Ботокс® комплекс ботулиничного токсина типа а (от clostridium botulinum)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОТОКС® Комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

Состав:

действующее вещество: ботулинический токсин типа А (от Clostridium botulinum);

1 флакон содержит ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum) 100 или 200 единиц-Аллерган;

вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, представляющий собой тонкий слой белого осадка на дне флакона, который трудно заметить.

Фармакотерапевтическая группа. Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин.

Код АТХ М03А Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое высвобождение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25 — неотъемлемой части связывания и высвобождения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

Фармакодинамический эффект

После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определённых клеток. Затем токсин переносится через плазматическую мембрану посредством опосредствованного рецепторами эндоцитоза. После этого токсин высвобождается в цитозоль. Данный процесс сопровождается постепенным угнетением высвобождения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект наблюдается через 5–6 недель после инъекций. Клинические данные подтверждают, что препарат БОТОКС® уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсаицином.

Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После подкожной инъекции, когда целью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым вводили 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину, эффект после первой инъекции сохраняется в среднем 7,5 месяца. Однако у 27,5 % пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и более.

Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после подкожной инъекции препарата не изучалось.

После интрадетрузорной инъекции препарат БОТОКС® действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем подавления высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС® может подавлять афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.

Клиническая эффективность и безопасность

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 234 пациента детского возраста (77 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 6 единиц-Аллерган/кг, 78 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 3 единицы-Аллерган/кг и 79 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью верхних конечностей вследствие детского церебрального паралича (87 %) или после инсульта (13 %) и базовым показателем по шкале MAS не менее 2 баллов по оценке спастичности мышц локтя или запястья. Общую дозу 3 единицы-Аллерган/кг (не более 100 единиц-Аллерган) или 6 единиц-Аллерган/кг (не более 200 единиц-Аллерган), либо плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами локтя или запястья и пальцев. Все пациенты получали стандартизованную физиотерапию. Применение электромиографического направления иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения было необходимым для обеспечения правильной локализации мышц для инъекций. Первичной контрольной точкой была средняя разница от исходных показателей оценки по шкале MAS основной группы мышц (мышцы локтя или запястья) на 4-й и 6-й неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой была оценка по шкале CGI на 4-й и 6-й неделях. По шкале GAS оценка активных и пассивных целей оценивалась как вторичная контрольная точка на 8-й и 12-й неделях. Боль оценивали по шкале оценки боли в области лица FPS (Faces Pain Scale) в подгруппе пациентов: в день 1 для пациентов в возрасте от 4 лет зафиксировали оценку боли по шкале FPS. Пациенты, сообщившие об отсутствии боли (оценка боли = 0) во время визита в день 1, не должны были отвечать на этот вопрос во время последующих визитов. В общей сложности 40 пациентов сообщили о балле > 0 по шкале FPS на исходном уровне: 11 участников в группе, получавшей БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг, 11 пациентов в группе, получавшей БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг и 18 пациентов в группе плацебо). Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 недель.

Пациенты, соответствующие критериям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Аллерган/кг (не более 340 единиц-Аллерган) с одновременным введением препарата в нижние и верхние конечности.

Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® по 3 и 6 единиц-Аллерган/кг, по первичной контрольной точке и по всем контрольным точкам в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS было схожим в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составляла > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 1). Эффект лечения по данным анализа респондентов колебался приблизительно в пределах 10–20 %.

Таблица 1

Результаты эффективности по первичным и вторичным контрольным точкам

Среднее изменение от исходных показателей в группе основных мышц (мышцы локтя или запястья) по шкале MASa	БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (N = 78)	БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (N = 77)	Плацебо (N = 79)
Средний балл на 4 и 6 неделе	-1,92*	-1,87*	-1,21
Среднее изменение от исходных показателей в мышце – сгибатели пальцев по шкале MASa
Средний балл на 4 и 6 неделе	-1,46	-1,41	-1,02
Средний балл по шкале CGIб
Средний балл на 4 и 6 неделе	1,88	1,87	1,66
Средний балл по шкале GASв
Пассивные цели на 8 неделе	0,23	0,30	0,06
Пассивные цели на 12 неделе	0,31	0,71*	0,11
Активные цели на 8 неделе	0,12	0,11	0,21
Активные цели на 12 неделе	0,26	0,49	0,52
Среднее изменение от исходных показателей по шкале FPSг	N = 11	N = 11	N = 18
4 неделя	-4,91	-3,17	-3,55
6 неделя	-3,12	-2,53	-3,27

* Статистически достоверно отличается от плацебо (р < 0,05).

a MAS (модифицированная шкала Эшфорта) — 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышенного мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), по которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава; снижение баллов означает улучшение спастичности.

б CGI (шкала общего клинического впечатления врача об общей перемене) — оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 — очень заметное ухудшение до +4 — очень заметное улучшение).

в GAS (шкала достижения целей) — 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], +2 [значительно лучше, чем ожидалось]).

г Боль оценивалась у участников в возрасте старше 4 лет по шкале оценки боли > 0 на начальном этапе исследования с использованием шкалы оценки боли по изображению лица (FPS: от 0 — отсутствие боли до 10 — очень сильная боль).

Фокальная спастичность нижних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности нижних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 384 пациента детского возраста (128 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 126 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 4 единицы-Аллерган/кг и 128 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью нижних конечностей вследствие детского церебрального паралича и спастичностью мышц лодыжки, составлявшей не менее 2 баллов. Общую дозу 4 единицы-Аллерган/кг (не более 150 единиц-Аллерган) или 8 единиц-Аллерган/кг (не более 300 единиц-Аллерган), либо плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами gastrocnemius, soleus и tibialis posterior. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического направления иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов визуализации было обязательным для обеспечения правильной локализации мышц для инъекций. Первичной конечной точкой была средняя величина изменения оценки мышц лодыжки по сравнению с исходными показателями на 4-й и 6-й неделях, а ключевой вторичной конечной точкой была оценка по шкале CGIб на 4-й и 6-й неделях. По оценке врача, показатели по шкале GASв в отношении активных и пассивных функциональных целей оценивались как вторичная конечная точка на 8-й и 12-й неделях. Ходьба оценивалась по шкале EVGг на 8-й и 12-й неделях у подгрупп (всего 65 пациентов, из которых 26 пациентам применяли лекарственное средство БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 21 пациенту — по 4 единицы-Аллерган/кг и 18 пациентам — плацебо). Наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 недель.

Пациенты, соответствующие критериям включения, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Аллерган/кг (не более 340 единиц-Аллерган), если препарат вводился более чем в одну конечность.

Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® по 4 и 8 единиц-Аллерган/кг, по первичной конечной точке и по всем конечным точкам в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MASа было схожим в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не превышала 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 2). Эффект лечения согласно анализу респондентов составлял менее 15 % по всем конечным точкам.

