Bosentan Zentiva
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BOSENTAN ZENTIVA
Composición:
Principio activo: bosentán;
Cada tableta recubierta con película contiene 62,5 mg o 125 mg de bosentán (en forma de monohidrato);
Excipientes: almidón pregelatinizado de maíz 1500, povidona K-30, croscarmelosa sódica tipo A, estearato de magnesio, agua purificada;
Recubrimiento de película: Opadry naranja 03K93638, que contiene hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales características físico-químicas:
Tabletas de 62,5 mg: tabletas redondas, recubiertas con película, de color blanco-naranja, con impresión en relieve "B" en un lado y "62,5" en el otro lado;
Tabletas de 125 mg: tabletas ovaladas, recubiertas con película, de color blanco-naranja, con impresión en relieve "B" en un lado y "125" en el otro lado.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Bosentán.
Código ATC C02KX01.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Bosentan es un antagonista del receptor dual de endotelina, estructuralmente afín a los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan reduce tanto la resistencia vascular pulmonar como la sistémica, lo que conduce a un aumento del gasto cardíaco sin incrementar la frecuencia cardíaca.
El neuropéptido endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes, con capacidad para inducir fibrosis, proliferación celular, hipertrofia y remodelación del miocardio, así como actividad antiinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de endotelina a sus receptores ETA y ETB, localizados en el endotelio y en las células musculares lisas vasculares. La concentración de ET-1 en tejidos y plasma sanguíneo aumenta en diversas enfermedades cardiovasculares y del tejido conectivo, incluyendo la hipertensión arterial pulmonar (HAP), esclerosis sistémica, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y aterosclerosis, lo que sugiere un papel de ET-1 en la patogénesis y progresión de estas enfermedades. En la HAP y en la insuficiencia cardíaca, en ausencia de antagonismo de los receptores de endotelina (ET), el aumento de la concentración de ET-1 se correlaciona fuertemente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bosentan impide la unión de ET-1 y otros péptidos de endotelina a los receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente mayor hacia los receptores ETA (Ki entre 4,1 y 43 nM) que hacia los receptores ETB (Ki entre 38 y 730 nM). Bosentan bloquea específicamente los receptores de endotelina y no se une a otros receptores.
Eficacia
Modelos animales
En animales con hipertensión pulmonar, la administración oral prolongada de bosentan redujo la resistencia vascular pulmonar y revirtió la hipertrofia pulmonar y la hipertrofia del ventrículo derecho. En un modelo animal de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el depósito de colágeno en los pulmones.
Eficacia en adultos con HAP
Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, que incluyeron a 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352 [BREATHE-1]) pacientes adultos con HAP de clase III-IV según la clasificación funcional de la OMS (hipertensión pulmonar primaria o secundaria, principalmente esclerodermia). Tras 4 semanas de tratamiento con bosentan a dosis de 62,5 mg dos veces al día, las dosis de mantenimiento evaluadas en estos estudios fueron de 125 mg dos veces al día en el estudio AC-052-351 y de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en el estudio AC-052-352.
Bosentan se añadió al tratamiento basal de los pacientes, que incluía combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. El control se realizó mediante placebo y tratamiento basal.
El punto final primario en cada estudio fue el cambio en la distancia del test de caminata de 6 minutos en la semana 12 (en el primer estudio) y en la semana 16 (en el segundo estudio). En ambos estudios, el tratamiento con bosentan produjo un aumento significativo en la capacidad de tolerar ejercicio físico. Con placebo, el aumento de la distancia caminada fue de 76 m (p = 0,02; prueba t) y 44 m (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) desde el punto final primario de cada estudio, respectivamente. Las diferencias entre estos dos grupos (125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día) no fueron estadísticamente significativas, aunque existe una tendencia hacia una mejor tolerancia al ejercicio físico en el grupo que recibió bosentan a 250 mg dos veces al día.
La mejora en la tolerancia al ejercicio físico (distancia caminada) fue evidente tras 4 semanas de tratamiento, claramente observable tras 8 semanas y se mantuvo durante el período de 28 semanas de tratamiento doble ciego en el grupo seleccionado de pacientes.
En un análisis retrospectivo de la respuesta basado en el cambio en la clasificación funcional de la OMS y en la disnea en 95 pacientes asignados aleatoriamente a bosentan 125 mg dos veces al día en estudios controlados con placebo, se observó que en la semana 8 el estado de 66 pacientes mejoró, el de 22 se mantuvo estable y el de 7 empeoró. De los 22 pacientes cuyo estado era estable en la semana 8, el estado de 6 mejoró entre las semanas 12 y 16 y el de 4 empeoró en comparación con el valor basal. De los 7 pacientes cuyo estado empeoró en la semana 8, el estado de 3 mejoró entre las semanas 12 y 16, y el de 4 empeoró en comparación con el valor basal.
Se observó que en pacientes con HAP, el uso de bosentan se asoció con un aumento del índice cardíaco y con una reducción significativa de la presión arterial pulmonar, la resistencia vascular pulmonar (RVP) y la presión media en la aurícula derecha.
Con el uso de bosentan se observó una reducción de los síntomas de HAP. Las mediciones de disnea durante la caminata mostraron mejoría en los pacientes que recibieron bosentan. El tratamiento con el fármaco condujo a una mejora funcional según la clasificación funcional de la OMS en el 42,4 % de los pacientes (placebo: 30,4 %). El cambio global en la clasificación funcional de la OMS durante ambos estudios fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron bosentan en comparación con placebo. Con el tratamiento con bosentan se observó una reducción significativa en la velocidad de empeoramiento clínico, en comparación con placebo, a las 28 semanas.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (AC-052-364 [EARLY]), pacientes con HAP de clase II según la clasificación funcional de la OMS (valor medio basal: 6 minutos en la prueba de caminata de 6 minutos de 435 m) recibieron bosentan a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día o placebo durante 6 meses.
Los pacientes incluidos en el estudio no habían recibido tratamiento previo para HAP o estaban en tratamiento estable con sildenafil a dosis constante. El punto final primario secundario fue el cambio porcentual respecto al valor basal en la RVP y el cambio desde la línea base en la distancia caminada en 6 minutos durante 6 meses, en comparación con placebo.
El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción en la velocidad de empeoramiento clínico, definido como una combinación de progresión sintomática, hospitalización por HAP y muerte, en comparación con placebo (reducción proporcional del riesgo del 77 %, IC del 95 %: 20-94 %, p = 0,0114). El efecto terapéutico se debió a la mejora en el componente de progresión sintomática. Se registró 1 caso de hospitalización relacionado con empeoramiento de HAP en el grupo de bosentan y 3 casos en el grupo de placebo. Solo se observó 1 caso de muerte en cada grupo de tratamiento durante el período de 6 meses de estudio doble ciego, por lo que no es posible concluir sobre la supervivencia.
Se obtuvieron datos a largo plazo de pacientes tratados con bosentan en la fase controlada y/o que pasaron de placebo a bosentan en la fase de extensión abierta sin control de placebo en el estudio EARLY. La duración media del tratamiento con bosentan fue de 3,6 ± 1,8 años (hasta 6,1 años), y el 73 % de los pacientes recibieron el fármaco durante al menos 3 años y el 62 % durante al menos 4 años. La mayoría de los pacientes pudieron recibir tratamiento adicional para HAP permitido en el estudio de extensión abierto. En la mayoría de los pacientes se diagnosticó HAP idiopática o hereditaria (61 %). En total, el 78 % de los pacientes pertenecían a la clase II según la clasificación funcional de la OMS. La supervivencia según el método de Kaplan-Meier fue del 90 % y 85 % a los 3 y 4 años, respectivamente, desde el inicio del tratamiento. Durante el mismo período, el 88 % y 79 % de los pacientes no presentaron empeoramiento de HAP (definido como muerte por cualquier causa, trasplante pulmonar, septostomía atrial o inicio de tratamiento intravenoso o subcutáneo con prostanoideos). No se conocen las contribuciones relativas del tratamiento previo con placebo en la fase doble ciego y de otros medicamentos iniciados durante la fase de extensión abierta.
