isquémica grave.
Válvulopatía cardíaca grave.
Antecedentes de síncope.
Antecedentes de manía o depresión grave.
Administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o si han transcurrido menos de 14 días desde la suspensión de estos. El tratamiento con Dapigra debe interrumpirse al menos 7 días antes de iniciar la terapia con IMAO.
Administración concomitante de tiotixeno o dentro de los 14 días posteriores a la suspensión de este. El tratamiento con Dapigra debe interrumpirse al menos 7 días antes de iniciar la terapia con tiotixeno.
Administración concomitante de ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC) u otros medicamentos/productos de origen vegetal con acción serotoninérgica [por ejemplo, L-triptófano, triptanes, tramadol, linezolid, litio, hipérico (Hypericum perforatum)], o dentro de los 14 días posteriores a la suspensión de estos medicamentos/productos de origen vegetal. Estos medicamentos/productos de origen vegetal no deben administrarse durante 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con Dapigra.
Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir, etc. (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción**»**).
Alteración hepática de grado moderado o grave.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Potencial interacción con IMAO.

Se han registrado reacciones graves, a veces con desenlace letal, tras la administración conjunta de ISRS e IMAO, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonías, alteraciones del sistema nervioso autónomo con posibles cambios rápidos en funciones vitales, así como alteraciones del estado mental, incluyendo agitación intensa que puede progresar a delirio y coma. También se han notificado casos en pacientes que recientemente suspendieron el tratamiento con ISRS e iniciaron IMAO. Se han descrito casos aislados con sintomatología similar al síndrome neuroléptico maligno. Los datos procedentes de estudios en animales sobre la administración conjunta de ISRS e IMAO sugieren que estos medicamentos pueden actuar sinérgicamente, aumentando la presión arterial y provocando excitación. Por tanto, el medicamento Dapigra no debe administrarse en combinación con IMAO ni dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. Tampoco deben administrarse IMAO durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con Dapigra.

Potencial interacción con tiotixeno.

La administración de tiotixeno provoca alargamiento del intervalo QTc, lo que se asocia con arritmias ventriculares graves. Medicamentos como Dapigra, que inhiben la isoforma CYP2D6, probablemente inhiben el metabolismo del tiotixeno. Se espera que el aumento resultante en los niveles de tiotixeno provoque un alargamiento más pronunciado del intervalo QTc. Por tanto, Dapigra no debe administrarse en combinación con tiotixeno ni dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. Tampoco debe administrarse tiotixeno durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con Dapigra.

Medicamentos/productos de origen vegetal con efecto serotoninérgico.
Como en el caso de los ISRS, la administración conjunta con medicamentos/productos de origen vegetal con mecanismo de acción serotoninérgico (incluyendo IMAO, L-triptófano, triptanes, tramadol, linezolid, ISRS, IRSN, litio y productos a base de hipérico (Hypericum perforatum)) puede aumentar la frecuencia de efectos serotoninérgicos. Dapigra no debe administrarse en combinación con otros ISRS, IMAO ni con otros medicamentos/productos de origen vegetal con mecanismo de acción serotoninérgico, ni dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. De forma similar, estos medicamentos/productos de origen vegetal no deben administrarse durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento con Dapigra.

Medicamentos que actúan sobre el SNC.

No se ha realizado una evaluación sistemática de la administración conjunta de dapoxetina con medicamentos que actúan sobre el SNC (como antiepilépticos, antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos o medicamentos hipnóticos con efecto sedante) en pacientes con eyaculación precoz. Por tanto, se recomienda precaución si es necesario administrar conjuntamente Dapigra con estos medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dapoxetina.

Estudios in vitro con tejidos hepáticos y renales humanos, así como microsomas intestinales, han demostrado que la dapoxetina se metaboliza principalmente por CYP2D6, CYP3A4 y FMO1. Por tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir el aclaramiento de la dapoxetina.

Inhibidores del CYP3A4.

