Bosentan Zentiva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA CELÓW MEDYCZNYCH LECZNICZEGO Bosentan Zentiva

Skład:

substancja czynna: bosentan;

1 tabletka powlekana zawiera 62,5 mg lub 125 mg bosentanu (w postaci monohydratu);

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana prażelatynizowana 1500, povidon K-30, sól sodowa glikolanu skrobi, stearynian magnezu, woda oczyszczona;

warstwa powłokowa: Opatrey pomarańczowy 03K93638, zawierający hydroksypropylocelulozę, dwutlenek tytanu (E 171), triacetynowy gliceryd, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla tabletek 62,5 mg: pomarańczowo-białe, okrągłe tabletki powlekane, z tłoczeniem „B” z jednej strony i „62,5” z drugiej strony;

dla tabletek 125 mg: pomarańczowo-białe, owalne tabletki powlekane, z tłoczeniem „B” z jednej strony i „125” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwhypertensyjne stosowane w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej. Bosentan.

Kod ATC C02K X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bosentan Zentiva to antagonist podwójnego receptora endoteliny, strukturalnie zbliżony do receptorów endoteliny A i B (ETA i ETB). Bosentan Zentiva zmniejsza zarówno opór naczyniowy płucny, jak i ogólnoustrojowy, co prowadzi do zwiększenia rzutu serca bez zwiększania częstości skurczów serca.

Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najpotężniejszych wazokonstryktorów, ma zdolność indukowania włóknienia, proliferacji komórkowej, hipertrofii i remodelingu mięśnia sercowego, a także wykazuje działanie przeciwzapalne. Te efekty są pośredniczone przez wiązanie się endoteliny z receptorami ETA i ETB, znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Stężenie ET-1 w tkankach i osoczu krwi wzrasta przy niektórych chorobach układu sercowo-naczyniowego i chorobach tkanki łącznej, w tym przy tętniczej hipertensji płucnej (THP), twardzinie systemowej, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, hipertensji ogólnoustrojowej i miażdżycy, co pozwala przewidywać udział ET-1 w patogenezie i rozwoju tych chorób. W przypadku THP i niewydolności serca, przy braku antagonizmu receptora endoteliny (ET), wzrost stężenia ET-1 silnie koreluje z ciężkością i rokowaniem tych chorób.

Bosentan Zentiva przeszkadza w wiązaniu się ET-1 i innych peptydów ET z receptorami ETA i ETB, z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ETA (Ki wynosi 4,1–43 nM) niż do receptorów ETB (Ki wynosi 38–730 nM). Bosentan Zentiva specyficznie blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami.

Skuteczność

Modele na zwierzętach

U zwierząt z hipertensją płucną długotrwałe doustne stosowanie bosentanu zmniejszało opór naczyniowy płucny i odwracało działanie na hipertrofię płucną i hipertrofię prawej komory. W modelu zwierzęcym fibrozy płucnej bosentan Zentiva zmniejszał odkładanie się kolagenu w płucach.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z THP

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójne ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów z THP klasy III–IV według klasyfikacji funkcjonalnej WHO (pierwotna lub wtórna hipertensja płucna, głównie twardzina). Po 4 tygodniach stosowania bosentanu w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie dawki podtrzymujące badane w tych badaniach wynosiły 125 mg 2 razy dziennie w badaniu AC-052-351 oraz 125 mg 2 razy dziennie i 250 mg 2 razy dziennie w badaniu AC-052-352.

Bosentan Zentiva zaczęto stosować dodatkowo do aktualnej terapii pacjentów, która obejmowała kombinację antykoagulantów, leków rozszerzających naczynia (np. blokerów kanałów wapniowych), diuretyków, tlenu i doustnej cyfryny, ale nie epoprostenolu. Kontrola była prowadzona dzięki stosowaniu placebo i aktualnej terapii.

Pierwotnym punktem końcowym w każdym z badań była zmiana dystansu w teście 6-minutowego chodu po 12 tygodniach (w pierwszym badaniu) i po 16 tygodniach – w drugim badaniu. W obu badaniach leczenie bosentanem prowadziło do istotnego zwiększenia tolerancji obciążenia fizycznego. Przy stosowaniu placebo odległość chodu zwiększyła się w porównaniu z poziomem wyjściowym o 76 m (p = 0,02; test t) i 44 m (p = 0,0002; test Manna-Whitneya U) od pierwotnego punktu końcowego każdego badania odpowiednio. Różnice między tymi dwiema grupami (125 mg 2 razy dziennie i 250 mg 2 razy dziennie) nie były istotne statystycznie, ale istnieje tendencja do poprawy tolerancji obciążenia fizycznego w grupie pacjentów otrzymujących bosentan w dawce 250 mg 2 razy dziennie.

Poprawa tolerancji obciążeń fizycznych (dystansu chodu) była widoczna po 4 tygodniach leczenia, wyraźnie widoczna po 8 tygodniach leczenia i utrzymywała się przez okres 28 tygodni podwójnego ślepego leczenia w wybranej grupie pacjentów.

W retrospektywnej analizie odpowiedzi opartej na zmianie w minutach chodu (według klasyfikacji funkcjonalnej WHO) i duszności u 95 pacjentów, którzy losowo przyjmowali bosentan 125 mg 2 razy dziennie w badaniach kontrolowanych placebo, stwierdzono, że po 8 tygodniach stan 66 pacjentów się poprawił, stan 22 był stabilny, a stan 7 się pogorszył. Spośród 22 pacjentów, których stan był stabilny po 8 tygodniach, stan 6 poprawił się po 12–16 tygodniach, a stan 4 się pogorszył w porównaniu z poziomem wyjściowym. U 7 pacjentów, których stan się pogorszył po 8 tygodniach, stan 3 poprawił się po 12–16 tygodniach, a stan 4 się pogorszył w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Zarejestrowano, że u pacjentów z THP stosowanie bosentanu wiązało się ze zwiększeniem indeksu sercowego i istotnym zmniejszeniem ciśnienia w tętnicy płucnej, oporu naczyniowego płucnego (ONP) oraz średniego ciśnienia w przedsionku prawym.

Przy stosowaniu bosentanu obserwowano zmniejszenie objawów THP. Pomiar duszności podczas chodu wykazał poprawę u pacjentów przyjmujących bosentan. Leczenie lekiem prowadziło do poprawy stanu według klasyfikacji funkcjonalnej WHO u 42,4 % pacjentów (placebo – 30,4 %). Ogólna zmiana klasy według klasyfikacji funkcjonalnej WHO w trakcie obu badań była istotnie lepsza u pacjentów przyjmujących bosentan w porównaniu z placebo. Przy leczeniu bosentanem obserwowano istotne zmniejszenie szybkości pogorszenia klinicznego w porównaniu z placebo po 28 tygodniach.

W randomizowanym, podwójnym ślepym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu (AC-052-364 [EARLY]) pacjenci z THP klasy II według klasyfikacji funkcjonalnej WHO (średnia wartość wyjściowa – 6 minut na dystansie chodu 435 m) przyjmowali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie – w dawce 125 mg 2 razy dziennie lub placebo przez 6 miesięcy.

Do badań włączono pacjentów, którzy nie leczono THP lub tych, którzy przez dłuższy czas przyjmowali syldenafil w tej samej dawce. Współpierwotnym punktem końcowym była procentowa zmiana w porównaniu z wyjściowym ONP oraz zmiana od linii bazowej w 6 minutach chodu przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo.

Leczenie bosentanem wiązało się ze zmniejszeniem szybkości pogorszenia klinicznego, określonego jako kombinacja postępu objawów, hospitalizacji z powodu THP i skutku śmiertelnego, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77 %, 95 % CI 20–94 %, p = 0,0114). Efekt leczniczy był uzależniony od poprawy w składniku postępu objawów. Zarejestrowano 1 przypadek hospitalizacji związany z pogorszeniem THP w grupie przyjmującej bosentan i 3 przypadki hospitalizacji w grupie przyjmującej placebo. Tylko 1 przypadek śmiertelny zaobserwowano w każdej grupie leczenia w trakcie 6-miesięcznego podwójnego ślepego badania, dlatego niemożliwe jest wyciągnięcie wniosku dotyczącego przeżycia.

