Бозентан зентива

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОЗЕНТАН ЗЕНТИВА (BOSENTAN ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: бозентан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентана (в виде моногидрата) 62,5 мг или 125 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 1500, повидон К-30, натрия крахмал гликолят типа А, магния стеарат, вода очищенная;

пленочная оболочка: Опадрай оранжевый 03К93638, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для таблеток 62,5 мг: оранжево-белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "B" на одной стороне и "62,5" — на другой стороне;

для таблеток 125 мг: оранжево-белые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "B" на одной стороне и "125" — на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бозентан — антагонист рецепторов эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как лёгочный, так и системный сосудистый сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ЭТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологиях соединительной ткани, включая лёгочную артериальную гипертензию (ЛАГ), склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную гипертензию и атеросклероз, что позволяет предположить участие ЭТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов к эндотелину (ЭТ), повышение концентрации ЭТ-1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ЭТ-1 и других пептидов ЭТ с рецепторами ETA и ETB, с несколько большей аффинностью к рецепторам ETA (Кі составляет 4,1–43 нМ), чем к рецепторам ETB (Кі составляет 38–730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ЭТ и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с лёгочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало лёгочное сосудистое сопротивление и обратимо влияло на лёгочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В экспериментальной модели лёгочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в лёгких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Было проведено два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследования с участием 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III–IV функционального класса по классификации ВОЗ (первичная или вторичная лёгочная гипертензия, преимущественно склеродермия). Через 4 недели приёма бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, изучавшиеся в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки — в исследовании AC-052-352.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль осуществлялся с применением плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований была изменение дистанции шестиминутной пробы ходьбы на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе — во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо наблюдалось увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходным уровнем на 76 м (р = 0,02; t-тест) и 44 м (р = 0,0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между этими двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, однако существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке у пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, чётко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялось в течение периода 28 недель двойного слепого лечения у отобранной группы пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы (по функциональной классификации ВОЗ) и одышки у 95 пациентов, рандомизированных на приём бозентана 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8-й неделе состояние 66 пациентов улучшилось, состояние 22 осталось стабильным и состояние 7 ухудшилось. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8-й неделе, у 6 состояние улучшилось на 12–16-й неделе, а у 4 — ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. У 7 пациентов, чьё состояние ухудшилось на 8-й неделе, у 3 состояние улучшилось на 12–16-й неделе, а у 4 — ухудшилось по сравнению с исходным уровнем.

Отмечено, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерения одышки при ходьбе продемонстрировали улучшение у пациентов, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ у 42,4 % пациентов (плацебо — 30,4 %). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном наблюдалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ II функционального класса по классификации ВОЗ (среднее исходное значение — 6 минут на дистанции ходьбы 435 м) принимали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

В исследование были включены пациенты, которые не проходили лечение ЛАГ или те, которые в течение длительного времени принимали силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точкой было процентное изменение по сравнению с исходным ЛСС и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо.

Лечение бозентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, определяемого как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации из-за ЛАГ и летального исхода, по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДИ 20–94 %, р = 0,0114). Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приёма бозентана и 3 случая госпитализации в группе приёма плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживаемости.

Получены долгосрочные данные от пациентов, которые лечились бозентаном в контролируемой фазе и/или были переведены с плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность воздействия лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причём 73 % пациентов принимали препарат в течение не менее 3 лет и 62 % — в течение не менее 4 лет. Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ, предусмотренное открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов был диагностирован идиопатический или наследственный ЛАГ (61 %). В целом 78 % пациентов были отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составила 90 % и 85 % через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. В течение того же периода времени у 88 % и 79 % пациентов не было зафиксировано ухудшения ЛАГ (определяемого как летальный исход по любой причине, трансплантация лёгких, мигрирующая септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительный вклад предыдущего лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, начавшимися в ходе открытого расширенного исследования, неизвестен.