Таблица 2

Результаты эффективности по первичным и вторичным конечным точкам

Показатель	БОТОКС® 4 единицы-Аллерган/кг (N = 125)	БОТОКС® 8 единиц-Аллерган/кг (N = 127)	Плацебо (N = 129)
Среднее изменение от исходных показателей в группе мышц plantar flexors по шкале MASa
Средний балл на 4 и 6 неделе	-1,01*	-1,06*	-0,80
Средний балл по шкале CGIб
Средний балл на 4 и 6 неделе	1,49	1,65*	1,36
Средний балл по шкале GASв
Пассивные цели на 8 неделе	0,18*	0,19*	-0,26
Пассивные цели на 12 неделе	0,27	0,40*	0,00
Активные цели на 8 неделе	-0,03*	0,10*	-0,31
Активные цели на 12 неделе	0,09	0,37*	-0,12
Среднее изменение от исходных показателей по шкале EVGг
8 неделя	-2,11	-3,12*	-0,86
12 неделя	-2,07	-2,57	-1,68

* Статистически значимо отличается от плацебо (р < 0,05).

a MAS – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), по которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, при этом уменьшение баллов означает улучшение спастичности.

б CGI – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до +4 – очень заметное улучшение).

в GAS – 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]).

г EVG – Эдинбургская шкала визуальной оценки ходьбы. Шкала из 11 пунктов, которая оценивает ходьбу на основе постановки стоп (5 элементов), стойки на коленях (2 элемента), махов ногами (2 элемента) и движений коленями (2 элемента). Шкала имеет три показателя: (0 [нормальный], 1 [сгибание 1 или разгибание 1] и 2 [сгибание 2 или разгибание 2] – для каждого элемента соответственно).

У пациентов детского возраста с спастичностью нижних конечностей, согласно проанализированным образцам из одного исследования III фазы и открытого расширенного исследования, нейтрализующие антитела образовались у 2 из 264 пациентов (0,8 %), получавших БОТОКС® в течение 5 циклов лечения. У обоих пациентов сохранялась клиническая польза после дальнейшего применения лекарственного средства БОТОКС®.

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов

Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых оценивали в 4 рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях.

Исследование 1 включало 126 взрослых пациентов (64 человека получали БОТОКС® и 62 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей (показатели по шкале Эшфорта не менее 3 для тонуса сгибателей запястья и не менее 2 для тонуса сгибателей пальцев), перенесших инсульт не менее чем 6 месяцев назад. БОТОКС® (общая доза от 200 единиц-Аллерган до 240 единиц-Аллерган) или плацебо вводили внутримышечно в мышцы flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris и при необходимости – в adductor pollicis и flexor pollicis longus.

Результаты исследования 1 по первичной конечной точке и ключевым вторичным конечным точкам приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты первичных и вторичных конечных точек эффективности на 6-й неделе исследования 1

Показатели	БОТОКС® 200–240 единиц-Аллерган (количество пациентов 64)	Плацебо (количество пациентов 62)
Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя запястья по шкале Эшфорта относительно исходного состоянияа	-1,7*	-0,5
Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGAб	1,8*	0,6
Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя пальцев по шкале Эшфорта относительно исходного состоянияа	-1,3*	-0,5
Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя большого пальца по шкале Эшфорта относительно исходного состоянияа	-1,7*	-0,5

* Значительно отличается от плацебо (p < 0,05).

а Шкала Эшворта — это 5-балльная шкала (0 [повышения мышечного тонуса нет], 1, 2, 3 и 4 [конечности ригидны в положении сгибания или разгибания]), измеряющая силу, необходимую для движения конечности в суставе, где уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности.

б Physician Global Assessment (PGA — шкала общей оценки врачом) оценивает ответ на лечение по критерию, как пациент себя чувствовал в обычных жизненных условиях, по шкале от -4 [значительное ухудшение] до +4 [значительное улучшение].

Исследование 2 включало 124 взрослых пациента после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали либо 400 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (240 единиц-Аллерган для сгибателей запястья, пальцев и большого пальца и 160 единиц-Аллерган для сгибателей локтя; количество пациентов 61), либо 240 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (сгибатели запястья, пальцев и большого пальца и плацебо в локтевых сгибателях; количество пациентов 63). За пациентами наблюдали в течение 12 недель, а затем переходили к открытой фазе, во время которой пациенты могли получить до 3 дополнительных процедур с использованием 400 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с минимальным интервалом 12 недель, распределённых между сгибателями пальцев, большого пальца, запястья или локтя, мышцей-приводящей предплечье или приводящей мышцей/внутренней вращающей мышцей плеча.

Ниже приведены основные результаты эффективности для сгибателей локтя.

Таблица 4

Результаты эффективности для сгибателей локтя на 6-й неделе исследования 2

Показатели	БОТОКС® 400 единиц-Аллерган (160 единиц-Аллерган в локоть) (количество пациентов 61)	БОТОКС® 240 единиц-Аллерган (плацебо в локоть) (количество пациентов 63)
Уровень ответа на терапию сгибателя локтя по шкале MASа	68,9 %*	50,8 %
Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состоянияб	-1,1**	-0,7
Средний показатель по шкале CGIв, оценка врача	1,5	1,4
Уровень ответа на терапию по шкале CGIг, оценка врача	82,0 %	79,4 %
Средний показатель по шкале CGIв, оценка пациента	1,2	1,3
Среднее изменение уровня боли в локте по шкале NRS относительно исходного состоянияд	-0,9	-0,6
Среднее изменение положения конечности по шкале DAS относительно исходного состоянияе	-0,6	-0,2

* Разница от 240 единиц-Аллерган = 18,1%; 95 % доверительный интервал от 1,1 до 35,0.

** Номинальное значение p < 0,05.

a Доля пациентов с показателем улучшения ≥ 1 по модифицированной шкале Эшфорта (MAS).

б MAS (Modified Ashworth Scale — модифицированная шкала Эшфорта) — это 6-балльная шкала (0 [повышение мышечного тонуса отсутствует], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность ригидна при сгибании или разгибании]), по которой измеряется сила, необходимая для движения конечности в суставе, причём уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности.

в CGI (Clinical Global Impression of Overall Change — оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни) проводится врачом или пациентом по 9-балльной шкале от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение).

г Доля пациентов с показателем ≥ +1 по шкале CGI.

д Силу боли в локте оценивали по шкале от 0 до 10, где 0 означало «нет боли», а 10 — «боль настолько сильная, насколько это вообще можно представить».

е DAS (Disability Assessment Scale — оценка нетрудоспособности) — это 4-балльная шкала от 0 до 3, где 0 означает отсутствие нетрудоспособности, а 3 — тяжёлую нетрудоспособность.

В общей сложности 84 пациента из исследования 2 получали лечение по открытой схеме препаратом БОТОКС® в приводящую мышцу/внутреннюю мышцу-ротатор плеча. Результаты, достигнутые на 6-й неделе по шкале MAS в мышцах плеча, приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности для плеча на 6-й неделе открытых циклов лечения в исследовании 2

Показатели	Открытый цикл 1 (к-во пациентов 72)	Открытый цикл 2 (к-во пациентов 76)	Открытый цикл 3 (к-во пациентов 56)
Среднее исходное состояние тонуса мышцы плеча по шкале MAS	3,4	3,3	3,2
Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного состояния	-0,7	-0,6	-0,5

В исследовании 3 приняли участие 53 взрослых пациента со спастичностью верхних конечностей после инсульта. Пациентам применяли стандартизированный подход в лечении — одна фиксированная доза для определённых мышц препаратом БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (150 единиц-Аллерган в локтевой сустав; 150 единиц-Аллерган в плечо), БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (250 единиц-Аллерган в локтевой сустав; 250 единиц-Аллерган в плечо) или плацебо, распределённое между мышцами локтя и плеча одной конечности.