Inhibidores potentes del CYP3A4.
La administración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumenta la Cmáx y el AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) en un 35 % y un 99 %, respectivamente. En cuanto a la fracción libre de dapoxetina y desmetildapoxetina, la Cmáx de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 25 % y el AUC de la fracción activa puede duplicarse con la administración de inhibidores potentes del CYP3A4.

El aumento de la Cmáx y del AUC de la fracción activa puede ser aún mayor en pacientes con deficiencia funcional del enzima CYP2D6, especialmente en metabolizadores pobres de CYP2D6, o con la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6.

Por tanto, la administración concomitante de Dapigra con inhibidores potentes del CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir y atazanavir, está contraindicada.

Inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada.

La administración conjunta de dapoxetina con inhibidores del CYP3A4 de intensidad moderada (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamilo, diltiazem) también puede provocar un aumento significativo de la exposición a dapoxetina y desmetildapoxetina, especialmente en metabolizadores pobres de CYP2D6. Cuando se administre conjuntamente con cualquiera de estos medicamentos, la dosis máxima de dapoxetina debe ser de 30 mg.

Esto se aplica a todos los pacientes, excepto aquellos clasificados como metabolizadores extensivos de CYP2D6 mediante genotipificación o fenotipificación. En pacientes clasificados como metabolizadores extensivos de CYP2D6, se recomienda una dosis máxima de dapoxetina de 30 mg cuando se administre conjuntamente con un inhibidor potente del CYP3A4. Deben extremar la precaución al administrar conjuntamente dapoxetina 60 mg con un inhibidor del CYP3A4 de intensidad moderada.

Inhibidores potentes del CYP2D6.

La Cmáx y el AUCinf de dapoxetina (dosis única de 60 mg) aumentan en un 50 % y un 88 %, respectivamente, en presencia de fluoxetina (60 mg/día durante 7 días). En cuanto a la fracción libre de dapoxetina y desmetildapoxetina, la Cmáx de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 50 % y el AUC de la fracción activa puede duplicarse con la administración conjunta de inhibidores potentes del CYP2D6. Este aumento de la Cmáx y del AUC de la fracción activa es similar al esperado en metabolizadores pobres de CYP2D6 y puede provocar un aumento en la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependientes de la dosis.

Inhibidores de la PDE5.

No se debe administrar Dapigra a pacientes que tomen inhibidores de la PDE5 debido al posible descenso de la tolerancia ortostática. Se evaluó la farmacocinética de dapoxetina (60 mg) en combinación con tadalafilo (20 mg) y sildenafilo (100 mg) en un estudio cruzado con dosis única. El tadalafilo no afectó la farmacocinética de dapoxetina. El sildenafilo provocó leves cambios en la farmacocinética de dapoxetina (aumento del AUCinf en un 22 % y aumento de la Cmáx en un 4 %), que probablemente no son clínicamente relevantes.

La administración conjunta de Dapigra y de inhibidores de la PDE5 puede provocar hipotensión ortostática. La eficacia y seguridad de dapoxetina en pacientes con eyaculación precoz y disfunción eréctil que toman simultáneamente Dapigra e inhibidores de la PDE5 no han sido establecidas.

Efecto de dapoxetina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados simultáneamente.

Tamsulosina.
La administración simultánea de una dosis única o múltiples dosis de 30 mg o 60 mg del medicamento en pacientes que toman tamsulosina en dosis diaria (0,4 mg) no provoca cambios en la farmacocinética de esta última. La administración conjunta de dapoxetina y tamsulosina no provoca cambios en el perfil ortostático ni en los efectos ortostáticos en comparación con la administración de tamsulosina sola o combinada con dapoxetina en dosis de 30 o 60 mg. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar Dapigra a pacientes que toman antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos debido al posible descenso de la tolerancia ortostática.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6.