Uzyskano długoterminowe dane od pacjentów, którzy leczono bosentanem w fazie kontrolowanej i/lub którzy zostali przesunięci z placebo na bosentan w fazie rozszerzonej bez kontroli placebo w badaniu EARLY. Średni czas działania leczenia bosentanem wynosił 3,6 ± 1,8 roku (do 6,1 roku), przy czym 73 % pacjentów stosowało lek przez co najmniej 3 lata i 62 % – przez co najmniej 4 lata. Pacjenci mogli otrzymywać dodatkowe leczenie THP przewidziane przez otwarte badanie rozszerzone. U większości pacjentów zdiagnozowano idiopatyczną lub dziedziczną THP (61 %). Ogólnie 78 % pacjentów zakwalifikowano do klasy II według klasyfikacji funkcjonalnej WHO. Przeżycie według krzywej Kaplana-Meiera wynosiło 90 % i 85 % odpowiednio po 3 i 4 latach od początku leczenia. W tym samym okresie czasu u 88 % i 79 % pacjentów nie zaobserwowano pogorszenia THP (określonego jako skutek śmiertelny z dowolnej przyczyny, przeszczep płuca, migotliwa septostomia lub rozpoczęcie leczenia prostanoidami dożylnie lub podskórnie). Względne wkłady poprzedniego leczenia placebo w fazie podwójnie ślepej i innych leków, które rozpoczęto w trakcie otwartego badania rozszerzonego, są nieznane.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnym ślepym, kontrolowanym placebo badaniu (AC-052-405 [BREATHE-5]) pacjenci z THP klasy III według klasyfikacji funkcjonalnej WHO i kompleksem Eisenmengera związanym z wrodzoną wadą serca przyjmowali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, następnie – w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez kolejne 12 tygodni. Głównym celem było zademonstrowanie, że bosentan nie pogorszy hipoksemii. Po 16 tygodniach średnie nasycenie krwi tlenem wzrosło w grupie stosującej bosentan o 1 % (95 % CI –0,7–2,8 %) w porównaniu z grupą placebo, co wskazuje, że bosentan nie pogarsza hipoksemii. Średni ONP został istotnie zmniejszony w grupie bosentanu (główny efekt zademonstrowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przetoką wewnątrzsercową). Po 16 tygodniach średnie skorygowane placebo zwiększenie dystansu 6-minutowego chodu wyniosło 53 m (p = 0,0079), co odzwierciedla poprawę zdolności do tolerowania obciążenia fizycznego. 26 pacjentów kontynuowało przyjmowanie bosentanu w fazie 24-tygodniowego otwartego badania rozszerzonego (AC-052-409) BREATHE-5 (średni czas leczenia wyniósł 24,4 ± 2 tygodnie), skuteczność ogólnie utrzymywała się.

Otwarte badanie rozszerzone, nieporównawcze (AC-052-362 [BREATHE ON-4]) obejmowało 16 pacjentów klasy III według klasyfikacji funkcjonalnej WHO z THP związaną z infekcją HIV. Pacjenci otrzymywali bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie – w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez kolejne 12 tygodni. Po 16 tygodniach przyjmowania leku zaobserwowano istotną poprawę wyjściowych danych dotyczących zdolności do tolerowania obciążenia fizycznego: średnie zwiększenie dystansu 6-minutowego chodu wyniosło 91,4 m od 332,6 m średnio od danych wyjściowych (p < 0,001). Niemożliwe jest wyciągnięcie wniosku dotyczącego wpływu bosentanu na skuteczność leków przeciwwirusowych.

Nie istnieje żadne badanie, które zademonstrowałoby pozytywny wpływ stosowania bosentanu na przeżycie. Jednak długie lata życia zostały zarejestrowane dla wszystkich pacjentów, którzy stosowali bosentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i/lub dwóch niekontrolowanych otwartych badaniach rozszerzonych. Średni czas działania bosentanu wynosił 1,9 ± 0,7 roku (minimum – 0,1 roku, maksimum – 3,3 roku) i obserwowano u pacjentów przez średnio 2 ± 0,6 roku. U większości pacjentów zdiagnozowano pierwotną THP (72 %), zakwalifikowano do klasy III według klasyfikacji funkcjonalnej WHO (84 %). W tej ogólnej populacji oszacowanie przeżycia według krzywej Kaplana-Meiera wynosiło odpowiednio 93 % i 84 % (1 i 2 lata po rozpoczęciu stosowania bosentanu). Przeżycie było niższe w podgrupie pacjentów z wtórną THP w porównaniu z twardziną systemową. Na to mogło wpłynąć leczenie epoprostenolem.

Badania przeprowadzone u dzieci z THP

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan w postaci tabletek powlekanych oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu bez kontroli placebo u dzieci w wieku od 3 do 15 lat z THP. Badanie to zostało zaprojektowane przede wszystkim jako farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci cierpieli na pierwotną THP lub THP związaną z wrodzonymi wadami serca i należeli do klasy II według klasyfikacji funkcjonalnej WHO lub do klasy III przed rozpoczęciem badania. Pacjentów podzielono na 3 grupy zgodnie z masą ciała, którym podawano bosentan w dawce około 2 mg/kg 2 razy dziennie przez 12 tygodni. Połowie pacjentów w każdej grupie podawano już wewnątrznie epoprostenol, a dawka epoprostenolu pozostawała niezmieniona przez cały okres badania.

Średnie zwiększenie od danych wyjściowych w indeksie sercowym wyniosło 0,5 l/min/m², średnie zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego płucnego – 8 mmHg, a średnie zmniejszenie ONP – 389 dyn·s·cm⁻⁵. Poprawa hemodynamiczna od danych wyjściowych była podobna zarówno u chorych, którzy dodatkowo otrzymywali epoprostenol, jak i u chorych, którzy go nie otrzymywali. Parametry testu tolerancji wysiłku fizycznego po 12 tygodniach w porównaniu z danymi wyjściowymi bardzo się różniły i nie były istotne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – niekontrolowane badanie bez kontroli placebo, przeprowadzone z bosentanem w postaci tabletek rozpraszalnych w jamie ustnej, w dawce podtrzymującej 4 mg/kg 2 razy dziennie z udziałem pacjentów w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to zostało przede wszystkim zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Na początku badania pacjenci mieli idiopatyczną lub rodzinną THP i należeli do klasy II lub III według klasyfikacji funkcjonalnej WHO. W badaniu FUTURE 1 średnia wartość ekspozycji na badane leczenie wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4–21,1). Pacjentów zapewniono przedłużonym przyjmowaniem bosentanu w postaci tabletek rozpraszalnych w dawce 4 mg/kg 2 razy dziennie w trakcie niekontrolowanej fazy rozszerzonej badania FUTURE 2, w którym średnia wartość czasu leczenia wyniosła 2,3 roku (zakres: 0,2–5 lat). Dane wyjściowe badania FUTURE 1 były takie, że pacjenci przyjmowali epoprostenol. Pacjenci niedawno rozpoczęli stosowanie specjalnych leków do leczenia THP w trakcie badania. Pogorszenie THP według krzywej Kaplana-Meiera (skutek śmiertelny, przeszczep płuca lub hospitalizacja z powodu pogorszenia THP) po 2 latach wyniosło 78,9 %. Przeżycie według krzywej Kaplana-Meiera przez 2 lata wyniosło 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

W tym randomizowanym badaniu bez kontroli placebo przy stosowaniu bosentanu w postaci tabletek rozpraszalnych w dawce 32 mg 64 dzieci ze stabilną THP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat zostało losowo przydzielonych do 24-tygodniowego leczenia bosentanem w dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie lub 2 mg/kg 3 razy dziennie. Badanie zostało przede wszystkim zaprojektowane jako farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dlatego punkty końcowe skuteczności były tylko badane. Etiologia THP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczną i dziedziczną THP oraz związaną z operacją korekcyjną na sercu i chorobą niedokrwienną serca związaną z przetokami systemowo-płucnymi, w tym z zespołem Eisenmengera. Pacjenci należeli do klasy I według klasyfikacji funkcjonalnej WHO, klasy II lub III przed rozpoczęciem leczenia w trakcie badania. Na początku badania pacjenci otrzymywali leki do leczenia THP (najczęściej tylko inhibitor PDE-5 [syldenafil] [35,9 %], tylko bosentan [10,9 %] lub kombinację bosentanu, iloprostu i syldenafila u 10,9 % chorych) i kontynuowali leczenie THP w trakcie badania.

Na początku badania mniej niż połowa włączonych pacjentów stosowała tylko bosentan bez kombinacji z innymi lekami do leczenia THP. 40,6 % pacjentów stosowało bosentan jako monoterapię przez 24 tygodnie badania, nie odczuwając pogorszenia THP. Analiza ogólnej liczby ochotników wykazała, że stan większości z nich pozostał co najmniej stabilny (tj. bez pogorszenia), przyjmując za podstawę niepediatryczną konkretną ocenę funkcjonalną klasy WHO (97 % – 2 razy dziennie, 100 % – 3 razy dziennie) i ogólny satysfakcjonujący stan kliniczny (94 % – 2 razy dziennie, 93 % – 3 razy dziennie) przez cały okres leczenia. Ocena funkcji przeżycia według krzywej Kaplana-Meiera dla pogorszenia THP (skutek śmiertelny, przeszczep płuca lub hospitalizacja z powodu pogorszenia THP) przez 24 tygodnie wyniosła 96,9 % i 96,7 % w grupach przyjmujących bosentan 2 razy dziennie i 3 razy dziennie odpowiednio. Nie uzyskano żadnych dowodów na korzyści kliniczne dawki 2 mg/kg 3 razy dziennie w porównaniu z 2 mg/kg 2 razy dziennie.