Основные результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности для локтя и плеча на 6-й неделе исследования 3

Показатели	БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (количество пациентов 18)	БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (количество пациентов 17)	Плацебо (количество пациентов 18)
Среднее изменение тонуса мышцы локтя по шкале MAS относительно исходного состояния	-1,47	-1,62*	-0,74
Уровень ответа сгибателя локтя по шкале MASа	72,2%	75,0%	47,1%
Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного состояния	-1,4	-1,6	-1,4
Средний показатель по шкале CGI только для плечаб, оценка врача	1,22	1,21	1,04
Средний показатель по шкале CGIв, оценка врача	1,31	1,21	0,94

* Существенно отличается от плацебо (p < 0,05).

a Доля пациентов с улучшением показателя не менее чем на 1 балл по модифицированной шкале Эшфорта (MAS).

б Специализированная шкала CGI для плеча (Clinical Global Impression of Overall Change — оценка общего клинического улучшения функционирования плечевого сустава), проводимая врачом, по шкале от -4 (существенное ухудшение) до +4 (существенное улучшение).

в Шкала CGI (Clinical Global Impression of Overall Change — оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни), оценивающая общие улучшения по шкале от -4 (существенное ухудшение) до +4 (существенное улучшение).

Исследование 4 включало подгруппу из 26 взрослых пациентов после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали до 2 сеансов лечения препаратом БОТОКС® в до 3 поражённых мышц плеча (pectoralis major с или без teres major и latissimus dorsi). Основные результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты эффективности для плеча на 10-й неделе после 2-й инъекции или на 24-й неделе в исследовании 4

Показатели	БОТОКС®	Плацебо
Среднее изменение тонуса по шкале REPAS относительно исходного состоянияа	(к-во пациентов 20)	(к-во пациентов 20)
Тонус мышцы плеча	-0,6	-0,2
У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 2	-0,7	-0,2
У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 3	-1,1	-0,5
Средний показатель по шкале GASб, оценка врача	(к-во пациентов 26)	(к-во пациентов 23)
Основная цель	0,0	-0,8
Вторичная цель	-0,2	-0,9

a Шкала REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – шкала оценки общего сопротивления пассивным движениям руками и ногами) от 0 (повышения тонуса нет) до 4 (конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), где более высокий балл означает большую резистентность к движению. Здесь приведены данные по шкале REPAS для разгибания плеча.

б GAS (Goal Attainment Scale – шкала достижения целей) – 6-балльная шкала, по которой врач оценивает достижение цели: -3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], +2 [значительно лучше, чем ожидалось].

Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов

Эффективность и безопасность препарата БОТОКС® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 468 пациентов после инсульта (233 пациента в группе БОТОКС® и 235 пациентов в группе плацебо) со спастичностью лодыжки (оценка мышц лодыжки по Модифицированной шкале Эшфорта (MAS) не ниже 3 баллов), перенесших инсульт не менее чем за 3 месяца до проведения исследования. Препарат БОТОКС® в дозе 300–400 единиц-Аллерган или плацебо вводились внутримышечно в определённые исследованием места, а именно в мышцы gastrocnemius, soleus и tibialis posterior, а также в отдельные мышцы, включавшие flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis и rectus femoris.

Первичной конечной точкой была средняя изменение по шкале оценки мышц лодыжки MAS относительно исходного уровня на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной конечной точкой – средняя изменение по шкале CGI (Общая клиническая оценка врачом реакции) на 4 и 6 неделях. Статистически и клинически значимая разница была зарегистрирована между препаратом БОТОКС® и плацебо по показателям, указанным в таблице 8.

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет улучшения относительно исходного уровня не наблюдалось в группе препарата БОТОКС® по сравнению с группой плацебо по первичной конечной точке – среднему изменению по шкале оценки мышц лодыжки MAS на 4 и 6 неделях.

Таблица 8

Показатели	БОТОКС® 300–400 единиц-Аллерган (количество пациентов 233)	Плацебо (количество пациентов 235)
Среднее изменение от исходного уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце – сгибатели стопы
Средний показатель на 4 и 6 неделях	-0,8*	-0,6
Шкала среднего общего клинического впечатления по оценке исследователей
Средний показатель на 4 и 6 неделях	0,9*	0,7
Среднее изменение от исходного уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце – сгибатель большого пальца стопы
Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor hallucis longus	-1,02*	-0,6
Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor digitorum longus	-0,88	0,77
Среднее изменение от исходного уровня по шкале оценки мышц лодыжки MAS в мышце – сгибатели стопы у пациентов в возрасте ≥ 65 лет	N = 60	N = 64
Средний показатель на 4 и 6 неделях	-0,7	-0,7

* Существенно отличается от плацебо (p < 0,05)

Другое 3-фазное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование было проведено с участием взрослых пациентов после перенесённого инсульта (в среднем 6,5 года) с нижней спастичностью нижних конечностей, затрагивающей лодыжку. В общей сложности было отобрано 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза — 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человека). В исследовании принимали участие исключительно представители японской национальности с показателем ≥ 3 по модифицированной шкале Эшфорта (MAS), у которых инсульт был перенесён 6,5 года до проведения исследования.

Существенное улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS при применении препарата БОТОКС® по сравнению с плацебо наблюдалось по первичной конечной точке относительно исходного уровня, рассчитанной по площади под кривой (AUC), а также во время индивидуальных посещений после инъекции через 4, 6 и 8 недель. Доля респондентов (пациенты с улучшением не менее чем на 1 балл) также была существенно выше, чем в группе плацебо.

Препарат БОТОКС® также ассоциировался с существенным повышением функциональной способности (вторичная конечная точка, без коррекции кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости ходьбы не было установлено по шкале оценки врача (PRS).

Результаты 3-фазного исследования указаны ниже.

Таблица 9

Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности

Показатели	БОТОКС® (58 человек)	Плацебо (62 человека)	p-значение
Средние показатели AUC по шкале MAS
AUC (с 0 дня до 12 недели)	-8,5	-5,1	0,006
Среднее изменение от базового уровня по шкале MAS
Базовый уровень	3,28	3,24
1 неделя	-0,61	-0,52	0,222
4 неделя	-0,88	-0,43	< 0,001
6 неделя	-0,91	-0,47	< 0,001
8 неделя	-0,82	-0,43	< 0,001
12 неделя	-0,56	-0,40	0,240
Доля респондентов*
1 неделя	52,6%	38,7%	0,128
4 неделя	67,9%	30,6%	< 0,001
6 неделя	68,4%	36,1%	< 0,001
8 неделя	66,7%	32,8%	< 0,001
12 неделя	44,4%	34,4%	0,272

* Пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт от базового уровня по шкале MAS.

Наблюдалась стойкая реакция на повторное введение препарата.

Хроническая мигрень.

Препарат БОТОКС® блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС® для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определён. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС® подавляет периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет центральную сенсибилизацию.