La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) seguida de una dosis única de 50 mg de desipramina provocó un aumento medio de la Cmáx y del AUCinf de desipramina del 11 % y 19 %, respectivamente, en comparación con la administración de desipramina sola. Dapoxetina puede provocar un aumento similar en la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP2D6. Probablemente, esto no tenga una relevancia clínica importante.

Medicamentos metabolizados por CYP3A4.

La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) provocó una reducción del AUCinf de midazolam (dosis única de 8 mg) de aproximadamente un 20 % (rango de -60 a +18 %). Probablemente, este efecto sobre midazolam no tenga relevancia clínica significativa para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el aumento de la actividad de CYP3A puede tener relevancia clínica en algunos pacientes que toman simultáneamente un medicamento metabolizado principalmente por CYP3A y que tenga un margen terapéutico estrecho.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19.

La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no provocó inhibición del metabolismo tras una dosis única de 40 mg de omeprazol. Probablemente, dapoxetina no afecte la farmacocinética de otros sustratos de CYP2C19.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9.

La administración múltiple de dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética ni la farmacodinámica tras una dosis única de 5 mg de gliburida. Probablemente, dapoxetina no afecte la farmacocinética de otros sustratos de CYP2C9.

Warfarina y medicamentos que afectan la coagulación sanguínea y/o la función plaquetaria.
No existen datos sobre la evaluación del efecto del consumo habitual de warfarina y dapoxetina, por lo que se recomienda precaución al administrar dapoxetina a pacientes que toman warfarina de forma crónica. En un estudio de farmacocinética, dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética ni la farmacodinámica de warfarina (TP o INR) tras una dosis única de 25 mg de este último.

Se han notificado hemorragias asociadas con el uso de ISRS.

Etileno.
La administración conjunta de etanol en dosis única de 0,5 g/kg no afectó la farmacocinética de dapoxetina (dosis única de 60 mg); sin embargo, dapoxetina en combinación con etanol aumenta la somnolencia y reduce significativamente la alerta. Las mediciones farmacodinámicas de alteraciones de la función cognitiva (prueba de atención numérica, prueba de sustitución de símbolos numéricos) revelaron también un efecto aditivo con la administración conjunta de dapoxetina y etanol. La administración conjunta de alcohol y dapoxetina aumenta la probabilidad o gravedad de reacciones adversas como mareo, somnolencia, lentitud en los reflejos o alteración de la capacidad de juicio. La combinación de alcohol y dapoxetina puede intensificar estos efectos relacionados con el alcohol y también puede aumentar el riesgo de eventos adversos neurológicos y cardiovasculares como la pérdida de conciencia, incrementando así el riesgo de lesiones accidentales; por tanto, se debe recomendar a los pacientes no consumir alcohol durante el tratamiento con dapoxetina.

Características de uso.

Recomendaciones generales.

Dapigra debe administrarse únicamente a hombres con eyaculación precoz (ver sección «Indicaciones»). No debe administrarse a hombres en quienes no se haya diagnosticado eyaculación precoz. No se ha establecido la seguridad de su uso ni existen datos sobre su efecto en la demora de la eyaculación en hombres sin eyaculación precoz.

Otras formas de trastornos sexuales.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con otras formas de trastornos sexuales, incluida la disfunción eréctil, deben ser examinados cuidadosamente por un médico. No debe administrarse Dapigra a hombres con disfunción eréctil que estén tomando inhibidores de la PDE5 (fosfodiesterasa-5).

Hipotensión ortostática.

Antes de iniciar el tratamiento, se requiere una evaluación médica exhaustiva, incluyendo la historia de episodios ortostáticos. Debe realizarse una prueba ortostática antes del inicio del tratamiento (medición de la presión arterial y frecuencia del pulso en posición supina y de pie). El uso de Dapigra debe evitarse en caso de antecedentes documentados o sospecha de reacción ortostática.