En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacientes con HAP de clase III según la clasificación funcional de la OMS y con complejo de Eisenmenger asociado a cardiopatía congénita recibieron bosentan a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las siguientes 12 semanas. El objetivo principal fue demostrar que bosentan no empeoraría la hipoxemia. A las 16 semanas, la saturación media de oxígeno en sangre aumentó un 1 % (IC del 95 %: -0,7 a 2,8 %) en el grupo de bosentan en comparación con placebo, lo que indica que bosentan no empeora la hipoxemia. La RVP media se redujo significativamente en el grupo de bosentan (efecto predominante en el subgrupo de pacientes con shunt intracardiaco bidireccional). A las 16 semanas, el aumento medio corregido por placebo en la distancia caminada en 6 minutos fue de 53 m (p = 0,0079), lo que refleja una mejora en la capacidad de tolerar ejercicio físico. Veintiséis pacientes continuaron recibiendo bosentan en la fase de extensión abierta de 24 semanas (AC-052-409) del estudio BREATHE-5 (duración media del tratamiento: 24,4 ± 2 semanas), y la eficacia se mantuvo en general.
Un estudio de extensión abierta, no comparativo (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) incluyó a 16 pacientes de clase III según la clasificación funcional de la OMS, con HAP asociada a infección por VIH. Los pacientes recibieron bosentan a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las siguientes 12 semanas. Tras 16 semanas de tratamiento, se observó una mejora significativa en la capacidad de tolerar ejercicio físico: el aumento medio en la distancia caminada en 6 minutos fue de 91,4 m desde un valor medio basal de 332,6 m (p < 0,001). No es posible concluir sobre el impacto de bosentan en la eficacia antirretroviral.
No existe ningún estudio que haya demostrado un efecto positivo del uso de bosentan sobre la supervivencia. Sin embargo, se han registrado años de vida prolongados en todos los pacientes que recibieron bosentan en dos estudios clave controlados con placebo (AC-052-351 y AC-052-352) y/o en dos estudios de extensión abierta no controlados. La duración media del tratamiento con bosentan fue de 1,9 ± 0,7 años (mínimo: 0,1 años, máximo: 3,3 años) y se observó en pacientes durante un promedio de 2 ± 0,6 años. En la mayoría de los pacientes se diagnosticó HAP primaria (72 %), clasificada como clase III según la clasificación funcional de la OMS (84 %). En esta población total, la estimación de supervivencia según el método de Kaplan-Meier fue del 93 % y 84 % (1 y 2 años tras el inicio de bosentan), respectivamente. La supervivencia fue menor en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria asociada a esclerosis sistémica. Esto podría haber sido influenciado por el tratamiento con epoprostenol.
Estudios realizados en niños con HAP
BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan en forma de comprimidos recubiertos con película se evaluó en un estudio abierto, no controlado, sin control de placebo, en niños de 3 a 15 años con HAP. Este estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»). Los pacientes padecían HAP primaria o HAP asociada a cardiopatías congénitas y pertenecían a la clase II o III según la clasificación funcional de la OMS antes del inicio del estudio. Los pacientes se dividieron en 3 grupos según su peso corporal y recibieron bosentan a dosis de aproximadamente 2 mg/kg dos veces al día durante 12 semanas. La mitad de los pacientes en cada grupo ya recibían epoprostenol intravenoso, y la dosis de epoprostenol se mantuvo sin cambios durante todo el estudio.
El aumento medio desde el valor basal en el índice cardíaco fue de 0,5 l/min/m², la reducción media de la presión arterial pulmonar media fue de 8 mm Hg y la reducción media de la RVP fue de 389 din·s·cm⁻⁵. La mejoría hemodinámica desde el valor basal fue similar tanto en pacientes que recibieron epoprostenol adicional como en aquellos que no lo recibieron. Los parámetros del test de ejercicio físico en la semana 12 en comparación con el valor basal variaron mucho y no fueron significativos.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
FUTURE 1 fue un estudio no controlado sin control de placebo, realizado con bosentan en forma de comprimidos dispersables en la cavidad oral, a dosis de mantenimiento de 4 mg/kg dos veces al día, en pacientes de 2 a 11 años. Este estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»). Al inicio del estudio, los pacientes tenían HAP idiopática o familiar y pertenecían a la clase II o III según la clasificación funcional de la OMS. En el estudio FUTURE 1, el valor medio de exposición al tratamiento fue de 13,1 semanas (rango: 8,4-21,1). Los pacientes continuaron con el tratamiento prolongado con bosentan en forma de comprimidos dispersables a dosis de 4 mg/kg dos veces al día durante la fase de extensión no controlada FUTURE 2, en la que la duración media del tratamiento fue de 2,3 años (rango: 0,2-5 años). En el estudio FUTURE 1, los pacientes ya recibían epoprostenol al inicio. Los pacientes recientemente iniciaron tratamiento específico para HAP durante el estudio. La progresión de HAP según Kaplan-Meier (muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de HAP) a los 2 años fue del 78,9 %. La supervivencia según Kaplan-Meier a los 2 años fue del 91,2 %.
FUTURE 3 (AC-052-373)
En este estudio aleatorizado sin control de placebo, con bosentan en forma de comprimidos dispersables en la cavidad oral a dosis de 32 mg, 64 niños con HAP estable de 3 meses a 11 años fueron aleatorizados para recibir tratamiento con bosentan a dosis de 2 mg/kg dos veces al día o 2 mg/kg tres veces al día durante 24 semanas. El estudio fue diseñado principalmente como farmacocinético (ver sección «Farmacocinética»), por lo que solo se exploraron los puntos finales de eficacia. La etiología de la HAP, según la clasificación de Dana Point, incluyó HAP idiopática y hereditaria y asociada a cirugía correctiva cardíaca y cardiopatía isquémica relacionada con derivaciones sistémico-pulmonares, incluyendo el síndrome de Eisenmenger. Los pacientes pertenecían a la clase I, II o III según la clasificación funcional de la OMS antes del inicio del tratamiento durante el estudio. Al inicio del estudio, los pacientes recibían medicamentos para el tratamiento de HAP (más frecuentemente solo inhibidor de PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], solo bosentan [10,9 %] o combinación de bosentan, iloprost y sildenafil en el 10,9 % de los pacientes) y continuaron con el tratamiento para HAP durante el estudio.
Al inicio del estudio, menos de la mitad de los pacientes incluidos recibían solo bosentan sin combinación con otros medicamentos para HAP. El 40,6 % de los pacientes recibieron bosentan como monoterapia durante las 24 semanas del estudio sin empeoramiento de HAP. El análisis de la población total mostró que la mayoría de los pacientes permanecieron al menos estables (es decir, sin empeoramiento), según la evaluación funcional específica no pediátrica de la clase OMS (97 % dos veces al día, 100 % tres veces al día) y el estado clínico global satisfactorio (94 % dos veces al día, 93 % tres veces al día) durante todo el período de tratamiento. La estimación de supervivencia según Kaplan-Meier para el empeoramiento de HAP (muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de HAP) durante 24 semanas fue del 96,9 % y 96,7 % en los grupos que recibieron bosentan dos veces al día y tres veces al día, respectivamente. No se obtuvieron pruebas de ventaja clínica con la dosis de 2 mg/kg tres veces al día en comparación con 2 mg/kg dos veces al día.
Estudio en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en recién nacidos, incluyendo prematuros (edad gestacional de 36-42 semanas) con HPPRN. Los pacientes con respuesta subóptima al óxido nítrico inhalado (INO), a pesar de al menos 4 horas de tratamiento continuo, recibieron bosentan en forma de comprimidos dispersables en la cavidad oral a dosis de 2 mg/kg dos veces al día o placebo mediante sonda nasogástrica, además del tratamiento estándar con INO, hasta la suspensión completa de INO o hasta el fracaso del tratamiento (definido como necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO] o inicio de un vasodilatador pulmonar alternativo) y durante más de 14 días.
El valor medio de duración del tratamiento fue de 4,5 días (rango: 0,5-10,0) en el grupo de bosentan y de 4,0 días (rango: 2,5-6,5) en el grupo placebo.