Основные результаты объединённого анализа эффективности после двух курсов лечения препаратом БОТОКС®, введённого с интервалом 12 недель, полученные в двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической мигренью, у которых в течение исходного 28-дневного периода было не менее 4 эпизодов и ≥ 15 дней головной боли (не менее 4 часов непрерывной головной боли) и не менее 50 % дней головной боли, считавшихся днями мигрени/возможной мигрени), приведены в таблице 10.

Таблица 10

Среднее изменение от исходного уровня на 24-й неделе	БОТОКС® (688 человек)	Плацебо (696 человек)	Значение p
Количество дней с головной болью	-8,4	-6,6	p < 0,001
Количество дней с умеренной/сильной головной болью	-7,7	-5,8	p < 0,001
Количество дней с мигренью/возможной мигренью	-8,2	-6,2	p < 0,001
% пациентов со снижением количества дней головной боли на 50 %	47 %	35 %	p < 0,001
Общее суммарное количество часов головной боли в дни головной боли	-120	-80	p < 0,001
Частота возникновения эпизодов головной боли	-5,2	-4,9	p = 0,009
Общие показатели теста на влияние головной боли (HIT-6)	-4,8	-2,4	p < 0,001

Хотя исследования не были направлены на определение различий в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был меньшим в подгруппе пациентов мужского пола (188 человек) и некавказской расы (137 человек), по сравнению с общей популяцией исследования.

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов

Были проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования фазы 3 с параллельными группами с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, императивными и учащенными мочеиспусканиями; продолжительность исследования — 24 недели. Было включено 1105 пациентов, у которых не наблюдался достаточный адекватный эффект от применения по крайней мере одного антихолинергического средства (недостаточный ответ на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (557 человек) или плацебо (548 человек).

В обоих исследованиях значительные улучшения по сравнению с плацебо по основному показателю эффективности по отношению к исходному уровню, определяемому частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, в основной промежуток эффективности на 12-й неделе (5,49 в группе БОТОКС® и 5,39 в группе плацебо), с учетом процента «сухих» пациентов. С помощью шкалы предпочтений лечения было установлено, что в двух исследованиях количество пациентов, имевших положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «значительно улучшилось» или «улучшилось»), было значительно больше в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов, как частота мочеиспусканий, императивные позывы к мочеиспусканию и никтурия. Объём мочеиспускания за один акт также был значительно больше. В целом, начиная со 2-й недели, наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.

Лечение препаратом БОТОКС® связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были измерены по результатам анкеты качества жизни пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое влияние и социальное смущение, а также по результатам анкеты Кинга (KHQ-King’s Health Questionnaire), включая влияние недержания, ограничение роли, ограничение социальной активности, физические ограничения, личные взаимоотношения, эмоции, сон/энергию, измерение тяжести психологической адаптации.

Не было выявлено существенной разницы в эффективности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами ≥ 65 лет и пациентами ≤ 65 лет.

Результаты объединённых базовых исследований указаны в таблице 11.

Таблица 11

Первичные и вторичные конечные точки на начало исследования и отклонения от исходного уровня в объединённых базовых исследованиях

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (557 человек)	Плацебо (548 человек)	p-значение
Частота эпизодов недержания мочи в день* Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Процент положительного ответа на лечение с использованием шкалы преимуществ лечения (%) Неделя 2 Неделя 6 Неделя 12а	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Частота актов мочеиспускания в день Количество Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	11,99 -1,53 -2,18 -2,35	11,48 -0,78 -0,97 -0,87	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Частота императивных позывов к мочеиспусканию в день Количество Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Показатель качества жизни по результатам опросника качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) Средний исходный уровень Среднее изменение на 12-й неделе	34,1 +22,5	34,7 +6,6	< 0,001
Показатель качества жизни по результатам опросника Кинга (KHQ – King’s Health Questionnaire): Ограничение роли Средний исходный уровень Среднее изменение на 12-й неделе	65,4 -25,4	61,2 -3,7	< 0,001
Показатель качества жизни по результатам опросника Кинга (KHQ): Ограничение социальной активности Средний исходный уровень Среднее изменение на 12-й неделе	44,8 -16,8	42,2 -2,5	< 0,001

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) на 12-й неделе составил 27,1 % в группе препарата БОТОКС® и 8,4 % в группе плацебо. Снижение случаев недержания на 75 % и 50 % от исходного уровня наблюдалось у 46,0 % и 60,5 % в группе препарата БОТОКС® по сравнению с 17,7 % и 31,0 % в группе плацебо соответственно.

a Первичная конечная точка.

б Вторичная конечная точка.

в Заранее установленная минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и -5 баллов для KHQ.

Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом БОТОКС®, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, составила 166 дней (около 24 недель).

Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, у пациентов, продолживших участие в новом открытом расширенном исследовании и получавших только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составила 212 дней (около 30 недель).

Хотя в двух клинических исследованиях фазы 3 изучалось лишь ограниченное количество пациентов младше 40 лет (88 человек, 8 %), не кавказской расы (101 человек, 9,1 %), мужчин (135 человек, 12,2 %), данные этих подгрупп свидетельствовали в пользу положительного эффекта от лечения. У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря, полиурия.

Таблица 12

Результаты по первичным конечным точкам и изменениям по сравнению с исходным уровнем у мужчин в исследованиях (объединённые базовые исследования)

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (61 человек)	Плацебо (74 человека)	p-значение
Частота задержки мочеиспускания в день Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й неделе	5,61 -1,86	4,33 -1,23	0,612
Процент (%) положительного ответа на лечение с применением шкалы преимуществ лечения (пользы от лекарственного средства (ТВ) Неделя 12	40,7	25,4	0,060

В общей сложности в долгосрочном расширенном открытом исследовании приняли участие 839 пациентов (738 женщин и 81 мужчина). По всем конечным показателям эффективности у пациентов наблюдалось стойкое улучшение при повторных курсах лечения. В подгруппе из 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), достигших 12-й недели третьего цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в день составило -3,07, -3,49 и -3,49 на 12-й неделе после первого, второго и третьего лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным ответом на лечение по шкале оценки преимуществ лечения составил 63,6 %, 76,9 % и 77,3 %. В основных клинических исследованиях ни у одного из 615 пациентов не были обнаружены нейтрализующие антитела. В базовых исследованиях фазы 3 и в открытых расширенных исследованиях нейтрализующие антитела были выявлены у 0 из 954 пациентов (0,0 %) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и у 3 из 260 пациентов (1,2 %) после применения последовательно не менее одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трёх пациентов клиническая польза от применения препарата сохранялась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, получавших препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами в целом наблюдалась меньшая продолжительность ответа, поэтому препарат им вводился чаще.

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у детей

Доступны ограниченные данные об эффективности, полученные в одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с параллельными группами (191622-137) с участием пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с гиперактивностью мочевого пузыря, симптомами недержания мочи. Было включено в общей сложности 55 человек (из запланированных 108 пациентов), которые имели неадекватный ответ на лечение или непереносимость по меньшей мере одного антихолинергического препарата, что привело к недостаточному размеру выборки для выводов об эффективности в данной популяции. Пациенты были рандомизированы в группы применения 25 единиц-Аллерган, 50 единиц-Аллерган или 100 единиц-Аллерган, что не должно превышать 6 единиц-Аллерган/кг массы тела: 18 человек, 17 человек и 20 человек получали препарат БОТОКС®, 25 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган и БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, соответственно. Перед лечением пациенты получали местную анестезию. Все пациенты получали общий наркоз или седативные средства.