В проспективном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациенты с ЛАГ III функционального класса по классификации ВОЗ и физиологическим комплексом Эйзенменгера, связанного с врождённым пороком сердца, принимали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не ухудшит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом увеличилось в группе применения бозентана на 1 % (95 % ДИ –0,7–2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Средний ЛСС был значительно снижен в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение шестиминутной дистанции ходьбы составило 53 м (р = 0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составила 24,4 ± 2 недели), эффективность в целом сохранялась.

Открытое расширенное, непеременное исследование (АС-052-362 [BREATHE ON-4]) включало 16 пациентов III функционального класса по функциональной классификации ВОЗ с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем — в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приёма препарата было зафиксировано значительное улучшение исходных данных по способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение дистанции шестиминутной ходьбы составило 91,4 м от 332,6 м в среднем от исходных данных (р < 0,001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентана на антиретровирусную эффективность лекарственного средства.

Отсутствуют исследования, которые бы продемонстрировали положительное влияние применения бозентана на выживаемость. Однако длительные годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, которые принимали бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или в двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность воздействия бозентана составила 1,9 ± 0,7 года (минимум — 0,1 года, максимум — 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в среднем 2 ± 0,6 года. У большинства пациентов был диагностирован первичный ЛАГ (72 %), отнесённый к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84 %). В этой общей совокупности населения оценка выживаемости по шкале Каплана-Мейера была 93 % и 84 % (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов со вторичным ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На это могло повлиять лечение эпопростенолом.

Исследование, проведённое у детей с ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, был оценён в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали от первичного ЛАГ или ЛАГ, связанного с врождёнными заболеваниями сердца, и относились к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе приблизительно 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили внутривенно эпопростенол, и доза эпопростенола оставалась неизменной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение от исходных данных по сердечному индексу составило 0,5 л/мин/м², среднее уменьшение среднего ЛАТ — 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСС — 389 дин·с·см⁻⁵. Гемодинамическое улучшение от исходных данных было схожим как у пациентов, дополнительно получавших эпопростенол, так и у пациентов, его не получавших. Параметры пробы на физическую выносливость на 12-й неделе по сравнению с исходными данными сильно различались и не были значимыми.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 — неконтролируемое исследование без контроля плацебо, проводившееся с бозентаном в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в поддерживающей дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатический или семейный ЛАГ и относились к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13,1 недели (диапазон: 8,4–21,1). Пациенты были обеспечены продолжительным приёмом бозентана в форме диспергируемых таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в ходе неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, в котором среднее значение продолжительности лечения составило 2,3 года (диапазон: 0,2–5 лет). Исходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ в ходе исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана-Мейера (летальный исход, трансплантация лёгких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) за 2 года составило 78,9 %. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера в течение 2 лет составила 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в дозе 32 мг 64 детей со стабильным ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 недели лечения бозентаном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки. Исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Дани Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с корригирующей операцией на сердце и ишемической болезнью сердца, связанной с системно-лёгочными шунтами, включая синдром Эйзенменгера. Пациенты относились к классу I по функциональной классификации ВОЗ, классу II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9 %], только бозентан [10,9 %] или комбинацию бозентана, илопроста и силденафилa у 10,9 % пациентов) и продолжали лечение ЛАГ в ходе исследования.

В начале исследования менее половины включённых пациентов принимали только бозентан без комбинации с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6 % пациентов принимали бозентан как монотерапию в течение 24 недель исследования, не испытывая ухудшения ЛАГ. Анализ общей совокупности добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по крайней мере стабильным (то есть без ухудшения), принимая во внимание непедиатрическую конкретную функциональную оценку класса ВОЗ (97 % — 2 раза в сутки, 100 % — 3 раза в сутки) и глобальный удовлетворительный клинический статус (94 % — 2 раза в сутки, 93 % — 3 раза в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживаемости по шкале Каплана-Мейера для ухудшения ЛАГ (летальный исход, трансплантация лёгких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составила 96,9 % и 96,7 % в группах приёма бозентана 2 раза в сутки и 3 раза в сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств преимуществ клинического эффекта дозы 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Проведение исследования у новорождённых с персистирующей лёгочной гипертензией у новорождённых (ПЛГН):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорождённых, включая недоношенных (гестационный возраст 36–42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по меньшей мере 4 часа непрерывного лечения, принимали бозентан в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки или плацебо через назогастральный зонд дополнительно к терапии стандартного лечения INO до полного отлучения от INO или до неудачного лечения (определяемого как необходимость в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или инициации альтернативного лёгочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составило 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) дня в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) дня — в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в этой группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3,7 дня (95 % КН 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95 % КН 1,26; 4,23) — в группе плацебо (р = 0,34).