Los resultados no indican beneficios adicionales de bosentan en este grupo de pacientes.
El tiempo medio hasta la suspensión de INO fue de 3,7 días (IC del 95 %: 1,17; 6,95) en el grupo de bosentan y de 2,9 días (IC del 95 %: 1,26; 4,23) en el grupo placebo (p = 0,34).
El tiempo medio hasta la desconexión del respirador fue de 10,8 días (IC del 95 %: 3,21; 12,21 días) con bosentan y de 8,6 días (IC del 95 %: 3,71; 9,66 días) en el grupo placebo (p = 0,24).
En un paciente del grupo de bosentan se observó un fracaso terapéutico (necesidad de ECMO según definición del protocolo) basado en valores crecientes del índice de oxigenación durante 8 horas tras la primera dosis del fármaco en estudio. El estado de este paciente se recuperó durante el período de observación de 60 días.
Combinación con epoprostenol
La combinación de bosentan y epoprostenol fue estudiada en dos estudios: AC-052-355 (BREATHE-2) y AC-052-356 (BREATHE-3). El estudio AC-052-355 fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de bosentan frente a placebo en pacientes con HAP grave que recibían tratamiento concomitante con epoprostenol. El estudio AC-052-356 fue un estudio abierto sin control de placebo, no controlado, en el que 10 de 19 pacientes pediátricos recibieron terapia combinada con bosentan y epoprostenol durante 12 semanas. El perfil de seguridad de la combinación no difería del esperado por cada componente, y la terapia combinada fue bien tolerada tanto por niños como por adultos. No se demostró el efecto clínico de esta combinación.
Esclerosis sistémica con úlceras progresivas en extremidades (dedos de manos y pies)
Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, controlados con placebo, con 122 (estudio AC-052-401 [RAPIDS-1]) y 190 (estudio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacientes adultos con esclerosis sistémica y úlceras en extremidades (con antecedentes de úlceras digitales activas en el año previo).
En el estudio AC-052-331, se observó que los pacientes tenían al menos una úlcera digital reciente; el 85 % de los pacientes tenían úlceras digitales crónicas al inicio. Tras 4 semanas de tratamiento con bosentan a dosis de 62,5 mg dos veces al día, se evaluó la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día en ambos estudios. La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en el estudio AC-052-401 y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.
Se permitió el uso de terapia basal para esclerosis sistémica y úlceras digitales, siempre que permaneciera sin cambios al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el período de tratamiento doble ciego.
El número de nuevas úlceras desde el valor basal (inicial) hasta el valor final del estudio fue el punto final primario en ambos estudios. El tratamiento con bosentan redujo el número de nuevas úlceras durante todo el período de tratamiento en comparación con placebo. En el estudio AC-052-401, durante 16 semanas de tratamiento doble ciego, los pacientes en el grupo de bosentan tuvieron un promedio de 1,4 nuevas úlceras en comparación con 2,7 nuevas úlceras en el grupo placebo. En el estudio AC-052-331, durante 24 semanas de tratamiento doble ciego, los valores correspondientes fueron de 1,9 frente a 2,7 nuevas úlceras digitales, respectivamente. En ambos estudios, los pacientes que recibieron bosentan fueron menos propensos a desarrollar nuevas úlceras durante el estudio (necesitaron más tiempo para desarrollar cada nueva úlcera subsiguiente) que aquellos que recibieron placebo. El efecto de bosentan en la reducción del número de nuevas úlceras digitales fue más pronunciado en pacientes con múltiples úlceras.
En ambos casos, no se observó impacto de bosentan en el tiempo de curación de las úlceras digitales.
Farmacocinética
La farmacocinética de bosentan se ha estudiado principalmente en voluntarios sanos. Datos limitados en pacientes indican que la exposición a bosentan en adultos con HAP es aproximadamente 2 veces mayor que en voluntarios sanos adultos.
En voluntarios sanos, la farmacocinética de bosentan es dependiente de la dosis y del tiempo. La depuración y el volumen de distribución disminuyen con el aumento de la dosis intravenosa y con el tiempo.
Tras la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta 500 mg. Con dosis orales más altas, el aumento de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de bosentan respecto a la dosis administrada es no proporcional y se alcanza con menor rapidez.
Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es de aproximadamente el 50 % y no depende de la ingestión de alimentos. La Cmax se alcanza entre 3 y 5 horas.
Distribución
La unión de bosentan a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, es del 98 %. Bosentan no penetra en los eritrocitos.
El volumen de distribución (aproximadamente 18 l) se determina tras la administración intravenosa de una dosis de 250 mg.
Metabolismo y eliminación
Tras una dosis intravenosa única de 250 mg, la depuración es de 8,2 l/h, y el periodo de semieliminación (t½) es de 5,4 horas.
Tras dosis múltiples, la concentración plasmática de bosentan disminuye progresivamente hasta un 50-65 % en comparación con la observada tras una dosis única. Esta reducción probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticas metabolizantes. Se alcanzan condiciones de equilibrio en 3-5 días.
Bosentan se elimina por vía biliar, se metaboliza en el hígado mediante las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4, y menos del 3 % de la dosis oral administrada se excreta en orina.
Bosentan forma tres metabolitos, y solo uno de ellos es farmacológicamente activo. Este metabolito se excreta principalmente sin cambios por vía biliar. En adultos con HAP, la exposición al metabolito activo es mayor que en voluntarios sanos adultos. En pacientes con signos de colestasis, la exposición al metabolito activo puede aumentar.
Bosentan es un inductor de CYP2C9 y CYP3A4, y posiblemente de CYP2C19 y de la glucoproteína P. En estudios in vitro, bosentan inhibe la exportación de sales biliares en cultivos de hepatocitos.
Se ha observado que bosentan no ejerce inhibición significativa sobre las isoenzimas CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, es poco probable que bosentan aumente la concentración plasmática de fármacos metabolizados por estas isoenzimas.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Según estudios disponibles, no se espera que la farmacocinética de bosentan dependa del sexo, peso corporal, raza o edad de la población adulta.
Niños
La farmacocinética en niños se estudió en 4 ensayos clínicos (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 y FUTURE 4). Los datos farmacocinéticos en niños menores de 2 años son limitados. En el estudio AC-052-356 [BREATHE 3] se evaluó la farmacocinética de dosis orales únicas y múltiples de bosentan en niños de 3 a 15 años con HAP. La dosis inicial fue de 2 mg/kg dos veces al día. En este estudio, la exposición a bosentan disminuyó posteriormente según las conocidas propiedades de autoinducción de bosentan. El valor medio de AUC de bosentan en niños que recibieron dosis de 31,25 mg, 62,5 mg o 125 mg dos veces al día fue de 3.496 (49) ng·h/ml, 5.428 (79) ng·h/ml y 6.124 (27) ng·h/ml, respectivamente, y fue menor que el valor de 8.149 (47) ng·h/ml observado en adultos con HAP con dosis de 125 mg dos veces al día. En estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con peso corporal de 10-20 kg, 20-40 kg y >40 kg fue del 43 %, 67 % y 75 %, respectivamente, en comparación con la exposición en adultos.
En el estudio AC-052-365 [FUTURE 1], niños con HAP de 2 a 11 años recibieron comprimidos dispersables. No se estableció proporcionalidad de dosis en las concentraciones estacionarias de bosentan en plasma, aunque la AUC fue similar con dosis orales de 2 mg/kg y 4 mg/kg (AUC ɽ: 3.577 ng·h × h/ml y 3.371 ng·h × h/ml con dosis de 2 mg/kg dos veces al día y 4 mg/kg dos veces al día, respectivamente). La exposición media a bosentan en niños fue aproximadamente la mitad de la exposición en adultos con HAP con dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día, pero mostró una superposición adecuada con la exposición en adultos.