Таблица 13

Первичные и вторичные конечные точки на начало исследования и отклонения от исходного уровня в двойном слепом клиническом исследовании с параллельными группами

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (20 человек)	БОТОКС® 50 единиц-Аллерган (17 человек)	БОТОКС® 25 единиц-Аллерган (18 человек)	p-значение БОТОКС® 100 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган	p-значение БОТОКС® 50 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган
Частота эпизодов недержания мочи в дневное время Средний базовый уровень Среднее изменение* на 12-й неделе** (95% ДИ)	3,6 -2,3 (-3,8, -0,9)	3,5 -1,0 (-2,6, 0,7)	5,3 -1,4 (-3,0, 0,2)	0,3802	0,7330
Процент пациентов с уменьшением эпизодов недержания мочи (НМ) в дневное время не менее чем на 50 % по сравнению с базовым уровнем НМб (%) Неделя 12в (95% ДИ)	80,0 (56,3, 94,3)	47,1 (23,0, 72,2)	50,0 (26,0, 74,0)	0,0472	0,9924
Положительный ответ на лечение («значительное улучшение» или «улучшение»)б (%) Неделя 12в (95% ДИ)	68,4 (43,5, 87,4)	70,6 (44,0, 89,7)	52,9 (27,8, 77,0)	0,6092	0,4824
Частота эпизодов мочеиспускания в деньб Средний базовый уровень Среднее изменение* на 12-й неделе** (95% ДИ)	8,1 -1,0 (-3,0, 1,0)	8,5 0,3 (-1,7, 2,4)	11,2 -1,8 (-3,9, 0,2)	0,5743	0,1451
Частота императивных позывов к мочеиспусканию в деньб Средний базовый уровень Среднее изменение* на 12-й неделе** (95% ДИ)	4,4 -2,2 (-4,1, -0,3)	5,4 -1,8 (-3,8, 0,2)	7,5 -1,9 (-3,9, 0,2)	0,8206	0,9604

ДИ – доверительный интервал.

* Среднее изменение по методу наименьших квадратов (least squares (LS)) от исходного уровня, разница в лечении, 95 % ДИ и P-значение основаны на модели ANCOVA с базовым значением в качестве ковариаты и группой лечения в качестве фактора. Перенесённые значения последнего наблюдения использовались для анализа первичной переменной эффективности.

** Первая целевая временная точка.

а Первичная переменная.

б Вторичная переменная.

в P-значения получены с помощью теста Кохрена – Мантеля – Гензеля, стратифицированного по базовым эпизодам дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6). Точный показатель 95 % ДИ (методом Клоппера – Пирсона) построен с использованием биномиального распределения.

У ни одного из 55 педиатрических пациентов, имевших отрицательный исходный результат по связывающим или нейтрализующим антителам и имевших по крайней мере одно оцененное постбазовое значение в одном рандомизированном двойном слепом исследовании, не появились нейтрализующие антитела после применения от 25 единиц-Аллерган до 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых пациентов

Базовые клинические исследования фазы 3

Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых клинических исследования фазы 3 с участием пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых наблюдалось либо непроизвольное мочеиспускание, либо которым проводилась катетеризация. Было включено 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; участники исследования не имели достаточного эффекта от применения по крайней мере одного антихолинергического средства. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (223 человека) или плацебо (241 человек).

В обоих исследованиях фазы 3 значительные улучшения по сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности относительно исходного уровня, определяемого частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС® (200 единиц-Аллерган и 300 единиц-Аллерган) на промежуточном анализе показателей эффективности на 6-й неделе, с учётом процента «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических параметров, включая максимальное увеличение цистометрического объёма и снижение давления в детрузоре при первом непроизвольном сокращении. Также отмечалось значительное улучшение по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое влияние и социальное смущение. Дополнительные преимущества 300 единиц-Аллерган по сравнению с 200 единицами-Аллерган препарата БОТОКС® не были продемонстрированы, а более благоприятный профиль безопасности был показан при применении 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®.

Результаты объединённых базовых исследований указаны в таблице 14.

Таблица 14

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно исходного уровня

Показатели	БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (227 человек)	Плацебо (241 человек)	p-значение
Недельная частота эпизодов недержания мочи * Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделеа Среднее изменение на 12-й неделе	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Максимальная цистометрическая ёмкость (мл) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p < 0,001
Максимальное давление детрузора во время первого непроизвольного сокращения детрузора (cmH2O) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p < 0,001
Общий показатель качества жизни, в, г Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p < 0,001 p < 0,001

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6-й недели составил 37 % в группе препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 9 % в группе плацебо. Доля пациентов с уменьшением числа случаев недержания мочи по меньшей мере на 75 % по сравнению с исходным уровнем составила 63 % и 24 % соответственно. Доля пациентов с уменьшением числа случаев недержания мочи на 50 % по сравнению с исходным уровнем составила 76 % и 39 % соответственно.

a Первичная конечная точка.

b Вторичная конечная точка.

в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблемно) до 100 баллов (без проблем).

г Во время базовых исследований предварительно установленная минимально важная разница (MID) по сравнению с исходным уровнем для общего показателя I-QOL составляла 8 баллов на основании оценки (MID) и приблизительно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность ответа на препарат у пациентов в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов к проведению повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 недели) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 92 дня (13 недель) для группы плацебо. Средняя продолжительность ответа на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов к проведению повторного лечения, у пациентов, продолжавших участие в новом открытом расширенном исследовании и получавших только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человека), составляла 253 дня (~36 недель).

По всем показателям эффективности у пациентов наблюдалось стойкое улучшение при повторных курсах лечения.

Во время базовых исследований ни у одного из общего числа 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не были выявлены нейтрализующие антитела. В ходе разработки препарата (включая открытое расширенное исследование) нейтрализующие антитела были выявлены у 3 из 300 пациентов (1,0 %) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 5 из 258 пациентов (1,9 %) после применения по меньшей мере одной дозы 300 единиц-Аллерган этого препарата. У четырех из этих восьми пациентов клиническая польза от применения препарата сохранялась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность ответа, поэтому препарат им вводили чаще.

Пострегистрационное исследование

Проведено пострегистрационное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли адекватно контролировать это заболевание только одним антихолинергическим средством и которым на исходном уровне не проводилась катетеризация. Эти пациенты были рандомизированы в группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек), и группу плацебо (78 человек).

Значительные улучшения по сравнению с плацебо по основному показателю эффективности по отношению к исходному уровню, определяемому частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6-й неделе, включая процент «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических показателей и результатов анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое воздействие и социальное смущение.

Результаты пострегистрационного исследования представлены в таблице 15.