En estudios clínicos se han notificado casos de hipotensión ortostática. El médico debe advertir al paciente que, ante la aparición de síntomas prodromales como mareo poco después de levantarse, debe acostarse inmediatamente con la cabeza más baja que el resto del cuerpo o sentarse con la cabeza entre las rodillas hasta que los síntomas desaparezcan. El paciente no debe levantarse rápidamente tras permanecer acostado o sentado durante un período prolongado.

Autolesiones/pensamientos suicidas.

Los antidepresivos, incluidos los ISRS, aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos en estudios a corto plazo comparados con placebo. Los estudios a corto plazo no indican un aumento del riesgo de comportamientos suicidas con el uso de antidepresivos frente a placebo en adultos mayores de 24 años. En ensayos clínicos del uso de dapoxetina para el tratamiento de la eyaculación precoz no hubo evidencia clara de aparición de tendencias suicidas durante el tratamiento con el medicamento, según la evaluación de posibles efectos adversos mediante la Clasificación Columbia de Evaluación de Suicidios (C-CASA), la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg o la Escala de Depresión de Beck-II.

Pérdida de conciencia (síncope).

Los pacientes deben ser advertidos de que eviten situaciones que puedan provocar lesiones, incluyendo conducir o manejar maquinaria peligrosa, ya que puede ocurrir pérdida de conciencia o síntomas prodromales como mareo o sensación presíncope.

Se han notificado síntomas prodromales como náuseas, mareo/presíncope y sudoración excesiva, que se presentan con mayor frecuencia en pacientes que toman dapoxetina en comparación con placebo.

En estudios clínicos, los episodios de síncope se caracterizan por pérdida de conciencia asociada a bradicardia o paro de la actividad del nódulo sinusal. Estos casos se han observado en pacientes sometidos a monitoreo Holter-ECG y se consideran de etiología vasovagal, aunque la mayoría ocurren dentro de las primeras 3 horas tras la primera dosis o están relacionados con procedimientos clínicos (por ejemplo, extracción de sangre, maniobras ortostáticas o medición de presión arterial). Pueden presentarse síntomas prodromales como náuseas, mareo, sensación presíncope, palpitaciones, debilidad, confusión mental y sudoración excesiva, que generalmente ocurren dentro de las primeras 3 horas tras la dosis y a menudo preceden al síncope. Los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de síncope en cualquier momento, con o sin síntomas prodromales, durante el uso de Dapigra. El médico debe aconsejar a los pacientes sobre la importancia de mantener una hidratación adecuada y cómo reconocer los síntomas prodromales para reducir el riesgo de lesiones graves por caídas relacionadas con la pérdida de conciencia. Si el paciente experimenta síntomas prodromales, debe acostarse inmediatamente con la cabeza más baja que el resto del cuerpo o sentarse con la cabeza entre las rodillas hasta que los síntomas desaparezcan.

Pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares fueron excluidos de los estudios clínicos de fase 3. El riesgo de consecuencias cardiovasculares adversas por síncope (síncope cardíaco y por otras causas) aumenta en pacientes con enfermedades cardiovasculares estructurales subyacentes (por ejemplo, obstrucción documentada del flujo, valvulopatías, estenosis carotídea o enfermedad coronaria). No hay datos suficientes para determinar si este aumento del riesgo de síncope vasovagal se extiende a pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Uso con sustancias recreativas.

No se recomienda administrar Dapigra en combinación con sustancias recreativas.

Las sustancias recreativas (drogas) con actividad serotoninérgica, como ketamina, metilendioximetanfetamina (MDMA) y dietilamida del ácido lisérgico (LSD), pueden provocar reacciones potencialmente graves cuando se usan con Dapigra. Estas reacciones incluyen, entre otras, arritmias, hipertemia y síndrome serotoninérgico. El uso de Dapigra con sustancias recreativas con propiedades sedantes, como drogas y benzodiazepinas, puede aumentar la somnolencia y el mareo.