Средний срок завершения отключения от искусственной вентиляции составил 10,8 дня (95 % КН 3,21; 12,21 дня) при приёме бозентана и 8,6 дня (95 % КН 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо (р = 0,24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (необходимость в ЭКМО по определению протокола) на основании растущих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента восстановилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенолом

Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, с параллельными группами бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжёлой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открытым без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием, в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, который ожидался от каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследования были проведены с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (с активным язвенным поражением пальцев в анамнезе в течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 было зафиксировано, что пациенты страдали по меньшей мере от одной язвы пальцев, которая недавно появилась; 85 % пациентов страдали от постоянного язвенного поражения конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приёма препарата бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки изучали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составила 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели — в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применение фоновой терапии системного склероза и язв пальцев, если они оставались неизменными в течение по меньшей мере 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (начального) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании АС-052-401 в течение 16 недель двойного слепого лечения у пациентов в группе бозентана было зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новыми язвами в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого исследования соответствующие показатели составили 1,9 по сравнению с 2,7 новыми язвами пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, принимавшие бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им требовалось больше времени для образования каждой следующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана по сокращению количества новых язв пальцев был более выраженным у пациентов с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на продолжительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что воздействие бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ приблизительно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объём распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После перорального приёма системное воздействие пропорционально дозе до 500 мг. При приёме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана по сравнению с принятой дозой непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет приблизительно 50 % и не зависит от приёма пищи. Cmax достигается в течение 3–5 часов.

Распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98 %. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объём распределения (приблизительно 18 л) определяется после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t½) — 5,4 часа.

После многократного дозирования плазменная концентрация бозентана постепенно снижается до 50–65 % по сравнению с той, что наблюдалась после однократного введения дозы. Это снижение, вероятно, связано с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Стационарное состояние достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан выводится из организма с желчью, метаболизируется в печени с участием CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, менее 3 % введённой пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизменённом виде с желчью. У взрослых пациентов воздействие активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза воздействие активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-гликопротеина. В лабораторных исследованиях in vitro бозентан ингибирует экспорт солей жёлчных кислот на культурах гепатоцитов.

Отмечено, что бозентан не оказывает соответствующего ингибирующего действия на CYP изоферменты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетика у больных детей изучалась в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные по детям в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли сначала 2 мг/кг 2 раза в сутки. В этом исследовании воздействие бозентана впоследствии уменьшилось в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в сутки, составило 3496 (49) нг·ч/мл, 5428 (79) нг·ч/мл и 6124 (27) нг·ч/мл соответственно и было ниже, чем значение 8149 (47) нг·ч/мл, наблюдавшееся у взрослых пациентов с ЛАГ при дозе препарата 125 мг 2 раза в сутки. В стационарном состоянии системное воздействие у пациентов детского возраста с массой тела 10–20 кг, 20–10 кг и > 40 кг составило 43 %, 67 % и 75 % соответственно по сравнению с системным воздействием у взрослых.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергируемые таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентана в плазме крови, в то же время AUC была аналогичной при пероральных дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3577 нг·ч×ч/мл и 3371 нг·ч×ч/мл при дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки и при дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее воздействие бозентана у детей составило приблизительно половину экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показало достаточное соответствие экспозиции у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток воздействие бозентана на пациентов, получавших 2 мг/кг 2 раза в сутки, было сопоставимо с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг/кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8535 нг·ч/мл; AUC составила 4268 нг·ч/мл (CV — 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составила 7879 нг·ч/мл, AUC — 3939 нг·ч/мл (CV — 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года AUC составила 5914 нг·ч/мл (CV — 85 %), у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет — 3507 нг·ч/мл (CV — 70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет суточная экспозиция составила 8820 нг·ч/мл, AUC — 4410 нг·ч/мл (CV — 58 %). Дозирование бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки не увеличило экспозицию, суточное воздействие составило 7275 нг·ч/мл (CV — 83 %).