Przeprowadzenie badania u noworodków z przetrwającą hipertensją płucną u noworodków (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Przeprowadzono podwójne ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie noworodków, w tym przedwcześnie urodzonych (wiek ciążowy 36–42 tygodnie) z PPHN. Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na tlenek azotu do inhalacji (INO), mimo co najmniej 4 godzin ciągłego leczenia, przyjmowali bosentan w postaci tabletek rozpraszalnych w dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie lub placebo przez sondę nosowo-żołądkową dodatkowo do terapii standardowego leczenia INO do całkowitego odstawienia INO lub do niepowodzenia leczenia (określonego jako potrzeba w ekstrakorporalnej membranowej oksygenacji [ECMO] lub rozpoczęcie alternatywnego wazodylatacyjnego leczenia płucnego) i przez ponad 14 dni.

Średnia wartość dla badania leczenia wyniosła 4,5 (zakres: 0,5–10,0) dni w grupie bosentanu i 4,0 (zakres: 2,5–6,5) dni w grupie placebo.

Wyniki nie wskazują na dodatkowe korzyści bosentanu w tej grupie pacjentów.

Średni czas zakończenia działania INO wyniósł 3,7 dnia (95 % CI 1,17; 6,95) w grupie bosentanu i 2,9 dnia (95 % CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).

Średni czas zakończenia odłączenia od respiratora wyniósł 10,8 dnia (95 % CI 3,21; 12,21 dnia) przy przyjmowaniu bosentanu i 8,6 dnia (95 % CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).

U jednego pacjenta z grupy bosentanu zaobserwowano nieefektywne leczenie (potrzeba w ECMO zgodnie z definicją protokołu) na podstawie rosnących wartości indeksu oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Stan tego pacjenta odzyskał się w ciągu 60-dniowego okresu obserwacji.

Kombinacja z epoprostenolem

Kombinację bosentanu i epoprostenolu zbadano w dwóch badaniach: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-356 (BREATHE-3). Badanie AC-052-355 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnym ślepym, w grupach równoległych bosentanu w porównaniu z placebo u pacjentów z ciężką THP, którzy otrzymywali współistniejącą terapię epoprostenolem. Badanie AC-052-356 było otwartym bez kontroli placebo, niekontrolowanym badaniem, w którym 10 z 19 pacjentów dziecięcych otrzymywało terapię kombinowaną bosentanem i epoprostenolem przez 12 tygodni. Profil bezpieczeństwa kombinacji nie różnił się od tego, który był oczekiwany dla każdego składnika, a terapia kombinowana była dobrze tolerowana przez dzieci i dorosłych. Kliniczny efekt stosowania takiej kombinacji nie został zademonstrowany.

Zespół twardziny systemowej z postępującym owrzodzeniem kończyn (palców rąk i nóg)

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójne ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną systemową i owrzodzeniem kończyn (z aktywnym owrzodzeniem palców w wywiadzie w ciągu ostatniego roku).

W badaniu AC-052-331 zarejestrowano, że pacjenci cierpieli co najmniej na jedno owrzodzenie palca, które niedawno się pojawiło; 85 % pacjentów cierpiało na trwałe owrzodzenie kończyn na poziomie wyjściowym. Po 4 tygodniach przyjmowania leku bosentan w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie badano dawkę podtrzymującą 125 mg 2 razy dziennie w obu tych badaniach. Czas trwania podwójnego ślepego leczenia wyniósł 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331.

Dozwolone było stosowanie terapii tła twardziny systemowej i owrzodzeń palców, jeśli pozostawały niezmienione przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i przez okres podwójnego ślepego badania.

Liczba nowych owrzodzeń od wartości wyjściowej (początkowej) badania do wartości końcowej badania była pierwotnym punktem końcowym w obu badaniach. Leczenie bosentanem prowadziło do zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń przez cały okres terapii w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401 przez 16 tygodni podwójnej ślepej terapii u pacjentów w grupie bosentanu zarejestrowano średnio 1,4 nowych owrzodzenia w porównaniu z 2,7 nowymi owrzodzeniami w grupie placebo. W badaniu AC-052-331 przez 24 tygodnie podwójnego ślepego badania odpowiednie wartości wyniosły 1,9 w porównaniu z 2,7 nowymi owrzodzeniami palców odpowiednio. W obu badaniach pacjenci przyjmujący bosentan byli mniej skłonni do rozwoju nowych owrzodzeń podczas badania (potrzebowali więcej czasu na powstanie każdego kolejnego nowego owrzodzenia) niż ci, którzy przyjmowali placebo. Efekt bosentanu w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń palców był bardziej wyrażony u pacjentów z wieloma owrzodzeniami.

W obu przypadkach nie zaobserwowano wpływu bosentanu na czas gojenia owrzodzeń palców.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka bosentanu została głównie badana u zdrowych ochotników. Ograniczone dane u pacjentów wskazują, że ekspozycja na bosentan u dorosłych pacjentów z THP jest około 2 razy większa niż u zdrowych dorosłych ochotników.

U zdrowych ochotników farmakokinetyka bosentanu zależy od dawki i czasu. Klirens i objętość rozkładu zmniejszają się ze wzrostem dawki dożylnej i z czasem.

Po doustnym przyjęciu ekspozycja systemowa jest proporcjonalna do dawki do 500 mg. Przy przyjęciu doustnym w wyższej dawce wzrost maksymalnej stężenia (Cmax) i pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) bosentanu w stosunku do przyjętej dawki jest nieproporcjonalny i osiągany wolniej.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników absolutna biodostępność bosentanu wynosi około 50 % i nie zależy od spożycia pokarmu. Cmax osiągane jest w ciągu 3–5 godzin.

Rozkład

Wiązanie bosentanu z białkami osocza krwi, głównie z albuminą, wynosi 98 %. Bosentan nie przenika do czerwonych krwinek.

Objętość rozkładu (około 18 l) jest określana po dożylnej dawce 250 mg.

Metabolizm i wydalanie

Po jednorazowym dożylnej dawce leku 250 mg klirens wynosi 8,2 l/h, okres półtrwania (t½) – 5,4 godziny.

Po wielokrotnej dawkowaniu stężenie plazmowe bosentanu stopniowo zmniejsza się do 50–65 % w porównaniu z tym, które obserwowano po jednorazowym podaniu dawki. To zmniejszenie jest prawdopodobnie związane z autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3–5 dni.

Bosentan jest wydalany z żółcią, metabolizowany w wątrobie przy udziale izoenzymów CYP CYP2C9 i CYP3A4, mniej niż 3 % podanej doustnie dawki wykrywa się w moczu.

Bosentan tworzy trzy metabolity, a tylko jeden z nich jest farmakologicznie aktywny. Ten metabolit jest głównie wydalany w niezmienionej formie z żółcią. U dorosłych pacjentów ekspozycja na aktywny metabolit jest większa niż u zdrowych dorosłych ochotników. U pacjentów z objawami obecności cholestazy ekspozycja na aktywny metabolit może być zwiększona.

Bosentan jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4, prawdopodobnie także CYP2C19 i białka P-glikoproteiny. W badaniach in vitro bosentan hamuje eksport soli kwasów żółciowych w kulturach hepatocytów in vitro.

Zarejestrowano, że bosentan nie wywiera odpowiedniego działania hamującego na izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zatem mało prawdopodobne jest, że bosentan zwiększy stężenie plazmowe leków metabolizowanych przez te izoenzymy.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie badań nie oczekuje się, że farmakokinetyka bosentanu zależy od płci, masy ciała, rasy lub wieku populacji dorosłej.