Таблица 15

Первичные и вторичные конечные точки и изменения по сравнению с исходным уровнем в пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым на исходном уровне не проводилась катетеризация

Показатели	БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (66 человек)	Плацебо (78 человек)	p-значение
Ежедневная частота эпизодов недержания мочи* Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделеa Среднее изменение на 12-й неделе	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Максимальная цистометрическая ёмкость (мл) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделеб	24,4 +127,2	245,7 -1,8	p < 0,001
Максимальное давление детрузора во время первого непроизвольного сокращения детрузора (cmH20) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделеб	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p = 0,007
Общий показатель качества жизни при недержании мочив,г Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделеб Среднее изменение на 12-й неделе	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p < 0,001 p < 0,001

* Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6-й недели составлял 53,0 % в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10,3 % в группе плацебо.

a Первичная конечная точка.

б Вторичная конечная точка.

в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем).

г Предварительно установленная минимально важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составляла 11 баллов на основании оценки (MID) и приблизительно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции на препарат в этом исследовании, рассчитанная на основе необходимости пациентов в повторном лечении, составляла 362 дня (~52 недели) для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 88 дней (~13 недель) для группы плацебо.

Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей

Одно двойное слепое, с параллельными группами, рандомизированное многоцентровое клиническое исследование (191622-120) было проведено с участием пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с недержанием мочи вследствие гиперактивности детрузора, связанной с неврологическим заболеванием, и с выполнением чистой периодической катетеризации. В общей сложности 113 пациентов (в том числе 99 со спинальным дизрафизмом, таким как spina bifida, 13 с повреждением спинного мозга и 1 с поперечным миелитом), которые демонстрировали неадекватный ответ или непереносимость по меньшей мере одного антихолинергического препарата. Средний возраст составлял 11 лет, 42,5 % пациентов были женского пола. Эти пациенты случайным образом получали 50 единиц-Аллерган, 100 единиц-Аллерган или 200 единиц-Аллерган, не превышая 6 единиц-Аллерган/кг массы тела. Пациенты, получавшие меньшую рандомизированную дозу из-за этого максимума, были отнесены к группе наиболее соответствующей дозы для анализа: N = 38, 45 и 30 для 50 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® и 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® соответственно. Перед введением лекарственного средства пациенты получали анестезию в соответствии с их возрастом и локализацией инъекции. Сто девять пациентов (97,3 %) получили общую анестезию или седацию при сохранении сознания, а 3 пациента (2,7 %) получили местную анестезию.

Результаты исследования продемонстрировали улучшение первичной переменной эффективности по сравнению с исходным уровнем по эпизодам дневного недержания мочи (нормализовано до 12 часов) в первичной точке оценки эффективности (6-я неделя) во всех 3 группах применения препарата БОТОКС®. Дополнительная польза была отмечена после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по показателям, связанным со снижением максимального давления в мочевом пузыре, по сравнению с применением 50 единиц-Аллерган. Снижение максимального давления детрузора (MDP) во время фазы наполнения мочевого пузыря, определяемое как наивысшее значение в канале давления детрузора Pdet во время фазы наполнения [то есть наивысший показатель из следующих: максимальный Pdet во время наибольшей амплитуды спонтанного сокращения детрузора (IDC), максимальный Pdet во время терминального сокращения детрузора, Pdet в конце наполнения или наивысший показатель Pdet в любое другое время во время фазы наполнения], после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, на 6-й неделе было большим, чем снижение максимального давления, наблюдавшееся после применения 50 единиц-Аллерган.

Таблица 16

Итоговые результаты педиатрического исследования

Показатели	БОТОКС ® 200 единиц-Аллерган (N = 30)	БОТОКС ® 100 единиц-Аллерган (N = 45)	БОТОКС ® 50 единиц-Аллерган (N = 38)
Суточная частота эпизодов дневного недержания мочиа
Средний исходный уровень (СУ)	3,7 (5,1)	3,0 (1,1)	2,8 (1,0)
Среднее изменение* на 2-й неделе (95% ДИ)	-1,1 (-1,7; -0,6)	-1,0 (-1,4; -0,6)	-1,2 (-1,6; -0,7)
Среднее изменение* на 6-й неделе** (95% ДИ)	-1,3 (-1,8; -0,9)	-1,3 (-1,7; -0,9)	-1,3 (-1,7; -0,9)
Среднее изменение* на 12-й неделе (95% ДИ)	-0,9 (-1,5; -0,4)	-1,4 (-1,8; -1,0)	-1,2 (-1,6; -0,7)
Объём мочи при первой утренней катетеризации (мл)б
Средний исходный уровень (СУ)	187,7 (135,7)	164,2 (114,5)	203,5 (167,5)
Среднее изменение* на 2-й неделе (95% ДИ)	63,2 (27,9; 98,6)	29,4 (2,5; 56,3)	31,6 (3,3; 60,0)
Среднее изменение* на 6-й неделе** (95% ДИ)	87,5 (52,1; 122,8)	34,9 (7,9; 61,9)	21,9 (-7,2; 51,1)
Среднее изменение* на 12-й неделе (95% ДИ)	45,2 (10,0; 80,5)	55,8 (28,5; 83,0)	12,9 (-17,1; 42,9)
Максимальное давление детрузора во время фазы наполнения (cmH2O)б
Средний исходный уровень (СУ)	56,7 (33,9)	56,5 (26,9)	58,2 (29,5)
Среднее изменение* на 6-й неделе** (95% ДИ)	-27,3 (-36,4; -18,2)	-20,1 (-27,3; -12,9)	-12,9 (-20,4; -5,3)

СВ – стандартное отклонение.

ДИ – доверительный интервал.

* Средние изменения по методу наименьших квадратов (LS) и 95 % ДИ основаны на модели ANCOVA с базовым значением в качестве ковариаты, а факторами являются группа применения препарата, возраст (< 12 лет или ≥ 12 лет), эпизоды дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6) на базовом уровне и антихолинергическая терапия (да/нет) на базовом уровне.

** Первичная конечная точка.

а Первичная контрольная точка.

б Вторичная контрольная точка.

Средняя продолжительность ответа в этом исследовании, рассчитанная на основе требования пациента на проведение повторного лечения, составляла 214 дней (31 неделя), 169 дней (24 недели) и 207 дней (30 недель) для групп препарата БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган соответственно.

Среди 99 пациентов детского возраста, имевших отрицательный результат на базовом уровне по антителам и имевших по крайней мере одно оцениваемое значение после базовой оценки, ни у одного не появились нейтрализующие антитела после получения до 4 инъекций препарата БОТОКС® в дозе 50–200 единиц-Аллерган.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин

Проводилось двойное слепое клиническое мультицентровое исследование с участием пациентов со стойким двусторонним первичным гипергидрозом подмышечных впадин, у которых по данным гравиметрических измерений в каждой подмышечной впадине в спокойном состоянии при комнатной температуре непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 минут. 320 пациентов были рандомизированы в две группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата (242 человека), а другая (78 человек) – плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение потоотделения в подмышечных впадинах по сравнению с исходными данными на 50 %. Через 4 недели после инъекции этот процент составил в группе (первичная конечная точка), получавшей препарат, 93,8 % по сравнению с группой плацебо, где этот процент составил 35,9 % (р < 0,001). Доля респондентов в группе пациентов, которым вводили БОТОКС®, продолжала оставаться значительно выше (р < 0,001), чем в группе плацебо, на протяжении всего периода после лечения до 16 недель.