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют о том, что воздействие бозентана достигает фазы плато при применении более низких доз у детей, чем у взрослых, а приём препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки) не приводит к увеличению воздействия бозентана на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорождённых, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана в течение первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг·ч/мл). В стационарном состоянии AUC составила 6165 нг·ч/мл (CV — 133 %), что аналогично экспозиции, наблюдаемой у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, с учётом соотношения распределения крови/плазмы крови, равного 0,6.

Последствия соответствующих выводов относительно гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9 % выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью — на 33 % выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033) изучалось в исследовании, включавшем 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью), и 3 пациентов с другими причинами и нормальной функцией печени. У детей с поражением печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) среднее (95 % ДИ) стационарное AUC бозентана составило 360 (212–613) нг·ч/мл, то есть в 4,7 раза выше, чем среднее (95 % ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), которое составило 106 (58,4–192) нг·ч/мл, то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC 76,1 [9,07–638] нг·ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC 8,57 [1,28–57,2] нг·ч/мл). Хотя количество включённых пациентов было ограниченным и с высокой вариабельностью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью).

Фармакокинетика бозентана не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью). Бозентан противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжёлой (класс В или С по шкале Чайлда-Пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови снизилась приблизительно на 10 %. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась приблизительно в 2 раза по сравнению с нормальной функцией почек. Не требуется корректировка дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у пациентов, находящихся на диализе.

С учётом физико-химических свойств и высокой степени связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет значительно удаляться из кровотока путём диализа.

Данные доклинических исследований по безопасности

Двухлетнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у самцов при концентрации в плазме крови приблизительно в 2–4 раза выше, чем плазменная концентрация, достигнутая при терапевтической дозе у человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости фолликулярной аденомы клеток щитовидной железы и карцином у самцов при концентрации в плазме крови приблизительно в 9–14 раз выше, чем достигнутая при терапевтической дозе у человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведённых на животных, зафиксировано лёгкое нарушение щитовидной функции, вызванное приёмом бозентана. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) у человека.

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведённых на животных, зафиксирована тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза, по сравнению с концентрацией в плазме крови, достигаемой при терапевтической дозе у человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозы. Зафиксирована схожесть картин пороков развития, наблюдаемых с другими антагонистами ET-рецепторов и демонстрирующих классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены с целью моделирования человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять соответствующие меры контрацепции.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушение фертильности было связано с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на продуктивность спаривания или фертильность при экспозиции, составлявшей соответственно в 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей. Также не было никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированного.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы для человека [МРДЛ] и самая низкая испытанная доза) в течение 2 лет, а также в дозах не выше 1500 мг/кг/сут (приблизительно в 50 раз выше МРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, которым обработка проводилась с 4-го дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютной массы яичек и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после кормления. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-й день после родов) и в 2,3 раза (на 69-й день после родов) выше, чем терапевтическое воздействие на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21-й день после родов у 7 случаев (мужчины) и 19 случаев у женщин. В более старшем возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния бозентана при увеличении лечебного воздействия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для мужчин) и в 2,6 раза (для женщин).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов III функционального класса по классификации ВОЗ.

Эффективность продемонстрирована при следующих состояниях:

• первичная (идиопатическая и наследственная) лёгочная артериальная гипертензия;
• вторичная лёгочная артериальная гипертензия, связанная со склеродермией без значимого интерстициального лёгочного заболевания;
• лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врождёнными системными и лёгочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Определённое улучшение также было продемонстрировано у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II функционального класса по классификации ВОЗ.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозом и прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Печёночная недостаточность умеренной и тяжёлой степени (класс В или С по шкале Чайлда–Пью).

Исходное повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина А.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP2C9 и CYP3A4.