Dzieci

Farmakokinetykę u chorych dzieci badano w 4 badaniach klinicznych (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 i FUTURE 4). Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci poniżej 2 roku życia są ograniczone. W badaniu AC-052-356 [BREATHE 3] oceniano farmakokinetykę jednorazowych i wielokrotnych doustnych dawek leku bosentan u dzieci w wieku od 3 do 15 lat z THP. Stosowano początkowo 2 mg/kg 2 razy dziennie. W tym badaniu ekspozycja na bosentan następnie zmniejszyła się zgodnie z znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bosentanu. Średnia wartość AUC bosentanu u dzieci przyjmujących lek w dawce 31,25 mg, 62,5 mg lub 125 mg 2 razy dziennie wyniosła odpowiednio 3496 (49) ng·h/ml, 5428 (79) ng·h/ml i 6124 (27) ng·h/ml i była niższa niż wartość 8149 (47) ng·h/ml obserwowana u dorosłych pacjentów z THP przy dawce leku 125 mg 2 razy dziennie. W stanie stacjonarnym ekspozycja systemowa u pacjentów dziecięcych o masie ciała 10–20 kg, 20–10 kg i > 40 kg wyniosła odpowiednio 43 %, 67 % i 75 % w porównaniu z ekspozycją systemową u dorosłych.

W badaniu AC-052-365 [FUTURE 1] tabletki rozpraszalne przyjmowano u dzieci z THP w wieku od 2 do 11 lat. Proporcjonalność dawki nie została ustalona w stacjonarnych stężeniach bosentanu w osoczu krwi, natomiast AUC było podobne do doustnych dawek 2 mg/kg i 4 mg/kg (AUC ɽ: 3577 ng·h × godzina/ml i 3371 ng·h × godzina/ml przy dawce 2 mg/kg 2 razy dziennie i przy dawce 4 mg/kg 2 razy dziennie odpowiednio). Średnia ekspozycja na bosentan u dzieci wyniosła około połowę ekspozycji u dorosłych pacjentów przy stosowaniu dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy dziennie, ale wykazała wystarczające dopasowanie do ekspozycji u dorosłych.

W badaniu AC-052-373 [FUTURE 3] z zastosowaniem tabletek rozpraszalnych ekspozycja na bosentan u pacjentów przyjmujących 2 mg/kg 2 razy dziennie była porównywalna z taką w trakcie badania FUTURE 1. W ogólnej grupie pacjentów zastosowanie dawki 2 mg/kg 2 razy dziennie prowadziło do dobowej ekspozycji 8535 ng·h/ml; AUC wyniosła 4268 ng·h/ml (CV – 61 %). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat dobowe ekspozycja wyniosła 7879 ng·h/ml, AUC – 3939 ng·h/ml (CV – 72 %). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku AUC wyniosła 5914 ng·h/ml (CV – 85 %), u chorych w wieku od 1 do 2 lat – 3507 ng·h/ml (CV – 70 %). U pacjentów w wieku od 2 lat dobowe ekspozycja wyniosła 8820 ng·h/ml, AUC – 4410 ng·h/ml (CV – 58 %). Dawka bosentanu 2 mg/kg 3 razy dziennie nie zwiększyła ekspozycji, dobowe działanie wyniosło 7275 ng·h/ml (CV – 83 %).

Uzyskane dane z badań BREATHE 3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bosentan osiąga plateau przy stosowaniu niższych dawek u dzieci niż u dorosłych, a przyjmowanie leku w dawce wyższej niż 2 mg/kg 2 razy dziennie (4 mg/kg 2 razy dziennie lub 2 mg/kg 3 razy dziennie) nie prowadzi do zwiększenia ekspozycji na bosentan u dzieci.

W badaniu AC-052-391 [FUTURE 4], przeprowadzonym u noworodków, powoli i bez przerwy zwiększano stężenie bosentanu w pierwszym interwale dawkowania, co prowadziło do niskiej ekspozycji (AUC we krwi całkowitej: 164 ng·h/ml). W stanie stacjonarnym AUC wyniosła 6165 ng·h/ml (CV – 133 %), co jest podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych chorych na THP przyjmujących lek w dawce 125 mg 2 razy dziennie, i biorąc pod uwagę współczynnik rozkładu krew/plazma krwi równy 0,6.

Konsekwencje odpowiednich wniosków dotyczących hepatotoksyczności są nieznane. Płeć i współistniejące dożylne podawanie epoprostenolu nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę bosentanu.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A według skali Childa-Pugha) nie stwierdzono żadnych istotnych zmian farmakokinetyki. Stacjonarne AUC bosentanu było o 9 % wyższe, a AUC aktywnego metabolitu (Ro 48-5033) u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby o 33 % wyższe niż u zdrowych dorosłych ochotników.

Wpływ umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bosentanu i jego pierwotnego metabolitu (Ro 48-5033) badano w badaniu, które obejmowało 5 pacjentów z THP związaną z nadciśnieniem wrotnym i niewydolnością wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) i 3 pacjentów z innych przyczyn i normalną funkcją wątroby. U chorych dzieci z uszkodzeniem wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha, średnie (95 % CI) stacjonarne AUC bosentanu wyniosło 360 (212–613) ng·h/ml, tj. 4,7 razy wyższe niż średnie (95 % > CI) AUC aktywnego metabolitu (Ro 48-5033), które wyniosło 106 (58,4–192) ng·h/ml, tj. 12,4 razy wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby (bosentan: średnie [95 % CI] AUC 76,1[9,07–638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95 % CI] AUC 8,57 [1,28–57,2] ng·h/ml). Chociaż liczba włączonych pacjentów była ograniczona i z dużą zmiennością, te dane wskazują na zauważalne zwiększenie ekspozycji na bosentan i jego pierwotny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha).

Farmakokinetyka bosentanu nie była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Bosentan jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby od umiarkowanej do ciężkiej (klasa B lub C według skali Childa-Pugha).

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) stężenie bosentanu w osoczu krwi zmniejszyło się o około 10 %. Stężenie w osoczu krwi metabolitów bosentanu u tych pacjentów wzrosło o około 2 razy w porównaniu z normalną funkcją nerek. Nie trzeba dokonywać korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych dializie.

Biorąc pod uwagę właściwości fizyko-chemiczne i wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że bosentan będzie usuwany z krwiobiegu w znaczący sposób przez dializę.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

2-letnie badanie kancerogennego działania na zwierzętach wykazało zwiększoną częstość połączonej adenomy i raka hepatocytów wątroby u mężczyzn przy stężeniu w osoczu krwi około 2–4 razy wyższym niż stężenie osocza krwi osiągnięte w dawce terapeutycznej u ludzi. U zwierząt doustne podawanie bosentanu przez 2 lata prowadziło do nieznacznego zwiększenia połączonej zachorowalności na folikularne adenomy i raka tarczycy u mężczyzn przy stężeniu w osoczu krwi około 9–14 razy wyższym niż osiągnięte w dawce terapeutycznej u ludzi. Bosentan był negatywny w testach genotoksyczności. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano lekką dysfunkcję hormonalną tarczycy spowodowaną przez przyjmowanie bosentanu. Jednak nie uzyskano żadnych dowodów na wpływ bosentanu na funkcje tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

Wpływ bosentanu na funkcję mitochondrialną jest nieznany.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano teratogenność bosentanu przy stężeniu w osoczu krwi wyższym niż 1,5 razy w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi osiąganym w dawce terapeutycznej u ludzi. Efekty teratogenne, w tym wady rozwoju głowy i twarzy oraz naczyń głównych, pojawiały się zależnie od dawki. Zaobserwowano podobieństwo obrazu wad rozwoju, które pojawiają się z innymi antagonistami receptora ET i wykazują efekt klasowy u zwierząt, u których sztucznie zablokowano (knock-out) pojedyncze geny w celu badania ich funkcji do symulacji chorób ludzkich.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zastosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży.

Rozwój zaniku kanalików jąder i zaburzenia płodności były związane z przewlekłym podawaniem antagonistów receptora endoteliny u zwierząt.

W badaniach płodności samców i samic zwierząt nie zaobserwowano wpływu na liczbę plemników, ich ruchliwość i żywotność ani na wydajność parowania lub płodność przy ekspozycji odpowiednio 21 i 43 razy wyższej niż oczekiwany poziom terapeutyczny u ludzi. Nie zaobserwowano również żadnego niekorzystnego wpływu na rozwój embrionu do implantacji lub zaimplantowanego.

Niezauważalne zwiększenie liczby przypadków zaniku kanalików jąder zaobserwowano u zwierząt, które otrzymywały bosentan doustnie w dawkach do 125 mg/kg/dzień (około 4 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka u człowieka [MRDH] i najniższa przetestowana dawka) przez 2 lata, ale w dawkach nie wyższych niż 1500 mg/kg/dzień (około 50 razy wyższa niż MRDH) przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności młodzieńczej zwierząt, które były traktowane od 4 dnia po porodzie do dojrzałości, zaobserwowano zmniejszenie bezwzględnej masy jąder i przyczepów, a także zmniejszenie liczby plemników w przyczepach po karmieniu. Maksymalna dawka nietoksyczna była 21 razy (21. dzień po porodzie) i 2,3 razy (69. dzień po porodzie) wyższa niż terapeutyczna ekspozycja u człowieka odpowiednio.