La combinación de alcohol y dapoxetina puede intensificar los efectos neurocognitivos relacionados con el alcohol y también puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurocardiogénicos, como el síncope, incrementando así el riesgo de lesiones accidentales. Por ello, no se recomienda el consumo de alcohol durante el tratamiento con Dapigra.

Dapigra debe administrarse con precaución a pacientes que tomen medicamentos con propiedades vasodilatadoras (por ejemplo, antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos y nitratos) debido a una posible disminución de la tolerancia ortostática.

Síndrome maníaco.

No debe administrarse Dapigra a pacientes con antecedentes de síndrome maníaco/hipomanía o trastorno afectivo bipolar. Debe suspenderse el tratamiento si aparecen síntomas de estos trastornos.

Crisis epiléptica.

Debido a las propiedades de los ISRS de reducir el umbral convulsivo en cualquier paciente, debe suspenderse el tratamiento con Dapigra si se produce una crisis epiléptica. Los pacientes con epilepsia inestable deben evitar el uso de Dapigra. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con epilepsia controlada durante el tratamiento con Dapigra.

Depresión y/o trastornos psiquiátricos.

Los hombres con signos y síntomas principales de depresión deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento para descartar trastornos depresivos no diagnosticados. Está contraindicado el tratamiento combinado con Dapigra y antidepresivos, incluidos ISRS e ISRSN. No se recomienda suspender el tratamiento de una depresión o ansiedad crónica con el fin de iniciar el tratamiento con Dapigra para la eyaculación precoz. No se recomienda el uso de este medicamento para tratar trastornos psiquiátricos; no debe administrarse a hombres con trastornos como esquizofrenia ni a aquellos que padezcan hipocondría, ya que no puede descartarse el empeoramiento de síntomas relacionados con la depresión, lo cual podría deberse al trastorno psiquiátrico subyacente o al tratamiento farmacológico. Los médicos deben animar a los pacientes a informar sobre cualquier pensamiento o sentimiento preocupante en cualquier momento. Si aparecen signos o síntomas de depresión durante el tratamiento, debe suspenderse el medicamento.

Hemorragia.

Existen informes de alteraciones en la hemostasia con el uso de ISRS. Debe usarse con precaución, especialmente si se toma simultáneamente con medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, antiagregantes plaquetarios) o con anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), así como en pacientes con antecedentes de hemorragia o trastornos de coagulación.

Insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de Dapigra en pacientes con insuficiencia renal grave. Debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal leve o moderada.

Síndrome de retirada del medicamento.

La interrupción repentina del uso continuo de ISRS para el tratamiento de trastornos depresivos crónicos provoca síntomas como disforia, irritabilidad, agitación, mareo, alteraciones sensoriales (por ejemplo, parestesias como sensación de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, somnolencia, labilidad emocional, insomnio e hipomanía.

Un estudio clínico doble ciego con pacientes con eyaculación precoz, diseñado para evaluar el síndrome de retirada tras 62 días de tratamiento diario o dosis necesaria de 60 mg de dapoxetina, mostró síntomas leves de abstinencia, con mayor frecuencia de insomnio y mareo en los pacientes que pasaron a placebo tras el tratamiento diario.

Enfermedades oculares.

El uso de dapoxetina se ha asociado con efectos adversos oculares como midriasis y dolor ocular. Existe riesgo de glaucoma de ángulo cerrado.

Intolerancia a la lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Este medicamento está indicado para uso en hombres.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. En estudios clínicos se han notificado mareo, alteración de la atención, síncope, visión borrosa y somnolencia en personas que tomaron dapoxetina. Por ello, los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de evitar situaciones con riesgo de lesiones, incluyendo conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada inicial para pacientes de 18 a 64 años es de 30 mg, que debe tomarse entre 1 y 3 horas antes de la relación sexual prevista. No se debe iniciar el tratamiento con Dapigra a una dosis de 60 mg.

Dapigra está indicado para su uso diario continuo, pero debe tomarse únicamente cuando se espere una relación sexual. No se debe tomar el medicamento con una frecuencia superior a una vez cada 24 horas.