Лабораторные данные также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ, метаболизирующихся этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с бозентаном. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться коррекция доз этих лекарственных средств при начале лечения, изменении дозы или прекращении сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может увеличить концентрацию бозентана в плазме (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучался, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который преимущественно ингибирует CYP2C9, а в некоторой степени и CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме. Поэтому применение такой комбинации не рекомендуется. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном.

Циклоспорин А. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была приблизительно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. В состоянии равновесия концентрация бозентана в плазме была в 3–4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия, вероятнее всего, связан с ингибированием циклоспорином опосредованного транспортным белком поглощения бозентана гепатоцитами. Концентрация циклоспорина А (субстрата CYP3A4) снизилась приблизительно на 50 %. Это, вероятно, произошло вследствие индукции CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус. Данных об одновременном применении такролимуса или сиролимуса с бозентаном нет. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации бозентана в плазме по аналогии с применением с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется. Необходим тщательный мониторинг пациентов, которым требуется комбинация бозентана с такролимусом и сиролимусом, с учётом концентрации этих препаратов в крови.

Глибенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию глибенкламида (субстрата CYP3A4) на 40 % с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме также снизилась на 29 %. Кроме того, отмечалось увеличение случаев повышения аминотрансфераз у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата — глибенкламид и бозентан — ингибируют обмен желчных кислот, что может объяснить повышение аминотрансфераз. Такую комбинацию применять не следует. Отсутствуют данные о взаимодействии бозентана с другими сульфонилмочевинами.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в отдельных случаях. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных об других индукторах CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фени­тоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведёт к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключить клинически значимое снижение эффективности.

Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с комбинацией лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением одного бозентана. На 9-е сутки плазменная концентрация бозентана была приблизительно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Наиболее вероятно, что это взаимодействие обусловлено ингибированием ритонавиром опосредованного транспортным белком поглощения бозентана гепатоцитами и CYP3A4, что снижает выведение бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости бозентана пациентом при одновременном применении с лопинавиром+ритонавиром или другими ингибиторами протеазы.

После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней плазменная экспозиция лопинавира и ритонавира снизилась незначительно (приблизительно на 14 % и 17 % соответственно). Однако полная индукция бозентаном, возможно, не была достигнута, поэтому нельзя исключить дальнейшее снижение концентрации ингибиторов протеазы. Необходим соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать при применении с другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации по другим антиретровирусным агентам. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, которая может усилить токсичность печени бозентаном, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Однако снижение защиты у отдельных пациентов составило 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, использование только гормональных контрацептивов, независимо от способа введения (перорально, инъекционно, трансдермально или имплантируемо), не считается надёжным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижает плазменную концентрацию S-варфарина (субстрата CYP2C9) и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимых изменений по международному нормализованному отношению (МНО) или дозе варфарина (исходный уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований из-за изменений МНО или побочных эффектов была схожей у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется корректировка дозы при начале применения бозентана, однако следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения бозентана и в период титрования.

Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не изменялась при одновременном применении со симвастатином. Следует учитывать необходимость мониторинга уровня холестерина и последующей коррекции дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение препарата Бозентан Зентива в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана приблизительно в 2 раза. Коррекция дозы бозентана не требуется, и в исследованиях in vivo аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с нарушением метаболизма CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме с более высокой величиной, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные в исследовании (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз, значения Cmax и соотношение AUC от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации бозентана были одинаковыми у пациентов с или без непрерывной инфузии эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (стационарное состояние) со силденафилом в дозе 80 мг 3 раза в сутки (стационарное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к снижению на 63 % соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации силденафилу и увеличению на 50 % соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней поддающейся количественному измерению концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил. Бозентан (125 мг 2 раза в сутки) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) на 42 % и Cmax на 27 % после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней препарата Бозентан Зентива в дозе 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin снижались на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования по изучению взаимодействия проводились только среди взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эффективность бозентана не была установлена у пациентов с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние пациента ухудшается.

Соотношение пользы и риска применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным классом ЛАГ I по функциональной классификации ВОЗ.

Применение препарата Бозентан Зентива необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление превышает 85 мм рт. ст.