En el estudio AC-052-373 [FUTURE 3] con comprimidos dispersables, la exposición a bosentan en pacientes que recibieron 2 mg/kg dos veces al día fue comparable a la observada en el estudio FUTURE 1. En el grupo total de pacientes, la dosis de 2 mg/kg dos veces al día condujo a una exposición diaria de 8.535 ng·h/ml; la AUC fue de 4.268 ng·h/ml (CV: 61 %). En pacientes de 3 meses a 2 años, la exposición diaria fue de 7.879 ng·h/ml, AUC de 3.939 ng·h/ml (CV: 72 %). En pacientes de 3 meses a 1 año, la AUC fue de 5.914 ng·h/ml (CV: 85 %), en pacientes de 1 a 2 años fue de 3.507 ng·h/ml (CV: 70 %). En pacientes de 2 años, la exposición diaria fue de 8.820 ng·h/ml, AUC de 4.410 ng·h/ml (CV: 58 %). La dosis de 2 mg/kg tres veces al día no aumentó la exposición, la exposición diaria fue de 7.275 ng·h/ml (CV: 83 %).
Los datos de los estudios BREATHE 3, FUTURE 1 y FUTURE 3 indican que la exposición a bosentan alcanza una meseta con dosis más bajas en niños que en adultos, y que la dosis superior a 2 mg/kg dos veces al día (4 mg/kg dos veces al día o 2 mg/kg tres veces al día) no incrementa la exposición a bosentan en niños.
En el estudio AC-052-391 [FUTURE 4] en recién nacidos, se aumentó lentamente y de forma continua la concentración de bosentan durante el primer intervalo de dosificación, lo que condujo a una exposición baja (AUC en sangre total: 164 ng·h/ml). En estado estacionario, la AUC fue de 6.165 ng·h/ml (CV: 133 %), similar a la exposición observada en adultos con HAP que recibieron 125 mg dos veces al día, considerando una relación de distribución sangre/plasma de 0,6.
Las consecuencias de estas observaciones sobre la hepatotoxicidad son desconocidas. El sexo y la administración concomitante intravenosa de epoprostenol no afectaron significativamente la farmacocinética de bosentan.
Insuficiencia hepática
En pacientes con alteraciones hepáticas leves (clase A según la escala de Child-Pugh) no se observaron cambios significativos en farmacocinética. La AUC estacionaria de bosentan fue un 9 % más alta, y la AUC del metabolito activo (Ro 48-5033) en pacientes con insuficiencia hepática leve fue un 33 % más alta que en voluntarios sanos adultos.
El impacto de la alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) sobre la farmacocinética de bosentan y su metabolito primario (Ro 48-5033) se estudió en un ensayo que incluyó a 5 pacientes con HAP asociada a hipertensión portal e insuficiencia hepática (clase B según Child-Pugh) y 3 pacientes con otras causas y función hepática normal. En pacientes pediátricos con alteración hepática (clase B según Child-Pugh), la AUC estacionaria media de bosentan fue de 360 (212-613) ng·h/ml, es decir, 4,7 veces más alta que en pacientes con función hepática normal (bosentan: media [IC del 95 %] AUC 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: media [IC del 95 %] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml). Aunque el número de pacientes incluidos fue limitado y con alta variabilidad, estos datos indican un aumento notable en la exposición a bosentan y su metabolito primario Ro 48-5033 en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según Child-Pugh).
La farmacocinética de bosentan no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (clase B o C según Child-Pugh).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 15-30 ml/min), la concentración plasmática de bosentan disminuyó aproximadamente un 10 %. La concentración plasmática de los metabolitos de bosentan en estos pacientes aumentó aproximadamente 2 veces en comparación con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal. No hay experiencia clínica en pacientes en diálisis.
Considerando las propiedades físico-químicas y el alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no se espera que bosentan sea eliminado significativamente del torrente sanguíneo mediante diálisis.
Datos preclínicos de seguridad
Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en animales mostró una frecuencia aumentada de adenomas y carcinomas hepatocelulares combinados en machos a concentraciones plasmáticas aproximadamente 2-4 veces mayores que las alcanzadas con la dosis terapéutica en humanos. En animales, la administración oral de bosentan durante 2 años provocó un ligero aumento en la incidencia combinada de adenomas y carcinomas foliculares de tiroides en machos a concentraciones plasmáticas aproximadamente 9-14 veces mayores que las alcanzadas con la dosis terapéutica en humanos. Bosentan fue negativo en pruebas de genotoxicidad. En estudios en animales se observó un ligero desequilibrio hormonal tiroideo inducido por bosentan. Sin embargo, no se han obtenido pruebas de efecto de bosentan sobre la función tiroidea (tiroxina, TSH) en humanos.
El efecto de bosentan sobre la función mitocondrial es desconocido.
En estudios en animales se observó teratogenicidad de bosentan a concentraciones plasmáticas superiores a 1,5 veces la alcanzada con la dosis terapéutica en humanos. Los efectos teratogénicos, incluyendo malformaciones faciales y de vasos sanguíneos principales, fueron dependientes de la dosis. Se observó similitud con los patrones de malformaciones observados con otros antagonistas de receptores de ET y que demuestran un efecto de clase en animales en los que se han bloqueado (knockout) genes individuales para estudiar sus funciones y simular enfermedades humanas.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.
El desarrollo de atrofia tubular testicular y alteraciones de la fertilidad se asoció con la administración crónica de antagonistas de receptores de endotelina en animales.
En estudios de fertilidad en machos y hembras de animales no se observó efecto sobre el número, movilidad y viabilidad de espermatozoides, ni sobre la capacidad de apareamiento o fertilidad, con exposiciones 21 y 43 veces superiores, respectivamente, al nivel terapéutico esperado en humanos. Tampoco hubo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario previo a la implantación o sobre el embrión implantado.
Un ligero aumento en la incidencia de atrofia tubular testicular se observó en animales que recibieron bosentan por vía oral a dosis de hasta 125 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH] y la dosis más baja probada) durante 2 años, pero no a dosis superiores a 1500 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la DMRH) durante 6 meses. En un estudio de toxicidad juvenil en animales tratados desde el día 4 tras el parto hasta la edad adulta, se observó una reducción del peso absoluto de testículos y epidídimos, así como una reducción en el número de espermatozoides en los epidídimos tras el destete. La dosis máxima no tóxica fue 21 veces (día 21 tras el parto) y 2,3 veces (día 69 tras el parto) mayor que la exposición terapéutica en humanos, respectivamente.
Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre el desarrollo general, crecimiento, funciones sensoriales, cognitivas y reproductivas con el uso terapéutico en humanos en el día 21 tras el parto en 7 casos (hombres) y 19 casos en mujeres. En edades más avanzadas (día 69 tras el parto), no se observó ningún efecto de bosentan con aumento del efecto terapéutico durante el uso en niños con HAP: 1,3 veces (hombres) y 2,6 veces (mujeres).
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y los síntomas clínicos en pacientes clasificados en clase funcional III según la clasificación de la OMS.
Se ha demostrado eficacia en las siguientes condiciones:
- Hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria);
- Hipertensión arterial pulmonar secundaria a esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa;
- Hipertensión arterial pulmonar asociada a shunts sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger.
Asimismo, se ha observado cierta mejoría en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II según la clasificación funcional de la OMS.
Reducción de la aparición de nuevas úlceras digitales en adultos con esclerodermia y úlceras progresivas en las extremidades (dedos de manos y pies).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bosentán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Insuficiencia hepática de moderada a grave (clase B o C según la escala de Child-Pugh).
Elevación basal de la actividad de las transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) superior a 3 veces el límite superior normal.
Tratamiento concomitante con ciclosporina A.
Embarazo.
Mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.
El bosentán es un inductor de los isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP2C9 y CYP3A4.
Datos de estudios in vitro también indican inducción de CYP2C19. Por lo tanto, la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por estos isoenzimas se verá reducida cuando se administren conjuntamente con bosentán. Debe considerarse la posibilidad de cambios en la eficacia de los medicamentos metabolizados por estos isoenzimas. Es necesario realizar ajustes de dosis de estos medicamentos al iniciar el tratamiento, al modificar la dosis o al interrumpir la terapia concomitante con bosentán.