Jednak nie wykazano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, funkcje sensoryczne, poznawcze i rozrodcze przy terapeutycznym stosowaniu u człowieka 21. dnia po porodzie w 7 przypadkach (mężczyźni) i 19 przypadkach u kobiet. W starszym wieku (69. dzień po porodzie) nie wykazano żadnego wpływu bosentanu przy zwiększeniu działania leczniczego podczas stosowania u dzieci z THP: 1,3 razy (dla mężczyzn) i 2,6 razy (dla kobiet).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia płucnego tętniczego w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego i objawów klinicznych u pacjentów w klasie czynnościowej II lub III wg klasyfikacji WHO.

Wykazano skuteczność w następujących stanach:

• pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) nadciśnienie płucne tętnicze;
• wtórne nadciśnienie płucne tętnicze związane ze sclerodermią bez istotnej choroby śródmiąższowej płuc;
• nadciśnienie płucne tętnicze związane z wrodzonymi przetokami ogólnoustrojowymi i płucnymi oraz fizjologią Eisenmengera.

Zauważono również pewną poprawę u pacjentów z nadciśnieniem płucnym tętniczym w klasie czynnościowej II wg klasyfikacji WHO.

Redukcja liczby nowych trądzików cyfrowych u dorosłych z twardziną systemową oraz przy postępującym owrzodzeniu kończyn (palców rąk i stóp).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bозentan lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Niewydolność wątroby od umiarkowanej do ciężkiej (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

Wstępne podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (aspartaminotransferazy [AST] i alaninominotransferazy [ALT]) powyżej 3-krotnej górnej granicy normy.

Leczenie współbieżne cyklosporyną A.

Ciąża.

Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Bозentan jest induktorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) CYP2C9 i CYP3A4.

Dane badań laboratoryjnych wskazują również na indukcję CYP2C19. W związku z tym stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez te izoenzymy może być obniżone podczas współbieżnego stosowania z bозentanem. Należy wziąć pod uwagę możliwość zmiany skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może być konieczna korekta dawek tych leków na początku leczenia, przy zmianie dawki lub po zakończeniu wspomocniczej terapii bозentanem.

Bозentan metabolizowany jest przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bозentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bозentanu nie został zbadany, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tej kombinacji.

Flukonazol i inne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4. Współbieżne stosowanie z flukonazolem, który głównie hamuje CYP2C9, ale w pewnym stopniu również CYP3A4, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia bозentanu w osoczu. Dlatego nie zaleca się stosowania tej kombinacji. Z tego samego powodu nie zaleca się współbieżnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) i inhibitorów CYP2C9 (takich jak worykonazol) z bозentanem.

Cyklosporyna A. Współbieżne stosowanie bозentanu i cyklosporyny A (inhibitor kalcynekuryny) jest przeciwwskazane. Przy leczeniu skojarzonym stężenie początkowe bозentanu było około 30-krotnie wyższe niż przy monoterapii bозentanem. W stanie stacjonarnym stężenie bозentanu w osoczu było 3–4-krotnie wyższe niż przy stosowaniu samego bозentanu. Mechanizm tej interakcji jest najprawdopodobniej związany z hamowaniem przez cyklosporynę transportu białka pośredniczącego w wychwycie bозentanu przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substrat CYP3A4) obniżyło się o około 50%. Najprawdopodobniej spowodowane to było indukcją CYP3A4 przez bозentan.

Takrolimus, sirolimus. Brak danych dotyczących współbieżnego stosowania takrolimusu lub sirolimusu z bозentanem. Współbieżne stosowanie takrolimusu lub sirolimusu z bозentanem może prowadzić do wzrostu stężenia bозentanu w osoczu, analogicznie jak przy stosowaniu z cyklosporyną A. Współbieżne stosowanie bозentanu może prowadzić do obniżenia stężenia takrolimusu i sirolimusu w osoczu, dlatego nie jest zalecane. Należy dokładnie monitorować pacjentów wymagających skojarzenia bозentanu z takrolimusem i sirolimusem, uwzględniając stężenie tych leków we krwi.

Glibenklamid. Współbieżne stosowanie z bозentanem w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie glibenklamidu (substrat CYP3A4) w osoczu o 40%, co wiąże się z potencjalnym istotnym obniżeniem efektu hipoglikemicznego. Stężenie bозentanu w osoczu krwi również zmniejszyło się o 29%. Ponadto zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków podwyższenia aminotransferaz u pacjentów otrzymujących terapię wspomocniczą. Oba leki, glibenklamid i bозentan, hamują metabolizm kwasów żółciowych, co może tłumaczyć wzrost aminotransferaz. Nie należy stosować tej kombinacji. Brak danych dotyczących interakcji bозentanu z innymi pochodnymi sulfonowych.

Ryfampicyna. Współbieżne stosowanie bозentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, u 9 zdrowych ochotników przez 7 dni prowadziło do obniżenia stężenia bозentanu w osoczu o 58%. Takie obniżenie może osiągnąć nawet 90% w poszczególnych przypadkach. W rezultacie znacznie zmniejsza się oczekiwany efekt bозentanu przy współbieżnym stosowaniu z ryfampicyną. Nie zaleca się współbieżnego stosowania bозentanu i ryfampicyny. Brakuje wystarczających danych dotyczących innych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, fenylobarbital, fenytoina, dziurawiec), ale oczekuje się, że ich współbieżne stosowanie spowoduje obniżenie wpływu systemowego bозentanu. Nie można wykluczyć klinicznie istotnego obniżenia skuteczności.

Lopinawir+rytonawir (i inne inhibitory proteazy). Współbieżne stosowanie bозentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie z kombinacją lopinawir+rytonawir 400 mg + 100 mg 2 razy dziennie przez 9,5 dnia u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężenia bозentanu w osoczu aż do 48-krotności w porównaniu z samym bозentanem. W 9. dobie stężenie bозentanu w osoczu było około 5-krotnie wyższe niż przy stosowaniu samego bозentanu. Najprawdopodobniej interakcja ta wynika z hamowania przez rytonawir transportu białka pośredniczącego w wychwycie bозentanu przez hepatocyty i CYP3A4, co zmniejsza wydalanie bозentanu. Należy monitorować tolerancję bозentanu przez pacjenta przy współbieżnym stosowaniu z lopinawirem+rytonawirem lub innymi inhibitorami proteazy.

Po 9,5-dniowym współbieżnym stosowaniu z bозentanem stężenie lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyło się nieznacznie (odpowiednio o około 14% i 17%). Jednak pełna indukcja bозentanu mogła nie zostać osiągnięta, dlatego nie można wykluczyć dalszego obniżenia stężenia inhibitorów proteazy. Należy odpowiednio monitorować terapię HIV. Analogiczne efekty można oczekiwać przy stosowaniu z innymi inhibitorami proteazy.

Inne leki przeciwwirusowe. Ze względu na brak danych nie można podać żadnych konkretnych zaleceń dotyczących innych leków przeciwwirusowych. Ze względu na wyraźną hepatotoksyczność nevirapinu, która może zwiększyć toksyczność wątroby bозentanu, kombinacja ta nie jest zalecana.

Środki antykoncepcyjne hormonalne. Współbieżne stosowanie bозentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 7 dni z jednorazową dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretisteronu i 35 μg etynylowej estradiolu prowadziło do zmniejszenia AUC noretisteronu i etynylestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednak zmniejszenie ochrony u poszczególnych pacjentów wynosiło odpowiednio 56% i 66%. W związku z tym stosowanie wyłącznie środków antykoncepcyjnych hormonalnych, niezależnie od drogi podania (doustna, wstrzykowa, przedermalna lub implantowana), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji.

Warczarin. Współbieżne stosowanie warfariny z bозentanem w dawce 500 mg 2 razy dziennie przez 6 dni zmniejszyło stężenie S-warfariny (substrat CYP2C9) i R-warfariny (substrat CYP3A4) w osoczu odpowiednio o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące współbieżnego stosowania bозentanu z warfaryną u pacjentów z nadciśnieniem płucnym tętniczym nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian w stosunku międzynarodowego znormalizowanego (INR) ani dawki warfariny (poziom podstawowy w porównaniu z końcem badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfariny w trakcie badań, ze względu na zmiany INR lub efekty uboczne, była podobna u pacjentów przyjmujących bозentan i placebo. Przy stosowaniu warfariny i podobnych doustnych leków przeciwkrzepliwych nie jest wymagana korekta dawki na początku stosowania bозentanu, jednak należy monitorować INR, szczególnie na początku terapii bозentanem i w okresie do momentu osiągnięcia odpowiedniej dawki.