Не установлено влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

Функция печени

Ассоциированное с бозентаном повышение уровня печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и/или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровня печеночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель лечения препаратом, но могут возникать и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровня печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени, вероятно, участвуют также и другие механизмы, которые до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, приводящего к цитолизу с потенциально тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении с бозентаном лекарственных средств, являющихся ингибиторами экскреторного насоса желчных кислот, например рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные по этому вопросу ограничены.

Уровень печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и далее ежемесячно на протяжении всего периода применения препарата. Кроме этого, уровень печеночных аминотрансфераз необходимо определять через 2 недели после любого увеличения дозы препарата.

Рекомендации при повышении уровня АЛТ/АСТ

Уровень АЛТ/АСТ Рекомендации по лечению и мониторингу

3 и ≤ 5 × ВГН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов. При подтверждении необходимо принять индивидуальное решение о продолжении применения препарата (возможно, в более низкой дозе) или прекращении его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровня аминотрансфераз должен продолжаться не реже чем каждые 2 недели. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до лечения, следует рассмотреть возможность продолжения или возобновления лечения препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

5 и ≤ 8 × ВГН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; при подтверждении необходимо прекратить применение препарата и осуществлять мониторинг уровня аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недели. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до лечения, следует рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

8 × ВГН Лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

В случае появления клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени, а именно: тошноты, рвоты, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгия, миалгия, повышение температуры тела), лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

Возобновление лечения препаратом

Возобновление лечения препаратом следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск и если уровень печеночных аминотрансфераз находится в пределах, которые были до лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Возобновление лечения необходимо проводить в соответствии с инструкциями, приведенными в разделе «Способ применения и дозы». Контроль уровня аминотрансфераз необходимо выполнить через 3 дня после возобновления лечения препаратом, после этого — через следующие 2 недели и далее — в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентана на снижение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем — 1 раз в 3 месяца. При наблюдении клинически значимого снижения гемоглобина следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетинговых исследований зарегистрированы случаи анемии, требовавшие переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

С учетом того, что бозентан может снизить эффективность применения гормональных контрацептивов и учитывая риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

• не следует начинать лечение бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и при отрицательном тесте на беременность перед началом лечения;
• гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном;
• рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзионная болезнь

У пациентов с легочной венооклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких во время приема бозентана у пациентов с ЛАГ. Известны редкие случаи отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан и имевших подозреваемый диагноз легочной венооклюзионной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никаких конкретных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕНИЕ 1 и 2]). Указанное исследование продемонстрировало увеличение числа случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, что могло быть результатом задержки жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением числа случаев отеков ног. В конце этого исследования не было выявлено различий ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном и принимавших плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При выявлении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. Перед началом терапии бозентаном необходимо учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, которые применяют ингибиторы протеазы роста ритонавиром, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана пациентами, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии, и проводить проверку функции печени. Не может быть исключен повышенный длительный риск печеночной токсичности и гематологических побочных реакций при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо проводить мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов для ее лечения с бозентаном может возникнуть эффект индукции бозентана на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана исследовались в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ при тяжелой ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Наиболее частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенной, эмбриотоксичной). Отсутствуют достоверные данные о применении бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом Бозентан Зентива у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации по надежным методам контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) как единственный метод контрацепции, а также должны использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального использования контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. С учетом возможной неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ сильно ухудшается в период беременности, рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления грудью

Нет информации о попадании бозентана в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании изучения влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ у 8 из 24 пациентов зафиксировано снижение концентрации сперматозоидов, по сравнению с исходным уровнем, по крайней мере на 42 % после 3 или 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких конкретных исследований не было проведено для оценки прямого влияния препарата Бозентан Зентива на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

ЛГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивают дозу до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно использовать при возобновлении применения бозентана после прерывания лечения.

Действия при клиническом ухудшении ЛГ

При клиническом ухудшении (например, снижение пройденного расстояния при 6-минутной пробе ходьбы по крайней мере на 10 % по сравнению с предыдущими результатами), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 недель (целевой дозы — по крайней мере 4 недели), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не отмечалась реакция после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно отреагировать после дополнительных 4–8 недель терапии.