El bosentán es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede aumentar la concentración plasmática de bosentán (véase ketoconazol). No se ha estudiado el efecto de inhibidores de CYP2C9 sobre la concentración de bosentán, por lo que debe tenerse precaución al utilizar esta combinación.
Fluconazol y otros inhibidores de CYP2C9 y CYP3A4. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente CYP2C9 y en menor grado CYP3A4, puede provocar un aumento significativo de la concentración plasmática de bosentán. Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Por la misma razón, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol o ritonavir) ni de inhibidores de CYP2C9 (como voriconazol) junto con bosentán.
Ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán y ciclosporina A (inhibidor de calcineurina) está contraindicada. Cuando se administraron conjuntamente, la concentración inicial de bosentán fue aproximadamente 30 veces mayor que con monoterapia con bosentán. En estado de equilibrio, la concentración plasmática de bosentán fue 3 a 4 veces mayor que con bosentán solo. El mecanismo de esta interacción es muy probablemente debido a la inhibición, por parte de la ciclosporina, del transporte mediado por proteínas de captación que facilitan la entrada de bosentán en los hepatocitos. La concentración sanguínea de ciclosporina A (substrato de CYP3A4) disminuyó aproximadamente un 50 %. Esto se debió muy probablemente a la inducción de CYP3A4 por el bosentán.
Tacrolimus, sirolimus. No existen datos sobre la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus con bosentán. La administración conjunta de tacrolimus o sirolimus con bosentán podría aumentar la concentración plasmática de bosentán, de forma análoga a lo observado con ciclosporina A. La administración concomitante de bosentán podría reducir la concentración plasmática de tacrolimus y sirolimus, por lo que no se recomienda. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes que requieran combinación de bosentán con tacrolimus o sirolimus, en función de la concentración sanguínea de estos medicamentos.
Glibenclamida. La administración concomitante con bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de glibenclamida (substrato de CYP3A4) en un 40 %, con el potencial de disminución significativa del efecto hipoglucemiante. La concentración plasmática de bosentán también disminuyó en un 29 %. Además, se han registrado aumentos en los casos de elevación de aminotransferasas en pacientes que recibieron terapia concomitante. Ambos fármacos, glibenclamida y bosentán, inhiben el intercambio de ácidos biliares, lo que podría explicar el aumento de aminotransferasas. No debe administrarse esta combinación. No existen datos sobre la interacción de bosentán con otras sulfonilureas.
Rifampicina. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día con rifampicina, un potente inductor de CYP2C9 y CYP3A4, durante 7 días en 9 voluntarios sanos, provocó una reducción del 58 % en la concentración plasmática de bosentán. Esta reducción puede alcanzar hasta un 90 % en casos individuales. Como consecuencia, el efecto esperado de bosentán se reduce significativamente cuando se administra concomitantemente con rifampicina. No se recomienda la administración concomitante de bosentán y rifampicina. No hay suficientes datos sobre otros inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y Hypericum perforatum), pero se espera que su uso concomitante reduzca el efecto sistémico de bosentán. No puede descartarse una reducción clínicamente significativa de la eficacia.
Lopinavir+ritonavir (y otros inhibidores de proteasa). La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día con la combinación lopinavir+ritonavir 400 mg + 100 mg dos veces al día durante 9,5 días en voluntarios sanos provocó un aumento de la concentración plasmática de bosentán de hasta 48 veces en comparación con el uso exclusivo de bosentán. Al noveno día, la concentración plasmática de bosentán fue aproximadamente 5 veces mayor que con bosentán solo. Es muy probable que esta interacción se deba a la inhibición mediada por ritonavir del transporte proteico de captación en los hepatocitos y de CYP3A4, reduciendo así la eliminación de bosentán. Debe realizarse control de la tolerabilidad de bosentán cuando se administre concomitantemente con lopinavir+ritonavir o con otros inhibidores de proteasa.
Después de 9,5 días de administración concomitante con bosentán, la concentración plasmática de lopinavir y ritonavir disminuyó ligeramente desde un punto de vista clínico (aproximadamente un 14 % y 17 %, respectivamente). Sin embargo, es posible que la inducción completa por bosentán no se hubiera alcanzado, por lo que no puede descartarse una disminución adicional de los inhibidores de proteasa. Es necesario realizar un monitoreo adecuado del tratamiento del VIH. Pueden esperarse efectos análogos con otros inhibidores de proteasa.
Otros medicamentos antirretrovirales. Debido a la falta de datos, no es posible ofrecer recomendaciones específicas sobre otros agentes antirretrovirales. Debido a la marcada hepatotoxicidad de nevirapina, que podría aumentar la toxicidad hepática de bosentán, esta combinación no se recomienda.
Anticonceptivos hormonales. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única de anticonceptivo oral que contiene noristerona 1 mg + etinilestradiol 35 mcg provocó una reducción del 14 % y 31 % en el AUC de noristerona y etinilestradiol, respectivamente. Sin embargo, la reducción de la protección en pacientes individuales fue del 56 % y 66 %, respectivamente. Por lo tanto, el uso exclusivo de anticonceptivos hormonales, independientemente de la vía de administración (oral, inyectable, transdérmica o implantable), no se considera un método anticonceptivo fiable.
Warfarina. La administración concomitante de warfarina con bosentán a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días redujo la concentración plasmática de S-warfarina (substrato de CYP2C9) y R-warfarina (substrato de CYP3A4) en un 29 % y 38 %, respectivamente. La experiencia clínica sobre la administración concomitante de bosentán con warfarina en pacientes con HAP no ha mostrado cambios clínicamente significativos respecto a la razón normalizada internacional (INR) o la dosis de warfarina (nivel basal comparado con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de ajustes de dosis de warfarina durante los estudios, debido a cambios en el INR o efectos adversos, fue similar en pacientes que recibieron bosentán y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina ni de anticoagulantes orales análogos al iniciar el tratamiento con bosentán, pero debe realizarse monitoreo del INR, especialmente al comienzo del tratamiento con bosentán y durante el período de titulación.
Simvastatina. La administración concomitante con bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día durante 5 días reduce la concentración plasmática de simvastatina (substrato de CYP3A4) y de su metabolito activo ácido beta-hidroxibutírico en un 34 % y 46 %, respectivamente. La concentración de bosentán en plasma no se vio alterada al administrarse concomitantemente con simvastatina. Debe considerarse el monitoreo del nivel de colesterol y realizar ajustes posteriores de la dosis.
Ketoconazol. La administración concomitante del medicamento Bosentán Zentiva a dosis de 62,5 mg dos veces al día con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumenta la concentración plasmática de bosentán aproximadamente en un factor de 2. No se requiere ajuste de dosis de bosentán, y estudios en condiciones naturales no han demostrado necesidad de ajuste. Un aumento análogo en la concentración plasmática de bosentán se espera con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (itraconazol, ritonavir). Sin embargo, cuando se combina con un inhibidor de CYP3A4, los pacientes con metabolismo deficiente de CYP2C9 están expuestos a un mayor riesgo de aumento de la concentración plasmática de bosentán, lo que podría provocar reacciones adversas potencialmente peligrosas.
Epoprostenol. Datos limitados procedentes de un estudio (AC-052-356 [BREATHE-3]), en el que 10 niños recibieron la combinación de bosentán y epoprostenol, indican que tras la administración de una o varias dosis, los valores de Cmax y la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de bosentán fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol.
Sildenafil. La administración concomitante de bosentán a dosis de 125 mg dos veces al día (estado de equilibrio) con sildenafil a dosis de 80 mg tres veces al día (estado de equilibrio) durante 6 días en voluntarios sanos provocó una reducción del 63 % en la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de sildenafil, y un aumento del 50 % en la relación AUC desde el momento de la administración hasta la última concentración cuantificable de bosentán. Por lo tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución.
Tadalafil. Bosentán (125 mg dos veces al día) redujo la exposición sistémica a tadalafil (40 mg una vez al día) en un 42 % y la Cmax en un 27 % tras varias dosis administradas conjuntamente. Tadalafil no afectó la exposición (AUC y Cmax) a bosentán ni a sus metabolitos.