Si la respuesta individual a la dosis de 30 mg es insuficiente y el paciente no ha experimentado reacciones adversas de intensidad moderada o grave, ni síntomas prodromales que sugieran la posible aparición de síncope, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg, que debe tomarse según sea necesario aproximadamente entre 1 y 3 horas antes de la relación sexual. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan con la dosis de 60 mg.

Si el paciente experimenta reacciones ortostáticas tras la toma de la dosis inicial, no se recomienda aumentar la dosis a 60 mg. No se debe superar la dosis máxima recomendada.

Se debe realizar un análisis cuidadoso de los beneficios frente al riesgo potencial tras las primeras 4 semanas de tratamiento (o al menos tras 6 dosis), para determinar si es adecuado continuar el tratamiento con el medicamento.

Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dapoxetina durante más de 24 semanas son limitados. La necesidad clínica de continuar el tratamiento y la relación riesgo-beneficio del medicamento deben evaluarse al menos cada 6 meses.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

La eficacia y seguridad del medicamento no han sido establecidas en pacientes de 65 años o más.

Alteraciones de la función renal.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones renales leves o moderadas. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones renales graves.

Alteraciones de la función hepática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado o grave.

Pacientes con metabolismo CYP2D6 lento confirmado o pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP2D6.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis a 60 mg en pacientes con fenotipo genético de metabolizadores lentos CYP2D6 confirmado o en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP2D6 de forma concomitante.

Pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 de intensidad media o inhibidores potentes de CYP3A4.

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada. En pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 de intensidad media, debe tenerse precaución y no debe superarse la dosis de 30 mg.

Vía de administración.

El medicamento está indicado para administración oral. Para evitar el sabor amargo, las tabletas deben tragarse enteras, sin partir. Las tabletas deben tomarse con una cantidad suficiente de agua. Dapigra puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

El uso de Dapigra está contraindicado en niños debido a la falta de experiencia clínica.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis.

En estudios de farmacología clínica, no se observaron reacciones adversas inesperadas con dosis diarias de hasta 240 mg de dapoxetina (el medicamento administrado en dos dosis de 120 mg, separadas por 3 horas). En general, los síntomas de sobredosis de ISRS incluyen reacciones adversas mediadas por serotonina, tales como somnolencia, trastornos gastrointestinales, náuseas y vómitos, taquicardia, temblor, agitación y mareo.

Tratamiento. No existe un antídoto específico. El tratamiento puede ser sintomático y de soporte. Debido al alto grado de unión a proteínas y al gran volumen de distribución del clorhidrato de dapoxetina, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión o la transfusión sanguínea terapéutica sean beneficiosas.

Reacciones adversas.

Durante los ensayos clínicos se notificaron casos de síncope y hipotensión ortostática.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en la fase 3 de los ensayos clínicos, dependientes de la dosis, fueron: náuseas (11,0 % y 22,2 % en los grupos que recibieron dapoxetina según necesidad a las dosis de 30 mg y 60 mg, respectivamente), mareo (5,8 % y 10,9 %), cefalea (5,6 % y 8,8 %), diarrea (3,5 % y 6,9 %), insomnio (2,1 % y 3,9 %) y fatiga (2,0 % y 4,1 %). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron náuseas (2,2 % de los pacientes que recibieron dapoxetina) y mareo (1,2 % de los pacientes que recibieron dapoxetina).

La seguridad de la dapoxetina fue evaluada en 4224 pacientes con eyaculación precoz que participaron en 5 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. De los 4224 pacientes, 1616 recibieron dapoxetina 30 mg según necesidad y 2608 recibieron dapoxetina 60 mg según necesidad o una vez al día. La frecuencia de efectos adversos se presenta a continuación según los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raros (≥ 1/10 000 y < 1/1000).