При позднем клиническом ухудшении, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев терапии), необходимо повторно оценить лечение. Некоторые пациенты не реагируют удовлетворительно на дозу 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут несколько улучшить свою физическую выносливость при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо тщательно оценить соотношение пользы/риска такого применения препарата, учитывая, что дозировка влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Опыт внезапного прекращения применения бозентана у пациентов с ЛГ ограничен. Признаков острой обратимой реакции не наблюдалось. Однако, чтобы избежать возможного неблагоприятного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта обратимого действия, дозу следует снижать постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение 3–7 дней). Рекомендуется усиленный мониторинг в период прекращения приёма.

Прекращение приёма бозентана должно осуществляться постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличить дозу до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно использовать для повторного введения бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследований с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Необходимо постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Применение бозентана противопоказано пациентам с дисфункцией печени умеренной и тяжелой степени. Не требуется коррекция дозы у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Не требуется коррекция дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь утром и вечером независимо от приёма пищи, запивая водой.

Дети.

Лёгочная артериальная гипертензия

Фармакокинетические показатели у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с лёгочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 15 лет в среднем была ниже, чем у взрослых пациентов, и не увеличивалась при повышении дозы бозентана свыше 2 мг/кг массы тела или при увеличении частоты приёма препарата с 2 до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозы или частоты приёма препарата не приведёт к дополнительной клинической пользе.

Учитывая данные фармакокинетических исследований при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендуемой начальной и поддерживающей дозой является доза по 2 мг/кг утром и вечером.

У новорождённых с персистирующей лёгочной артериальной гипертензией новорождённых преимущества применения бозентана на фоне стандартного лечения не наблюдалось. Рекомендаций по дозировке дать нельзя (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные по бозентану у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка.

Бозентан применяли в виде однократной дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев пациентам с другими заболеваниями, кроме лёгочной гипертензии. Наиболее распространённой побочной реакцией была головная боль лёгкой и умеренной степени.

Тяжёлая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной сердечно-сосудистой поддержки. В период постмаркетинговых исследований сообщалось о передозировке 10000 мг бозентана у подростка-мужчины. Были зафиксированы следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенное потоотделение и затуманенное зрение. Пациент полностью выздоровел в течение 24 часов благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется при помощи диализа.

Побочные реакции.

В исследованиях, проведенных по различным терапевтическим показаниям, в общей сложности 2486 пациентов получали бозентан в суточной дозе от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции возникали не менее чем у 1 % пациентов, принимавших бозентан, с частотой, превышающей частоту в группе плацебо не менее чем на 0,5 %. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5 %), отек/задержка жидкости (13,2 %), нарушение функции печени по данным лабораторных тестов (10,9 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 %).

Лечение бозентаном ассоциировалось с дозозависимым повышением активности печеночных аминотрансфераз и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследований и после прекращения применения бозентана, указаны в соответствии со следующей классификацией частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Клинически значимых различий в побочных реакциях между общим набором данных и утвержденными показаниями не выявлено.

Система-орган-класс	Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	анемия, снижение уровня гемоглобина (см. раздел «Особенности применения»)
	частота неизвестна	анемия или снижение уровня гемоглобина, требующие трансфузии эритроцитарной массы1
	нечасто	тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1
Со стороны иммунной системы	часто	реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь)2
	редко	анафилаксия и/или ангионевротический отек1
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль3
	часто	обморок1,4
Со стороны сердца	часто	учащённое сердцебиение1,4
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	нечёткость зрения
Со стороны сосудов	часто	гиперемия, артериальная гипотензия1,4
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	заложенность носа1
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто	гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	отклонения от нормы результатов печеночных функциональных тестов (см. раздел «Особенности применения»)
	нечасто	повышение уровня аминотрансфераз, ассоциированное с гепатитом (включая возможное обострение течения фонового гепатита) и/или желтуха1 (см. раздел «Особенности применения»)
	редко	цирроз печени, печеночная недостаточность1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	эритема
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	очень часто	отёк, задержка жидкости в организме5

1 Данные получены после окончания приема препарата, частота основана на статистическом моделировании данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9 % пациентов, получавших бозентан, и у 9,1 % пациентов, получавших плацебо.