Дальнейшее открытое исследование охватило 207 пациентов, прошедших до 3 курсов лечения препаратом. Доля клинической реакции на 16-й неделе после первой (287 человек), второй (123 человека) и третьей (30 человек) инъекции составила 85,0 %, 86,2 % и 80 % соответственно.

Средняя продолжительность эффекта, определённая на основании комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составила 7,5 месяца после первого курса, однако у 27,5 % пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.

Имеется небольшой клинический опыт применения препарата БОТОКС® у детей в возрасте от 12 до 18 лет с первичным гипергидрозом подмышечных впадин. В США было проведено однократное однолетнее неконтролируемое исследование с повторяющейся дозой по безопасности с участием педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) с тяжёлым первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1 %) и пациенты кавказской расы (82,6 %). Участники получили лечение в дозе 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц-Аллерган за весь период лечения. Однако никаких исследований по определению дозы для подростков не проводилось, таким образом, никаких рекомендаций по дозировке быть не может. Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для данной группы не были окончательно установлены.

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины)

В клиническом исследовании пациентам (537 человек) с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами) (от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании инъекции препарата значительно уменьшили выраженность таких морщин на срок до 4 месяцев, что было определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей самооценкой изменений своего внешнего вида. Ни один клинический показатель не включал объективной оценки психологического воздействия. Через 30 дней после инъекции препарата 80 % пациентов (325 из 405 человек) ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании) по сравнению с 3 % пациентов (4 из 132 человек), получивших плацебо. В то же время 89 % пациентов (362 из 405 человек), прошедших терапию препаратом, почувствовали умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7 % пациентов (9 из 132 человек), получивших плацебо.

Инъекции препарата БОТОКС® также значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39 % пациентов (210 из 537 человек) имели глабеллярные морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя (15 % не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74 % пациентов (119 из 161 человека), прошедших терапию препаратом БОТОКС®, ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20 % пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо.

Имеются ограниченные клинические данные фазы 3 по применению препарата БОТОКС® пациентам в возрасте старше 65 лет (6 % субъектов (32 из 537)). Эффективность препарата была ниже для этой возрастной группы.

Морщины в виде «гусиных лапок»

В исследовании приняли участие 1362 пациента с умеренной и тяжелой формой морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 человек, исследование № 191622-098) или также с умеренной и тяжелой формой глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (917 человек, исследование № 191622-099).

Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили тяжесть морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (р < 0,001) на срок до 5 месяцев. Это было определено по доле пациентов, у которых морщины отсутствовали или были умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке, при проведении 2 базовых исследований: до 150 дня (завершение исследования) в исследовании № 191622-098 и на 120 день (завершение первого цикла терапии в исследовании № 191622-099). При оценке как исследователем, так и пациентом на базовом уровне соотношение пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью таких морщин по сравнению с пациентами с тяжелой формой таких морщин. В таблице 17 приведены результаты на 30 день, первичная контрольная точка оценки эффективности.

В исследовании № 191622-104 (дополнение к исследованию №191622-099) 101 пациент, ранее отобранный в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллерган. Пациенты группы введения препарата БОТОКС® имели статистически значимое преимущество в первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группы плацебо на 30 день после инъекции. Скорость ответа была схожей с такой в группе введения 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в исследовании №191622-099. Всего 123 пациента прошли 4 курса введения 44 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® в комбинированной терапии морщин в виде «гусиных лапок» и глабеллярных морщин.

Таблица 17

30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке – доля респондентов (% пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести в виде «гусиных лапок»)

Клиническое исследование	Доза	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
		Оценка исследователем		Оценка пациентом
191622-098	24 единицы-Аллерган (морщины в виде «гусиных лапок»)	66,7 %* (148/222)	6,7 % (15/223)	58,1 %* (129/222)	5,4 % (12/223)
191622-099	24 единицы-Аллерган (морщины в виде «гусиных лапок»)	54,9 %* (168/306)	3,3 % (10/306)	45,8 %* (140/306)	3,3 % (10/306)
	44 единицы-Аллерган (24 единицы, морщины в виде «гусиных лапок»; 20 единиц-Аллерган, глабеллярные морщины)	59,0 %* (180/305)	3,3 % (10/306)	48,5 %* (148/305)	3,3 % (10/306)

* p < 0,001 (БОТОКС® по сравнению с плацебо).

По оценке пациентов, улучшение по сравнению с исходным уровнем выраженности морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган) по сравнению с плацебо наблюдалось на 30-й день, а также на всех контрольных точках после каждого курса терапии в обоих базовых исследованиях (р < 0,001).

Терапия препаратом БОТОКС® (24 единицы-Аллерган) также значительно уменьшила тяжесть морщин в виде «гусиных лапок» в состоянии покоя. У 63 % пациентов (330 из 528 человек) на начало исследования были умеренные или тяжелые морщины в виде «гусиных лапок» в состоянии покоя. Среди них у 58 % пациентов (192 из 330 человек) в группе БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на терапию (отсутствие морщин или наличие морщин умеренной тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 % пациентов (39 из 352 человек) в группе плацебо.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) на первой контрольной точке (30-й день) (р < 0,001) и на всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях улучшение самооценки и привлекательности также наблюдалось в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган) по сравнению с плацебо.

В базовых исследованиях 3,9 % пациентов (53 из 1362 человек) были старше 65 лет. Ответ на терапию у пациентов этой возрастной группы оценивался исследователем и наблюдался у 36 % пациентов (на 30-й день) в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган). При анализе по возрастным группам (≤ 50 лет и > 50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Ответ на терапию в группе БОТОКС® 24 единицы-Аллерган по оценке исследователя был ниже у пациентов старше 50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤ 50 лет (соответственно 42,0 % и 71,2 %).

В целом ответ на препарат БОТОКС® при терапии морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке был ниже (60 %), чем при терапии глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (80 %).

У 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц-Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц-Аллерган), которым применяли БОТОКС®, были взяты образцы для анализа на образование антител. Ни у одного из пациентов не были выявлены нейтрализующие антитела.

Морщины на лбу

В исследовании приняли участие 822 пациента с умеренными или тяжелыми морщинами на лбу и глабеллярными морщинами при максимальном нахмуривании отдельно (254 пациента, исследование 191622-142) или с умеренными или тяжелыми морщинами в виде «гусиных лапок» при максимальной улыбке (568 пациентов, исследование 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных конечных точек оценки эффективности. В клинических исследованиях коррекция морщин на лбу проводилась одновременно с коррекцией глабеллярных морщин.

По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей после инъекции препарата БОТОКС® был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день — первичная конечная точка оценки эффективности (таблица 18). Ниже также приведено соотношение пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании.