Digoxina. Tras la administración concomitante durante 7 días del medicamento Bosentán Zentiva a dosis de 500 mg dos veces al día con digoxina, el AUC, Cmax y Cmin disminuyeron en un 12 %, 9 % y 23 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción podría ser la inducción de la glucoproteína P. Esta interacción no tiene relevancia clínica.
Pacientes pediátricos
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.
Características de uso.
La eficacia de bosentán no se ha establecido en pacientes con HAP grave. Se debe considerar el cambio a la terapia recomendada para la etapa grave de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol) si el estado clínico del paciente empeora.
La relación beneficio-riesgo del uso de bosentán no se ha establecido en pacientes con HAP grado I según la clasificación funcional de la OMS.
El tratamiento con el medicamento Bosentán Zentiva debe iniciarse únicamente cuando la presión arterial sistólica total supere los 85 mmHg.
No se ha establecido el efecto de bosentán sobre la cicatrización de úlceras digitales existentes.
Función hepática
El aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas (AST y/o ALT) asociado con bosentán es dependiente de la dosis. Los cambios en los niveles de enzimas hepáticos generalmente ocurren durante las primeras 26 semanas de tratamiento con el medicamento, pero también pueden presentarse más tarde (ver sección «Reacciones adversas»). Este aumento de los niveles de enzimas hepáticos puede estar parcialmente relacionado con la inhibición competitiva de la excreción de sales biliares desde los hepatocitos, aunque probablemente también estén involucrados otros mecanismos no completamente esclarecidos en el desarrollo de la disfunción hepática. No se puede descartar la posibilidad de acumulación de bosentán en los hepatocitos, lo que podría provocar citólisis con daño hepático potencialmente grave, o la existencia de un mecanismo inmunológico. El riesgo de disfunción hepática también puede aumentar con la administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la bomba de exportación de sales biliares, como la rifampicina, la glibenclamida y la ciclosporina A (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), aunque los datos al respecto son limitados.
Los niveles de aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes del inicio del tratamiento y posteriormente cada mes durante todo el período de uso del medicamento. Además, los niveles de aminotransferasas hepáticas deben determinarse a las 2 semanas después de cualquier aumento de la dosis del medicamento.
Recomendaciones en caso de aumento de los niveles de ALT/AST
Nivel de ALT/AST Recomendaciones de tratamiento y monitoreo
3 y ≤ 5 × LSN El resultado debe confirmarse mediante una prueba repetida para determinar las enzimas hepáticas. Si se confirma, se debe tomar una decisión individualizada sobre si continuar el tratamiento (posiblemente con una dosis más baja) o suspenderlo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El monitoreo de los niveles de aminotransferasas debe continuar al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas regresan al valor previo al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de continuar o reanudar el tratamiento con el medicamento según las condiciones descritas más adelante.
5 y ≤ 8 × LSN El resultado debe confirmarse mediante una prueba repetida para determinar las enzimas hepáticas; si se confirma, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento y continuar el monitoreo de los niveles de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasas regresan al valor previo al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con el medicamento según las condiciones descritas más adelante.
8 × LSN El tratamiento con el medicamento debe suspenderse sin considerar la posibilidad de reanudarlo.
En caso de aparición de síntomas clínicos asociados con daño hepático, tales como náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, somnolencia patológica o fatiga excesiva, síntomas similares a los de la gripe (artralgia, mialgia, fiebre), el tratamiento con el medicamento debe suspenderse sin considerar la posibilidad de reanudarlo.
Reanudación del tratamiento con el medicamento
La reanudación del tratamiento con el medicamento solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial y si los niveles de aminotransferasas hepáticas están dentro de los rangos previos al tratamiento. Se recomienda la consulta con un hepatólogo. La reanudación del tratamiento debe realizarse de acuerdo con las instrucciones indicadas en la sección «Instrucciones de uso y dosis». El control de los niveles de aminotransferasas debe realizarse a los 3 días después de la reanudación del tratamiento, luego a las 2 semanas siguientes y posteriormente según las recomendaciones anteriores.
Concentración de hemoglobina
Se ha observado un efecto de la dosis de bosentán sobre la disminución de la concentración de hemoglobina en sangre total. En estudios controlados con placebo relacionados con el uso de bosentán, la disminución de hemoglobina no fue progresiva, estabilizándose tras las primeras 4-12 semanas de terapia. Se recomienda el control de este parámetro mensualmente antes del inicio del tratamiento durante los primeros 4 meses y posteriormente cada 3 meses. Si se observa una disminución clínicamente significativa de hemoglobina, se debe realizar un examen adicional del paciente para determinar las causas y la necesidad de tratamiento específico. Durante el período poscomercialización se han registrado casos de anemia que requirieron transfusión de eritrocitos.
Mujeres en edad fértil
Dado que bosentán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, considerando el riesgo de empeoramiento de la HAP durante el embarazo y los efectos teratogénicos observados en animales:
- No se debe iniciar el tratamiento con bosentán en mujeres en edad fértil si no utilizan métodos anticonceptivos confiables y si no se ha confirmado negatividad en la prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento;
- Los anticonceptivos hormonales no pueden ser el único método anticonceptivo durante el tratamiento con bosentán;
- Se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento para detectar precozmente un embarazo.
Enfermedad venooclusiva pulmonar
En pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar se han registrado casos de edema pulmonar con el uso concomitante de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas). Debe considerarse la posibilidad de una enfermedad oclusiva asociada si aparecen signos de edema pulmonar durante el tratamiento con bosentán en pacientes con HAP. Se han descrito casos raros de edema pulmonar en pacientes que previamente tomaron bosentán y en los que se sospechaba el diagnóstico de enfermedad venooclusiva pulmonar.
HAP en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda concomitante
No se han realizado estudios específicos en pacientes con HAP e insuficiencia ventricular izquierda concomitante. Sin embargo, 1611 pacientes (804 de ellos recibieron bosentán y 807 placebo) con insuficiencia cardíaca crónica grave (ICC) fueron tratados durante un promedio de 1,5 años en un estudio controlado con placebo (estudio AC-052-301/302 [INCLUSIONES 1 y 2]). Este estudio mostró un aumento en los casos de hospitalización por ICC durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento con bosentán, lo que podría deberse a retención de líquidos. En este estudio, la retención de líquidos se asoció con un aumento inicial del peso corporal, disminución de la concentración de hemoglobina y mayor frecuencia de edema de piernas. Al final del estudio no se observaron diferencias en la hospitalización total ni en la mortalidad entre los pacientes que recibieron bosentán y los que recibieron placebo. Se recomienda examinar a los pacientes en busca de signos de retención de líquidos (por ejemplo, aumento de peso), especialmente si tienen disfunción sistólica grave concomitante. Si se detectan estos signos, se recomienda iniciar tratamiento con diuréticos o aumentar la dosis de diuréticos existentes. Antes de iniciar el tratamiento con bosentán, debe considerarse el uso de diuréticos en pacientes con signos de retención de líquidos.
HAP asociada a infección por VIH
Existe una experiencia clínica limitada en el estudio del uso de bosentán en pacientes con HAP asociada a infección por VIH que reciben medicamentos antirretrovirales. Estudios de interacción entre bosentán y lopinavir+ritonavir en voluntarios sanos mostraron un aumento de la concentración plasmática de bosentán con niveles máximos durante los primeros 4 días de tratamiento. Al prescribir bosentán a pacientes que toman inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir, debe controlarse cuidadosamente la tolerancia al bosentán, especialmente al inicio de la fase de iniciación, considerando el riesgo de hipotensión arterial, y debe realizarse un control de la función hepática. No puede descartarse un mayor riesgo prolongado de toxicidad hepática y reacciones adversas hematológicas con el uso de bosentán en combinación con medicamentos antirretrovirales. Es necesario monitorear a los pacientes con infección por VIH, ya que la interacción entre los medicamentos para su tratamiento y bosentán puede provocar un efecto inductor de bosentán sobre CYP450, lo que podría afectar la eficacia de la terapia antirretroviral.