Symwastatyna. Współbieżne stosowanie z bозentanem w dawce 125 mg 2 razy dziennie przez 5 dni zmniejsza stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) i jego aktywnego metabolitu beta-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Stężenie bозentanu w osoczu krwi nie było zaburzone przy współbieżnym stosowaniu ze symwastatyną. Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu i dalszą korektę dawki.

Ketokonazol. Współbieżne stosowanie preparatu Bosentan Zentiva w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększa stężenie bозentanu w osoczu o około 2 razy. Korekta dawki bозentanu nie jest wymagana i nie została wykazana w badaniach w warunkach rzeczywistych; analogiczny wzrost stężenia bозentanu w osoczu krwi można oczekiwać przy stosowaniu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, rytonawir). Jednak przy połączeniu z inhibitorem CYP3A4 pacjenci z niezadowalającym metabolizmem CYP2C9 są narażeni na większy wzrost stężenia bозentanu w osoczu, co może prowadzić do potencjalnie niebezpiecznych reakcji niepożądanych.

Epoprostenol. Ograniczone dane z badania (AC-052-356 [BREATHE 3]), w którym 10 dzieci otrzymywało kombinację bозentanu i epoprostenolu, wskazują, że po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek wartości Cmax oraz stosunek AUC od momentu podania leku do ostatniego oznaczenia stężenia bозentanu podlegającego ilościowemu oznaczeniu były podobne u pacjentów z i bez ciągłej infuzji epoprostenolu.

Syldefanil. Współbieżne stosowanie bозentanu w dawce 125 mg 2 razy dziennie (stan stacjonarny) z syldefanilem w dawce 80 mg 3 razy dziennie (stan stacjonarny) przez 6 dni u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia o 63% stosunku AUC od momentu podania leku do ostatniego oznaczenia stężenia syldefanilu i wzrostu o 50% stosunku AUC od momentu podania leku do ostatniego oznaczenia stężenia bозentanu. Dlatego należy stosować tę kombinację z ostrożnością.

Tadalafil. Bозentan (125 mg 2 razy dziennie) zmniejszał ekspozycję systemową tadalafilu (40 mg 1 raz dziennie) o 42% i Cmax o 27% po wielokrotnym podaniu współbieżnie. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) bозentanu ani jego metabolitów.

Dygoxyna. Przy współbieżnym stosowaniu przez 7 dni preparatu Bosentan Zentiva w dawce 500 mg 2 razy dziennie z dygoxyne AUC, Cmax i Cmin zmniejszyły się odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizmem tej interakcji może być indukcja białka P-glikoproteinowego. Interakcja ta nie ma znaczenia klinicznego.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne środki ostrożności.

Nie stwierdzono skuteczności bosentanu u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym (PAH). Należy rozważyć przejście na leczenie zalecane w ciężkim stadium choroby (np. epoprostenol), jeśli stan kliniczny pacjenta się pogarsza.

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania bosentanu nie został ustalony u pacjentów z funkcjonalnym stanem PAH klasy I wg klasyfikacji funkcjonalnej WHO.

Leczenie lekiem Bosentan Zentiva należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy ogólna ciśnienie tętnicze skurczowe jest wyższe niż 85 mmHg.

Nie ustalono wpływu bosentanu na gojenie istniejących owrzodzeń palców stóp.

Funkcja wątroby

Związane z bosentanem podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych, tj. AST i/lub ALT, jest zależne od dawki. Zmiany poziomu enzymów wątrobowych zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą również wystąpić później (patrz sekcja „Efekty uboczne”). To podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych może częściowo wynikać z konkurencyjnego hamowania wydzielania soli kwasów żółciowych z hepatocytów, jednak prawdopodobnie za zaburzeniem funkcji wątroby odpowiadają również inne mechanizmy, które nie są jeszcze w pełni poznane. Nie można również wykluczyć możliwości gromadzenia się bosentanu w hepatocytach, co prowadzi do cytolizy z potencjalnym ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub obecności mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzenia funkcji wątroby może również wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania z bosentanem leków będących inhibitorami pompy eksportowej soli kwasów żółciowych, np. ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), jednak dane w tej kwestii są ograniczone.

Poziom aminotransferaz wątrobowych należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia oraz następnie co miesiąc przez cały okres stosowania leku. Ponadto poziom aminotransferaz wątrobowych należy oznaczyć po 2 tygodniach od każdej zmiany dawki leku.

Zalecenia w przypadku podwyższenia poziomu ALT/AST

Poziom ALT/AST Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania

3 i ≤ 5 × GNW Wynik należy potwierdzić powtórnym oznaczeniem enzymów wątrobowych. W przypadku potwierdzenia należy podjąć indywidualną decyzję, czy kontynuować stosowanie leku (możliwe w niższej dawce), czy przerwać jego stosowanie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Monitorowanie poziomu aminotransferaz powinno być kontynuowane co najmniej co 2 tygodnie. Jeśli poziom aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć możliwość kontynuowania lub wznowienia leczenia lekiem zgodnie z warunkami opisanymi poniżej.

5 i ≤ 8 × GNW Wynik należy potwierdzić powtórnym oznaczeniem enzymów wątrobowych; w przypadku potwierdzenia należy przerwać stosowanie leku i kontynuować monitorowanie poziomu aminotransferaz co najmniej co 2 tygodnie. Jeśli poziom aminotransferaz powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć możliwość wznowienia leczenia lekiem zgodnie z warunkami opisanymi poniżej.

8 × GNW Leczenie lekiem należy przerwać bez rozważania możliwości jego wznowienia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych związanych z uszkodzeniem wątroby, tj. nudności, wymiotów, podwyższonej temperatury ciała, bólu brzucha, żółtaczki, patologicznej senności lub zwiększonego zmęczenia, objawów grypopodobnych (artralgia, mięśniowe bóle, podwyższona temperatura ciała), leczenie lekiem należy przerwać bez rozważania możliwości jego wznowienia.

Wznowienie leczenia lekiem

Wznowienie leczenia lekiem należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa potencjalne ryzyko i gdy poziom aminotransferaz wątrobowych znajduje się w granicach wartości sprzed leczenia. Zalecana jest konsultacja hepatologa. Wznowienie leczenia należy przeprowadzić zgodnie z instrukcjami podanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Poziom aminotransferaz należy kontrolować po 3 dniach od wznowienia leczenia lekiem, następnie po kolejnych 2 tygodniach i dalej zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Stężenie hemoglobiny

Stwierdzono wpływ dawki bosentanu na obniżenie stężenia hemoglobiny we krwi pełnej. W badaniach z randomizacją i placebo stwierdzono, że obniżenie poziomu hemoglobiny nie było postępujące, a hemoglobina ustabilizowała się po pierwszych 4–12 tygodniach terapii. Zaleca się kontrolę tego parametru co miesiąc przed rozpoczęciem terapii przez pierwsze 4 miesiące, a następnie co 3 miesiące. Jeśli występuje klinicznie istotne obniżenie hemoglobiny, należy przeprowadzić dalsze badania pacjenta w celu ustalenia przyczyn i potrzeby odpowiedniego leczenia. W okresie po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki anemii wymagające transfuzji erytrocytów.

Kobiety w wieku rozrodczym

Biorąc pod uwagę, że bosentan może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz ryzyko nasilenia PAH w czasie ciąży, a także biorąc pod uwagę efekty teratogenne obserwowane u zwierząt:

• nie należy rozpoczynać leczenia bosentanem u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji oraz w przypadku negatywnego testu na ciążę przed rozpoczęciem leczenia;
• hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą stanowić jedyną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosentanem;
• zaleca się przeprowadzanie miesięcznych testów na ciążę podczas leczenia w celu wczesnego wykrycia ciąży.

Choroba weno-okluzyjna płuc

U pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc odnotowano przypadki obrzęku płuc przy jednoczesnym stosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacyklin). Należy rozważyć możliwość współistniejącej choroby obturacyjnej w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas przyjmowania bosentanu u pacjentów z PAH. Znane są rzadkie przypadki obrzęku płuc u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali bosentan i u których podejrzewano chorobę weno-okluzyjną płuc.

PAH u pacjentów z współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań u pacjentów z PAH i współistniejącą dysfunkcją lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804 z nich przyjmowało bosentan i 807 – placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca (CHF) leczono średnio przez 1,5 roku w badaniu z randomizacją i placebo (badanie AC-052-301/302 [WKŁUCIE 1 i 2]). Wskazane badanie wykazało zwiększenie liczby przypadków hospitalizacji z powodu CHF w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia bosentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynu. W tym badaniu zatrzymanie płynu wiązało się z początkowym zwiększeniem masy ciała, obniżeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem liczby przypadków obrzęku nóg. Na końcu tego badania nie stwierdzono różnic w zakresie ogólnej hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca ani w śmiertelności wśród pacjentów, którzy otrzymywali terapię bosentanem i przyjmowali placebo. Zaleca się przeprowadzenie badania pacjentów pod kątem oznak zatrzymania płynu (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeśli jednocześnie cierpią na ciężką dysfunkcję skurczową. W przypadku wykrycia wskazanych objawów zaleca się rozpoczęcie leczenia diuretykami lub zwiększenie dawki istniejących diuretyków. Przed rozpoczęciem terapii bosentanem należy wziąć pod uwagę leczenie diuretykami u pacjentów z objawami zatrzymania płynu.