Trastornos del sistema psíquico: frecuentes: ansiedad, excitación, inquietud, insomnio, sueños anormales, disminución de la libido; poco frecuentes: depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo eufórico, estado de ánimo inestable, hiperactividad, indiferencia, apatía, confusión, desorientación, alteración del pensamiento, hipervigilancia, trastornos del sueño, dificultad para conciliar el sueño, trastornos intrasomníacos, pesadillas, bruxismo, pérdida de la libido, anorgasmia.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea, mareo; frecuentes: somnolencia, alteración de la atención, temblor, parestesia; poco frecuentes: síncope, síncope vagovascular, mareo postural, acatisia, disgeusia, hipersomnia, letargo, efecto sedante, disminución del nivel de conciencia; raros: mareo durante el esfuerzo físico, sueño inesperado.

Trastornos oculares: frecuentes: visión borrosa; poco frecuentes: midriasis, dolor ocular, alteración de la visión.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: acúfenos; poco frecuentes: vértigo.

Trastornos del sistema cardiovascular: poco frecuentes: bloqueo del nódulo sinusal, bradicardia sinusal, taquicardia; frecuentes: sofocos; poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión sistólica.

Trastornos del aparato respiratorio: frecuentes: edema de los senos paranasales, bostezo.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dolor epigástrico, síntomas dispepsia, flatulencia, sensación de malestar gástrico, distensión abdominal, sequedad de boca; raros: urgencia defecatoria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: sudoración aumentada; poco frecuentes: prurito, sudoración fría.

Trastornos del sistema reproductivo: frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuentes: insuficiencia de la eyaculación, alteración del orgasmo masculino, parestesia genital masculina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: fatiga, irritabilidad; poco frecuentes: debilidad, sensación de calor, sensación de ansiedad, sensaciones inusuales, sensación de embriaguez.

Hallazgos en pruebas complementarias: frecuentes: aumento de la presión arterial; poco frecuentes: aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial diastólica, aumento de la presión arterial ortostática.

Descripción de reacciones adversas individuales.

En estudios clínicos se observaron episodios de síncope asociados con bradicardia o cese de la actividad del nódulo sinusal, relacionados con la administración del medicamento, en pacientes sometidos a monitorización ambulatoria de Holter. La mayoría de los casos ocurrieron durante las primeras 3 horas tras la administración del fármaco, tras la primera dosis o en relación con procedimientos realizados en condiciones clínicas (como extracción de sangre para análisis y maniobras ortostáticas, medición de la presión arterial). Con frecuencia, los síntomas precursores precedieron al síncope.

La aparición de síncope y posiblemente de síntomas precursores es dependiente de la dosis, siendo más frecuente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas durante la fase 3 de los ensayos clínicos.

En estudios clínicos se observó hipotensión ortostática. La frecuencia de síncope, definido como pérdida de conciencia, en el programa de estudios clínicos con dapoxetina varía según la población estudiada, oscilando entre 0,06 % (30 mg) y 0,23 % (60 mg) en pacientes incluidos en el ensayo clínico controlado con placebo en fase 3, y hasta 0,64 % (todas las dosis combinadas) en la fase 1 del estudio con voluntarios sanos.

Otras poblaciones especiales.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis hasta 60 mg en pacientes que toman inhibidores potentes del CYP2D6 o en aquellos con genotipo de metabolizadores lentos del CYP2D6.

Síndrome de retirada.

La interrupción repentina del tratamiento continuo con ISRS, utilizado para tratar trastornos depresivos crónicos, puede provocar síntomas como: trastorno disfórico, irritabilidad, excitación, mareo, alteraciones sensoriales (por ejemplo, parestesia, como sensación de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio e hipomanía.

Los resultados del estudio de seguridad mostraron una mayor frecuencia de insomnio leve o moderado y mareo en pacientes que pasaron al placebo tras 62 días de administración diaria del fármaco.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

3 comprimidos por blíster. 1 o 2 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sancaclar, Avenida Eskisehir Akcakoca, nº 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.