HAP secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
La seguridad y tolerabilidad de bosentán se evaluaron en un estudio exploratorio no controlado de 12 semanas en pacientes con HAP secundaria a EPOC grave (estadio III según la clasificación GOLD). Se observó un aumento de la ventilación minuto y una disminución de la saturación de oxígeno. El efecto adverso más frecuente fue disnea, que desapareció tras la suspensión del tratamiento con bosentán.
Uso con otros medicamentos
La administración concomitante de bosentán con ciclosporina A está contraindicada. No se recomienda la administración concomitante de bosentán con glibenclamida, fluconazol y rifampicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe evitarse la administración concomitante de bosentán con un inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de CYP2C9.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Estudios realizados en animales indican toxicidad reproductiva (teratogénica, embriotóxica). No existen datos fiables sobre el uso de bosentán en mujeres embarazadas. El riesgo potencial en humanos aún no se ha establecido. Bosentán está contraindicado durante el embarazo.
Uso en mujeres en edad fértil
Antes de iniciar el tratamiento con Bosentán Zentiva en mujeres en edad fértil, debe confirmarse la ausencia de embarazo, proporcionar recomendaciones adecuadas sobre métodos anticonceptivos confiables e iniciar el uso de anticoncepción confiable. Las pacientes que reciben el medicamento deben saber que, debido a posibles interacciones farmacocinéticas, bosentán puede provocar la ineficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, en forma de implantes o transdérmicos) como único método anticonceptivo, sino que deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo confiable. Ante cualquier duda sobre el uso individual de anticonceptivos para cada paciente, se recomienda consultar con un ginecólogo. Debido a la posible ineficacia de la anticoncepción hormonal durante el tratamiento con bosentán y al riesgo de empeoramiento grave de la HAP durante el embarazo, se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo durante el tratamiento con bosentán para detectar precozmente un embarazo.
Período de lactancia
No existe información sobre la excreción de bosentán en la leche materna, por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.
Fertilidad
Estudios en animales han demostrado efectos testiculares. En un estudio sobre el efecto de bosentán en la función testicular en pacientes varones con HAP, se observó una concentración reducida de espermatozoides en 8 de 24 pacientes, al menos un 42 % menos que el nivel inicial, tras 3 o 6 meses de tratamiento con bosentán. Sobre la base de estos hallazgos y datos preclínicos, no puede descartarse que bosentán pueda tener un efecto negativo sobre la espermatogénesis en hombres. En niños varones no puede descartarse un efecto a largo plazo sobre la fertilidad tras el tratamiento con bosentán.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto directo del medicamento Bosentán Zentiva sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, la administración de bosentán puede provocar hipotensión arterial con síntomas como mareo o síncope, lo que podría afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
HAP
El tratamiento debe ser prescrito y controlado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP.
Adultos
En pacientes adultos, el tratamiento con bosentano se inicia con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual la dosis se incrementa a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Las mismas recomendaciones pueden aplicarse al reiniciar el tratamiento con bosentano tras una interrupción del mismo.
Actuación ante el empeoramiento clínico de la HAP
Si se produce un empeoramiento clínico (por ejemplo, una reducción en la prueba de caminar durante 6 minutos de al menos un 10 % en comparación con resultados previos), a pesar del tratamiento con bosentano durante al menos 8 semanas (dosis objetivo durante al menos 4 semanas), deben considerarse tratamientos alternativos. Sin embargo, algunos pacientes que no presentan respuesta tras 8 semanas de tratamiento con bosentano pueden responder favorablemente tras 4-8 semanas adicionales de tratamiento.
En caso de empeoramiento clínico tardío, a pesar del tratamiento con bosentano (tras varios meses de tratamiento), debe realizarse una nueva evaluación del tratamiento. Algunos pacientes no responden adecuadamente a la dosis de 125 mg de bosentano dos veces al día, pero pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio al aumentar la dosis a 250 mg dos veces al día. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo de este uso del medicamento, teniendo en cuenta que la dosis influye en la hepatotoxicidad.
Suspensión del tratamiento
Existe una experiencia limitada sobre la interrupción repentina del bosentano en pacientes con HAP. No se han observado signos de efecto rebote agudo. Sin embargo, para evitar un posible deterioro clínico adverso debido a un potencial efecto rebote, la dosis debe reducirse progresivamente (reducir la dosis a la mitad durante 3-7 días). Se recomienda un seguimiento intensivo durante el período de suspensión.
La suspensión del bosentano debe realizarse gradualmente, al mismo tiempo que se inicia una terapia alternativa.
Escaras progresivas en extremidades en esclerosis sistémica (dedos de manos y pies)
El tratamiento debe ser prescrito y controlado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis sistémica.
Adultos
El tratamiento con bosentano debe iniciarse con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, tras lo cual se incrementa la dosis a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Las mismas recomendaciones pueden aplicarse al reintroducir el bosentano tras una interrupción del tratamiento.
La experiencia clínica controlada con estos síntomas está limitada a 6 meses.
Debe evaluarse continuamente la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad de continuar la terapia, realizando una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo del uso del medicamento, teniendo en cuenta el impacto de la dosis sobre la hepatotoxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
El uso de bosentano está contraindicado en pacientes con disfunción hepática de moderada a severa. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase A según la escala Child-Pugh).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.
Vía de administración
Las tabletas se toman por vía oral por la mañana y por la noche, independientemente de la ingestión de alimentos, con agua.
Niños.
Hipertensión arterial pulmonar
Los parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos indican que la concentración plasmática de bosentano en niños con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 15 años de edad fue, en promedio, más baja que en adultos, y no aumentó al incrementar la dosis de bosentano por encima de 2 mg/kg de peso corporal o al aumentar la frecuencia de administración de 2 a 3 veces al día (véase la sección «Farmacocinética»). Se considera que el aumento de la dosis o de la frecuencia de administración no proporcionará un beneficio clínico adicional.
Teniendo en cuenta los resultados del estudio de farmacocinética en niños a partir de 1 año de edad, la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche.
En recién nacidos con hipertensión arterial pulmonar persistente del recién nacido, no se ha observado beneficio del bosentano frente al tratamiento estándar. No pueden darse recomendaciones de dosificación (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).
Esclerosis sistémica con úlceras activas en los dedos
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes menores de 18 años. No hay datos farmacocinéticos disponibles para bosentano en niños pequeños.
Sobredosificación.
Se ha administrado bosentano en dosis únicas de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y hasta 2000 mg al día durante 2 meses a pacientes con enfermedades distintas de la hipertensión pulmonar. La reacción adversa más frecuente fue cefalea de intensidad leve a moderada.
Una sobredosificación grave puede provocar una marcada hipotensión arterial, que requiere soporte cardiovascular activo. Durante el período poscomercialización, se ha notificado un caso de sobredosificación con 10000 mg de bosentano en un adolescente de sexo masculino. Los síntomas registrados fueron náuseas, vómitos, mareo, sudoración excesiva y visión borrosa. El paciente se recuperó completamente en 24 horas con soporte de la presión arterial. El bosentano no se elimina mediante diálisis.
Reacciones adversas
En estudios realizados con diferentes indicaciones terapéuticas, un total de 2486 pacientes recibieron bosentan en dosis diarias comprendidas entre 100 mg y 2000 mg, y 1838 pacientes recibieron placebo. La duración media del tratamiento fue de 45 semanas. Las reacciones adversas se presentaron al menos en el 1 % de los pacientes que recibieron bosentan, con una frecuencia al menos 0,5 % mayor que en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (11,5 %), edema/retención de líquidos (13,2 %), alteraciones en las pruebas de función hepática (10,9 %) y anemia/disminución de hemoglobina (9,9 %).
El tratamiento con bosentan se asoció con un aumento dosis-dependiente de las transaminasas hepáticas y con una disminución de la concentración de hemoglobina.
Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y tras la interrupción del tratamiento con bosentan se indican según la siguiente clasificación por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 hasta < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 hasta < 1/100); raras (> 1/10 000 hasta < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. No existen diferencias clínicamente relevantes en las reacciones adversas entre el conjunto global de datos y las indicaciones aprobadas.
| Sistema-organo-clase |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Del sistema sanguíneo y linfático |
frecuente |
anemia, disminución del nivel de hemoglobina (ver sección «Propiedades farmacodinámicas») |
| frecuencia desconocida |
anemia o disminución del nivel de hemoglobina que requiere transfusión de concentrado de eritrocitos1 |
|
| infrecuente |
trombocitopenia1, neutropenia, leucopenia1 |
|
| Del sistema inmunitario |
frecuente |
reacciones de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis, prurito y erupción cutánea)2 |
| raro |
anafilaxia y/o edema angioneurótico1 |
|
| Del sistema nervioso |
muy frecuente |
dolor de cabeza3 |
| frecuente |
síncope1,4 |
|
| Del corazón |
frecuente |
taquicardia1,4 |
| Del órgano de la visión |
frecuencia desconocida |
visión borrosa |
| Del sistema vascular |
frecuente |
hiperemia, hipotensión arterial1,4 |
| Del aparato respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos |
frecuente |
congestión nasal1 |
| Del tubo digestivo |
frecuente |
enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea |
| Del hígado y de las vías bilíferas |
muy frecuente |
alteraciones de los resultados de las pruebas funcionales hepáticas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas») |
| infrecuente |
aumento de los niveles de aminotransferasas, asociado con hepatitis (incluyendo posible exacerbación de la hepatitis de base) y/o ictericia1 (ver sección «Propiedades farmacodinámicas») |
|
| raro |
cirrosis hepática, insuficiencia hepática1 |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
frecuente |
eritema |
| Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración |
muy frecuente |
edema, retención de líquidos en el organismo5 |
1 Los datos se obtuvieron tras la finalización del tratamiento, y las frecuencias se basan en modelización estadística de los datos de estudios clínicos controlados con placebo.
2 Las reacciones de hipersensibilidad se notificaron en el 9,9 % de los pacientes que recibieron bosentan y en el 9,1 % de los pacientes que recibieron placebo.
3 El dolor de cabeza se notificó en el 11,5 % de los pacientes que recibieron bosentan y en el 9,8 % de los pacientes que recibieron placebo.
4 Estos tipos de reacciones también podrían estar relacionados con la enfermedad subyacente.
5 Se notificó edema o retención de líquidos en el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosentan y en el 10,9 % de los pacientes que recibieron placebo.
Durante el período poscomercialización se han notificado casos aislados de cirrosis hepática de causa desconocida tras tratamiento prolongado con bosentan en pacientes con múltiples enfermedades concomitantes y tratamiento con medicamentos. También se han observado casos raros de insuficiencia hepática. Por lo tanto, es necesario seguir estrictamente el calendario mensual de monitorización de la función hepática durante el tratamiento con bosentan.
Edad pediátrica
Estudios clínicos no controlados en pacientes pediátricos
Los resultados del estudio de seguridad del medicamento en el primer estudio no controlado en población pediátrica, realizado con comprimidos recubiertos con película (BREATHE 3: edad de 10 años [rango de 3 a 15 años], sin control con placebo, dosis de bosentan de 2 mg/kg dos veces al día, duración del tratamiento de 12 semanas), fueron similares a los observados en los estudios principales en adultos con HPAP. Durante el estudio BREATHE 3, las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperemia (21 %), dolor de cabeza y alteración de la función hepática (indicador bioquímico) (cada una en el 16 %).
El análisis combinado de estudios pediátricos no controlados con bosentan en HPAP, que incluyó comprimidos dispersables de 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/prolongación), incluyó un total de 100 niños que recibieron bosentan en dosis de 2 mg/kg dos veces al día, 2 mg/kg tres veces al día o 4 mg/kg dos veces al día. Al inicio del estudio, 6 pacientes tenían entre 3 meses y 1 año de edad, 15 niños tenían entre 1 y 2 años de edad y 79 tenían entre 2 y 12 años de edad. La duración media del tratamiento fue de 71,8 semanas (0,4-258 semanas).
Los resultados del estudio de seguridad del medicamento en este análisis combinado de estudios pediátricos no controlados fueron similares a los observados en los estudios principales en adultos con HPAP, excepto por las infecciones, que son más frecuentes en niños que en adultos (69,0 % frente a 41,3 %). Esta diferencia en la frecuencia de infecciones podría deberse parcialmente a la mayor duración media del tratamiento en niños (mediana de 71,8 semanas) en comparación con los adultos (media de 17,4 semanas). Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (25 %), hipertensión pulmonar (arterial) (20 %), rinofaringitis (17 %), fiebre (15 %), vómitos (13 %), bronquitis (10 %), dolor abdominal (10 %) y diarrea (10 %). No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos entre pacientes mayores y menores de 2 años, aunque esta conclusión se basa únicamente en el estudio de 21 niños menores de 2 años, incluidos 6 pacientes con edades comprendidas entre 3 meses y 1 año. Las reacciones adversas de anomalías hepáticas y anemia (disminución de hemoglobina) se notificaron en el 9 % y el 5 % de los pacientes, respectivamente.
En un estudio aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (FUTURE4), un total de 13 recién nacidos recibieron bosentan dispersable en una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes recibieron placebo). La duración media del tratamiento con bosentan y placebo fue de 4,5 días (rango de 0,5-10,0 días) y 4,0 días (rango de 2,5-6,5 días), respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes con bosentan y placebo en los pacientes fueron anemia (disminución de hemoglobina) (7 y 2 pacientes), edema generalizado (3 y 0 pacientes) y vómitos (2 y 0 pacientes), respectivamente.
Alteraciones de los parámetros de laboratorio
Alteraciones de las pruebas hepáticas
En el programa clínico, el aumento dosis-dependiente de las transaminasas hepáticas generalmente ocurrió durante las primeras 26 semanas de tratamiento, desarrollándose progresivamente y siendo principalmente asintomático. Tras la finalización del tratamiento, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.
El mecanismo de este efecto adverso no ha sido identificado. Estos aumentos pueden remitir espontáneamente con la continuación del tratamiento con la dosis de mantenimiento de bosentan o tras la reducción de la dosis, aunque puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento.
En 20 estudios integrados controlados con placebo, se observó un aumento de las transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN (límite superior normal) en el 11,2 % de los pacientes tratados con bosentan, en comparación con el 2,4 % de los pacientes que recibieron placebo. Aumentos hasta 8 veces el LSN se observaron en el 3,6 % de los pacientes tratados con bosentan y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. El aumento de las transaminasas hepáticas se asoció con un aumento de bilirrubina (> 2 veces el LSN) sin signos de obstrucción biliar en el 0,2 % (5 pacientes) que tomaron bosentan y en el 0,3 % (6 pacientes) que tomaron placebo.
En el análisis combinado de 100 pacientes con HPAP de los estudios pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/prolongación, se observó un aumento de las transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN en el 2 % de los pacientes.
En el estudio FUTURE 4, que incluyó a 13 recién nacidos con HPAP que recibieron bosentan a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día durante menos de 10 días (rango: 0,5-10,0 días), no se registraron casos de transaminasas hepáticas > 3 veces el LSN durante el tratamiento, pero se notificó 1 caso de hepatitis 3 días después de finalizar el tratamiento con bosentan.
Hemoglobina
En estudios controlados con placebo en adultos, se notificó una disminución de la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dl respecto a los valores basales en el 8,0 % de los pacientes que tomaron bosentan y en el 3,9 % de los que tomaron placebo.
En el análisis combinado de 100 niños con HPAP de los estudios pediátricos no controlados FUTURE 1/2 y FUTURE 3/prolongación, se notificó una disminución de la concentración de hemoglobina desde el valor basal hasta niveles por debajo de 10 g/dl en el 10,0 % de los pacientes.
En el estudio FUTURE 4, en 6 de los 13 recién nacidos con HPAP se observó una disminución del nivel de hemoglobina dentro del rango de referencia basal por debajo del límite inferior normal durante el tratamiento.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 14 comprimidos en blíster. 4 blísteres en estuche de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Pharmasyn International Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Domicilio del lugar de actividad: 81-83 Griva Digeni Avenue, 1er piso, Yakovides Tower, NICOSIA, 1090, Chipre.