PAH związane z zakażeniem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w badaniu stosowania bosentanu u pacjentów z PAH związanym z zakażeniem HIV, którzy przyjmują leki przeciwwirusowe. Badania interakcji między bosentanem a lopinawirem+rytonawirem u zdrowych ochotników wykazały zwiększenie stężenia bosentanu w osoczu z maksymalnym poziomem w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Przy przepisywaniu bosentanu pacjentom przyjmującym inhibitory proteazy z rytonawirem należy dokładnie monitorować tolerancję bosentanu przez pacjentów, szczególnie na początku fazy inicjacji, biorąc pod uwagę ryzyko hipotensji tętniczej, oraz przeprowadzać kontrolę funkcji wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długotrwałego ryzyka toksyczności wątrobowej i hematologicznych efektów ubocznych przy stosowaniu bosentanu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi. Należy monitorować pacjentów zakażonych HIV, ponieważ interakcja leków stosowanych w ich leczeniu z bosentanem może wywołać efekt indukowania bosentanu na CYP450, co może wpłynąć na skuteczność terapii przeciwwirusowej.

Wtórne PAH związane z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)

Bezpieczeństwo i tolerancję bosentanu zbadano w badaniu eksploracyjnym, niekontrolowanym, trwającym 12 tygodni u pacjentów z wtórnym PAH związanym z ciężką POChP (etap III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i obniżenie nasycenia tlenem. Najczęstszym efektem ubocznym była duszność, która ustępowała po przerwaniu terapii bosentanem.

Stosowanie z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie bosentanu z cyklosporyną A jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie bosentanu z glibenklamidem, fluconazolem i ryfampicyną nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania bosentanu z inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C9.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na toksyczność reprodukcyjną (teratogenną, embriotoksyczną). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bosentanu u kobiet w ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie zostało dotąd ustalone. Bosentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Stosowanie kobietom w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Bosentan Zentiva u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić brak ciąży, zapewnić odpowiednie zalecenia dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki, którym przepisuje się lek, powinny wiedzieć, że ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne bosentan może prowadzić do nieskuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, w postaci wstrzykiwań, w formie implantów lub przez skórę) jako jedyną metodę antykoncepcji, a także powinny stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących indywidualnego stosowania środków antykoncepcyjnych dla każdej pacjentki zaleca się konsultację ginekologa. Ze względu na możliwość nieskuteczności hormonalnej antykoncepcji podczas leczenia bosentanem, a także biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia PAH w czasie ciąży, zaleca się przeprowadzanie miesięcznych testów na ciążę podczas leczenia bosentanem w celu zapewnienia wczesnego wykrycia ciąży.

Okres karmienia piersią

Brak informacji dotyczących przenikania bosentanu do mleka matki, dlatego podczas terapii lekiem nie zaleca się karmienia piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały działanie testosteronowe. W badaniu oceniającym wpływ bosentanu na funkcję jąder u mężczyzn z PAH u 8 z 24 pacjentów stwierdzono obniżoną stężenie plemników w porównaniu z poziomem wyjściowym, co najmniej o 42% po 3 lub 6 miesiącach leczenia bosentanem. Na podstawie tych wniosków i danych przedklinicznych nie można wykluczyć, że bosentan może wywierać negatywny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn. U chłopców nie można wykluczyć długotrwałego wpływu na płodność po leczeniu bosentanem.

Wpływ na zdolność reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań w celu oceny bezpośredniego wpływu leku Bosentan Zentiva na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn. Jednak przyjmowanie bosentanu może powodować hipotensję tętniczą z objawami zawrotów głowy lub omdlenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

ŁAH

Leczenie powinien przepisać i kontrolować wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu ŁAH.

Dorośli

U dorosłych leczenie bosentanem rozpoczyna się od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie dawkę zwiększa się do dawki utrzymania – 125 mg 2 razy na dobę. Te same zalecenia można zastosować przy ponownym wprowadzeniu bosentanu po przerwaniu leczenia.

Działania w przypadku pogorszenia się stanu klinicznego ŁAH

W przypadku pogorszenia się stanu klinicznego (np. zmniejszenie dystansu w 6-minutowym teście chodzenia o co najmniej 10% w porównaniu z poprzednimi wynikami badań), mimo stosowania bosentanu przez co najmniej 8 tygodni (docelowej dawki przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Jednak niektórzy pacjenci, u których nie zaobserwowano odpowiedzi po 8 tygodniach leczenia bosentanem, mogą pozytywnie zareagować po dodatkowych 4–8 tygodniach leczenia.

W przypadku późnego pogorszenia się stanu klinicznego mimo leczenia bosentanem (po kilku miesiącach leczenia) należy ponownie ocenić terapię. Niektórzy pacjenci nie odpowiadają dobrze na dawkę 125 mg bosentanu 2 razy na dobę, ale mogą nieco poprawić swoje możliwości wysiłkowe po zwiększeniu dawki do 250 mg 2 razy na dobę. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka takiego zastosowania leku, biorąc pod uwagę wpływ dawkowania na hepatotoksyczność.

Przerywanie leczenia

Doświadczenie dotyczące nagłego przerywania stosowania bosentanu u pacjentów z ŁAH jest ograniczone. Nie obserwowano żadnych objawów ostrej odwracalnej reakcji. Jednakże, aby uniknąć potencjalnego szkodliwego pogorszenia się stanu klinicznego z powodu potencjalnego efektu odwracalnego działania, dawkę należy stopniowo zmniejszać (zmniejszyć dawkę o połowę w ciągu 3–7 dni). Zaleca się wzmocniony monitoring w okresie przerywania leczenia.

Przerywanie przyjmowania bosentanu należy prowadzić stopniowo, równocześnie wprowadzając terapię zastępczą.

Układny zesztywnienie z postępującym owrzodzeniem kończyn (palców rąk i stóp)

Leczenie przepisuje i kontroluje wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu zesztywnienia układnego.

Dorośli

Leczenie bosentanem należy rozpocząć od dawki 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć dawkę do dawki utrzymania – 125 mg 2 razy na dobę. Te same zalecenia można zastosować przy ponownym wprowadzeniu bosentanu po przerwaniu leczenia.

Doświadczenie kliniczne z kontrolowanymi badaniami w przypadku tych objawów jest ograniczone do 6 miesięcy.

Należy stale oceniać odpowiedź pacjenta na leczenie i potrzebę kontynuacji terapii, przeprowadzając dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku, biorąc pod uwagę wpływ dawkowania na hepatotoksyczność.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Stosowanie bosentanu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia. Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów poddawanych dializie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie należy dostosowywać dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Sposób stosowania

Tabletki przyjmuje się doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłku, popijając wodą.

Dzieci.

Hypertensja tętnicza płucna

Dane farmakokinetyczne u dzieci wskazują, że stężenie bosentanu w osoczu u dzieci w wieku od 1 do 15 lat z tętniczą hipertensją płucną było średnio niższe niż u dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bosentanu powyżej 2 mg/kg masy ciała lub po zwiększeniu częstotliwości przyjmowania leku z 2 do 3 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Uważa się, że zwiększenie dawki lub częstotliwości przyjmowania leku nie przyniesie dodatkowej korzyści klinicznej.

Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych stosowania leku u dzieci od 1 roku życia, zalecaną dawką początkową i utrzymania jest 2 mg/kg rano i wieczorem.

U noworodków z utrzymującą się tętniczą hipertensją płucną noworodkową nie zaobserwowano korzyści z zastosowania bosentanu na tle standardowego leczenia. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Zesztywnienie układne z aktywnym owrzodzeniem palców

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów w wieku do 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących bosentanu u małych dzieci.

Przedawkowanie.

Bosentan podawano w formie pojedynczej dawki do 2400 mg zdrowym ochotnikom oraz do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobami innymi niż nadciśnienie płucne. Najczęstszym niepożądaniem była łagodna do umiarkowanej bólu głowy.