3 О головной боли сообщали 11,5 % пациентов, получавших бозентан, и 9,8 % пациентов, получавших плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

5 О набухании или задержке жидкости сообщали 13,2 % пациентов, получавших бозентан, и 10,9 % пациентов, получавших плацебо.

В период постмаркетинговых исследований были зарегистрированы единичные случаи неустановленного цирроза печени после длительной терапии бозентаном у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и терапией лекарственными средствами. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго соблюдать ежемесячный график мониторинга функции печени во время лечения бозентаном.

Детский возраст

Неконтролируемые клинические исследования пациентов детского возраста

Результаты исследования безопасности препарата в первом неконтролируемом исследовании у детей, проведенном с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (BREATHE 3: возраст 10 лет [диапазон 3–15 лет], без плацебо-контроля, применение бозентана 2 мг/кг 2 раза в сутки, продолжительность лечения 12 недель), были аналогичны тем, которые наблюдаются в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ. В ходе исследования BREATHE 3 наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия (21 %), головная боль и нарушение функции печени (биохимический показатель) (по 16 %).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бозентана 32 мг, диспергированная таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжение), включал в общей сложности 100 детей, принимавших бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки, 2 мг/кг 3 раза в сутки или 4 мг/кг 2 раза в сутки. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей — от 1 до 2 лет и 79 — от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недели (0,4–258 недель).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были схожи с теми, что получены в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми дети болеют чаще, чем взрослые (69,0 % против 41,3 %). Такая разница в частоте инфекций может быть частично обусловлена более длительной средней продолжительностью лечения детей (медиана — 71,8 недель) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), легочная (артериальная) гипертензия (20 %), ринофарингит (17 %), лихорадка (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Значимых различий в частоте неблагоприятных событий между пациентами старше и младше 2 лет не выявлено, однако такой вывод основан только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, включая 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные реакции, связанные с аномалиями печени и анемией (снижение гемоглобина), зафиксированы у 9 % и 5 % пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с устойчивой легочной гипертензией новорожденных (FUTURE4), в общей сложности 13 новорожденных получали диспергированный бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила соответственно 4,5 дня (диапазон 0,5–10,0 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5–6,5 дней). Наиболее частыми побочными реакциями при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (снижение гемоглобина) (7 и 2 пациента), генерализованный отек (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациента) соответственно.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Отклонения печеночных проб

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, как правило развивалось постепенно и в основном протекало бессимптомно. После прекращения приема препарата зарегистрированы редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не выявлен. Эти повышения могут исчезать спонтанно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но возможно возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата.

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печеночных трансаминаз > 3-кратной ВГН (верхней границы нормы) у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение до 8-кратной ВГН отмечалось у 3,6 % пациентов, получавших бозентан, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (> 2-кратной ВГН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов), принимавших бозентан, и у 0,3 % (6 пациентов), принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 пациентов с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение повышение печеночных трансаминаз > 3-кратной ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

В исследовании FUTURE 4, включавшем 13 новорожденных с ПЛГА, получавших бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5–10,0 дней), случаев повышения аминотрансфераз печени > 3-кратной ВГН во время лечения не было, однако зарегистрирован 1 случай гепатита через 3 дня после окончания лечения бозентаном.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с исходными значениями сообщалось у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, принимавших плацебо.

В обобщенном анализе 100 детей с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжение у 10,0 % пациентов сообщалось о снижении концентрации гемоглобина с исходного уровня до значений ниже 10 г/дл.

В исследовании FUTURE 4 у 6 из 13 новорожденных с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина в пределах опорного диапазона на исходном уровне ниже нижней границы нормы во время лечения.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармасайнс Интернешенл Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Адрес места осуществления деятельности: 81–83 Грива Дигени Авеню, 1-й этаж, Яковидес Тауер, НИКОСИЯ, 1090, Кипр.