Silne przedawkowanie może prowadzić do wyraźnej hipotensji tętniczej, wymagającej aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. W okresie po marketingowym zgłoszono przypadek przedawkowania 10000 mg bosentanu u pacjenta-adolescenta płci męskiej. Zaobserwowano następujące objawy: nudności, wymioty, zawroty głowy, nadmierne pocenie się i zamazane widzenie. Pacjent wyzdrowiał całkowicie w ciągu 24 godzin dzięki wspomaganiu ciśnienia tętniczego. Bosentan nie jest usuwany za pomocą dializy.

Efekty uboczne

W badaniach przeprowadzonych w różnych wskazaniach terapeutycznych ogółem 2486 pacjentów otrzymywało bosentan w dawce dobowej w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 45 tygodni. Efekty uboczne występowały u co najmniej 1% pacjentów przyjmujących bosentan, co było o co najmniej 0,5% wyższe niż w grupie placebo. Najczęstszymi efektami ubocznymi były ból głowy (11,5%), obrzęk/zatrzymanie płynu (13,2%), zaburzenia funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych (10,9%) oraz anemia/spadek stężenia hemoglobiny (9,9%).

Leczenie bosentanem wiązało się z zależnym od dawki wzrostem aminotransferaz wątrobowych oraz obniżeniem stężenia hemoglobiny.

Efekty uboczne obserwowane w badaniach i po zakończeniu stosowania bosentanu wymieniono zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w efektach ubocznych między ogólnym zbiorem danych a zatwierdzonymi wskazaniami.

1 Dane uzyskane po zakończeniu przyjmowania leku, częstość oparta na modelowaniu statystycznym danych z placebo-kontrolowanych badań klinicznych.

2 Reakcje nadwrażliwości odnotowano u 9,9 % pacjentów przyjmujących bosentan i u 9,1 % pacjentów przyjmujących placebo.

3 O bólu głowy zgłaszano u 11,5 % pacjentów przyjmujących bosentan i u 9,8 % pacjentów przyjmujących placebo.

4 Typy tych reakcji mogą również być związane z podstawową chorobą.

5 O obrzęku lub zatrzymaniu płynu zgłaszano u 13,2 % pacjentów przyjmujących bosentan i u 10,9 % pacjentów przyjmujących placebo.

W okresie postmarketingowym odnotowano pojedyncze przypadki niejasnego cyrozy wątroby po długotrwałej terapii bosentanem u pacjentów z wieloma chorobami współistniejącymi i leczonych wieloma lekami. Zanotowano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Dlatego należy ściśle przestrzegać miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w czasie leczenia bosentanem.

Wiek dziecięcy

Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci

Wyniki badań bezpieczeństwa leku w pierwszym niekontrolowanym badaniu dziecięcym przeprowadzonym z użyciem tabletek powlekanych powłoką filmową (BREATHE 3: wiek 10 lat [zakres 3–15 lat], bez kontroli placebo, stosowanie bosentanu 2 mg/kg 2 razy na dobę, trwania leczenia 12 tygodni) były podobne do tych obserwowanych w głównych badaniach u dorosłych pacjentów z ŁAG. W trakcie badania BREATHE 3 najczęstszymi reakcjami niepożadanymi były zaczerwienienie (21 %), ból głowy i zaburzenia czynności wątroby (pokazatel biochemiczny) (każda 16 %).

Analiza skumulowana niekontrolowanych badań pediatrycznych przeprowadzonych w przypadku ŁAG z zastosowaniem bosentanu 32 mg, tabletek rozdrabnianej (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kontynuacja), obejmowała łącznie 100 dzieci przyjmujących bosentan w dawkach 2 mg/kg 2 razy na dobę, 2 mg/kg 3 razy na dobę lub 4 mg/kg 2 razy na dobę. Na początku badania 6 pacjentów miało od 3 miesięcy do 1 roku życia, 15 dzieci miało od 1 do 2 lat, a 79 dzieci miało od 2 do 12 lat. Średnia długość leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (0,4–258 tygodni).

Wyniki badań bezpieczeństwa leku w tej analizie skumulowanej niekontrolowanych badań pediatrycznych były podobne do tych uzyskanych w głównych badaniach u dorosłych pacjentów z ŁAG, z wyjątkiem infekcji, które występują częściej u dzieci niż u dorosłych (69,0 % kontra 41,3 %). Różnica w częstości infekcji może wynikać częściowo z dłuższej średniej długości leczenia u dzieci (mediana – 71,8 tygodnia) w porównaniu z leczeniem u dorosłych (średnio 17,4 tygodnia). Najczęstszymi reakcjami niepożadanymi były infekcje górnych dróg oddechowych (25 %), nadciśnienie płucne (płucna hipertensja) (20 %), rynofaryngit (17 %), gorączka (15 %), wymioty (13 %), zapalenie oskrzeli (10 %), ból brzucha (10 %) i biegunka (10 %). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości zdarzeń niepożądanych między pacjentami starszymi i młodszymi niż 2 lata, jednak ten wniosek opiera się wyłącznie na badaniu 21 dzieci w wieku do 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Reakcje niepożądane w postaci zaburzeń wątroby i anemii (obniżenie hemoglobiny) odnotowano odpowiednio u 9 % i 5 % pacjentów.

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu przeprowadzonym u noworodków z trwałym nadciśnieniem płucnym (FUTURE4), łącznie 13 noworodków otrzymywało rozpraszany bosentan w dawce 2 mg/kg 2 razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Średni czas trwania leczenia bosentanem i placebo wynosił odpowiednio 4,5 dnia (zakres 0,5–10,0 dnia) i 4,0 dnia (zakres 2,5–6,5 dnia). Najczęstszymi reakcjami niepożadanymi przy stosowaniu bosentanu i placebo u pacjentów były anemia (obniżenie hemoglobiny) (7 i 2 pacjentów), obrzęk ogólny (3 i 0 pacjentów) i wymioty (2 i 0 pacjentów) odpowiednio.

Odchylenia laboratorycznych parametrów od normy

Odchylenia badań wątrobowych

W programie klinicznym wzrost transaminaz wątrobowych zależny od dawki występował zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, rozwijał się zazwyczaj stopniowo i przebiegał głównie bezobjawowo. Po zakończeniu przyjmowania leku odnotowano rzadkie przypadki cyrozy wątroby i niewydolności wątroby.

Mechanizm tego niepożądanego działania nie został ustalony. Wzrosty te mogą ustąpić spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia dawką utrzymaniową bosentanu lub po zmniejszeniu dawki, ale może pojawić się konieczność przerwania lub zakończenia przyjmowania leku.

W 20 zintegrowanych badaniach placebo-kontrolowanych zaobserwowano wzrost transaminaz wątrobowych > 3 razy WGN (górną granicę normy) u 11,2 % pacjentów leczonych bosentanem, w porównaniu z 2,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost do 8× WGN zaobserwowano u 3,6 % pacjentów leczonych bosentanem i u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost transaminaz wątrobowych był związany ze wzrostem bilirubiny (> 2× WGN) bez objawów obturacji dróg żółciowych u 0,2 % (5 pacjentów) przyjmujących bosentan i u 0,3 % (6 pacjentów) przyjmujących placebo.

W analizie skumulowanej 100 pacjentów z ŁAG z niekontrolowanych badań pediatrycznych FUTURE 1/2 i FUTURE 3/kontynuacja wzrost transaminaz wątrobowych > 3× WGN obserwowano u 2 % pacjentów.

W badaniu FUTURE 4, obejmującym 13 noworodków z PŁGA przyjmujących bosentan w dawce 2 mg/kg 2 razy na dobę przez mniej niż 10 dni (zakres: 0,5–10,0 dni), nie odnotowano przypadków aminotransferazy wątrobowej > 3× WGN w trakcie leczenia, ale zanotowano 1 przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bosentanem.

Hemoglobina

W badaniach placebo-kontrolowanych u dorosłych o obniżeniu stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w porównaniu z wartościami wyjściowymi zgłaszano u 8,0 % pacjentów przyjmujących bosentan i u 3,9 % pacjentów przyjmujących placebo.

W analizie skumulowanej 100 dzieci z ŁAG z niekontrolowanych badań pediatrycznych FUTURE 1/2 i FUTURE 3/kontynuacja o obniżeniu stężenia hemoglobiny z wartości wyjściowej do poziomu poniżej 10 g/dl zgłaszano u 10,0 % pacjentów.

W badaniu FUTURE 4 u 6 z 13 noworodków z PŁGA obserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny wewnątrz zakresu odniesienia na poziomie wyjściowym poniżej dolnej granicy normy w trakcie leczenia.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14 tabletek w opakowaniu blisterowym. 4 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Pharmasynthesis International Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Adres miejsca prowadzenia działalności: 81-83 Griva Digeni Avenue, 1 piętro, Yakovidis Tower, NICOSIA, 1090, Cypr.