Таблица 18

30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании и в состоянии покоя

Клиническое исследование	Точка оценки эффективности	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
		Оценка исследователями		Оценка пациентами
Исследование 191622-142 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышцa	94,8 % (184/194)	1,7 % (1/60)	87,6 % (170/194)	0,0 % (0/60)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Морщины на лбу в состоянии покояb	86,2 % (162/188)	22,4 % (13/58)	89,7 % (174/194)	10,2 % (6/59)
		P < 0,0001		P < 0,0001
Исследование 191622-143 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышцa	90,5 % (201/222)	2,7 % (3/111)	81,5 % (181/222)	3,6 % (4/111)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Морщины на лбу в состоянии покояb	84,1 % (185/220)	15,9 % (17/107)	83,6 % (184/220)	17,4 % (19/109)
		p < 0,0001		p < 0,0001
Исследование 191622-143 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины + 24 единиц-Аллерган морщины в виде «гусиных лапок»)	Морщины на лбу при максимальном сокращении мышцa	93,6 % (220/235)	2,7 % (3/111)	88,9 % (209/235)	3,6 % (4/111)
		p < 0,0005		p < 0,0005
	Морщины в верхней части лица при максимальном сокращении мышцc	56,6 % (133/235)	0,9 % (1/111)	данные отсутствуют
		P < 0,0001

a Процент пациентов с отсутствием или умеренным проявлением морщин на лбу при максимальном поднятии бровей.

b Процент пациентов со снижением выраженности морщин на лбу на 1 балл в состоянии покоя по сравнению с началом исследования.

c Процент пациентов с реакцией на препарат, определяемой как те же самые пациенты с отсутствием или умеренным проявлением морщин на лбу, габеллярных морщин и морщин в виде «гусиных лапок» для каждой из зон лица при максимальном нахмуривании.

Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном поднятии бровей по сравнению с плацебо в течение до 6 месяцев (p < 0,05): оценивалось по проценту пациентов с отсутствием или умеренным проявлением морщин на лбу при максимальном поднятии бровей в обоих базовых исследованиях; до 150-го дня в исследовании 191622-142 (21,6 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и до 180-го дня в исследовании 191622-143 (6,8 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо).

При одновременном введении препарата во все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность габеллярных морщин в течение до 6 месяцев (5,5 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо), латеральных морщин в уголке глаза в течение до 6 месяцев (3,4 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и морщин на лбу в течение до 6 месяцев (9,4 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо).

В целом в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курса инъекций препарата БОТОКС® по 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при габеллярных морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при габеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в виде «гусиных лапок») соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат при морщинах на лбу были схожими во всех курсах инъекций.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятия пациентами морщин на лбу, внешнего вида как соответствующего своему возрасту и привлекательности было достоверно (p < 0,001) больше у пациентов после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при габеллярных морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при габеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в виде «гусиных лапок») по сравнению с плацебо в первичной точке оценки эффективности на 30-й день в исследованиях 191622-142 и 191622-143.

Согласно шкале удовлетворенности морщинами на лице (FLSQ), у 78,1 % (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62,7 % (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самочувствия и эмоционального состояния (по таким показателям, как плохой внешний вид соответствующего возраста, самочувствие, уставший вид, чувство себя несчастным, раздражительный вид) после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при габеллярных морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо — 19,0 % (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18,9 % (21 из 111) в исследовании 191622-143 на 30-й день (p < 0,0001 в обоих исследованиях).

Согласно этой же шкале, 90,2 % (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79,2 % (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86,4 % (203 из 235, 64 единицы-Аллерган) в исследовании 191622-143 сообщили, что они были очень довольны/в основном довольны после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган по сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1,7 % [1 из 58], 3,6 % [4 из 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно) в первичной точке оценки на 60-й день по шкале FLSQ (p < 0,0001 в обоих исследованиях).

В базовых исследованиях 3,7 % (22 из 587) пациентов были в возрасте старше 65 лет. По оценке исследователей, реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась у 86,7 % (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 28,6 % (2 из 7) пациентов после инъекции плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС® была схожей с реакцией у пациентов из общей группы, однако статистическая достоверность не была достигнута, и трудно сделать сравнение с плацебо из-за небольшого количества пациентов.

Фармакокинетика.

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведённые на животных, показали медленную диффузию 125І-комплекса нейротоксина ботулинического типа А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10 часов. В месте инъекции радиоактивность была ограничена крупными молекулами белка, а в плазме — мелкими молекулами, что указывает на быстрый системный метаболизм субстрата. В течение 24 часов после введения дозы 60 % радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.

Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активного вещества не проводились из-за природы данного препарата.

Свойства при применении пациентам

Считается, что при применении в терапевтических дозах происходит незначительное системное всасывание препарата БОТОКС®. Клинические исследования с использованием монофилярной электромиографической техники показали увеличение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удалённых от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

Исследования репродуктивной функции

При внутримышечном введении БОТОКС® беременным животным в период органогенеза показатели NOAEL (доза, при которой не наблюдается побочной реакции) составляли 4–0,125 единиц/кг. Сообщалось о более высоких дозах, связанных со снижением массы тела плода и/или замедленной оссификацией и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивная функция

В отношении репродуктивной функции при внутримышечном введении препарата БОТОКС® токсической дозой была доза 4 единицы-Аллерган/кг для самцов крыс и 8 единиц/кг для самок крыс. Более высокие дозы были связаны с задержкой фертильности пропорционально увеличению дозы. Хотя имелись случаи ненаступления оплодотворения, никаких побочных реакций в отношении количества или жизнеспособности эмбрионов выявлено не было.

Другие исследования

Помимо исследования репродуктивной токсичности, проводились следующие доклинические исследования по безопасности препарата БОТОКС®: острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в соответствующих клинических дозах. Максимальная рекомендованная доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц-Аллерган (что соответствует 6 единицам-Аллерган/кг для лица с массой тела 50 кг). Зарегистрированная внутримышечная летальная доза LD-50 у животных составляет 39 единиц-Аллерган/кг.

Системная токсичность не наблюдалась при однократной внутридетрузорной инъекции < 50 единиц-Аллерган/кг препарата БОТОКС® у животных. Через 9 месяцев интрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и летальные случаи при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и выше. Дегенерация/регенерация миофибрилл наблюдалась в скелетной мышце животных при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и выше. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза 12 единиц-Аллерган/кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозу препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган при недержании мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора (для пациента с массой тела 50 кг).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение неврологических расстройств:

• фокальная спастичность локтя, запястья и кисти у детей с церебральным параличом в возрасте от двух лет, в качестве дополнения к реабилитационной терапии;
• фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы, связанная с динамической деформацией стопы вследствие спастичности, у детей в возрасте от двух лет, получающих амбулаторное лечение церебрального паралича, в качестве дополнения к реабилитационной терапии;
• фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов;
• фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы у взрослых пациентов (см. раздел «Особые меры безопасности»);
• блефароспазм, гемифациальный спазм и связанная с ними фокальная дистония;
• цервикальная дистония (спастическая кривошея);
• облегчение симптомов хронической мигрени (головная боль продолжительностью ≥ 15 дней в месяц, из которых как минимум 8 дней с мигренью) у взрослых пациентов с недостаточной реакцией или непереносимостью профилактических средств от мигрени (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Лечение нарушений функции мочевого пузыря:

• идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, императивных позывов и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, у которых недостаточно эффективны или непереносимы антихолинергические лекарственные средства;
• недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенном мочевом пузыре, возникшем вследствие стойкого повреждения субцервикального (шеиного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза.

Лечение нарушений функции кожи и смежных с ней органов:

• стойкая, тяжелая форма первичного гипергидроза подмышечных впадин, препятствующая социализации и не поддающаяся местному лечению;
• для временного улучшения внешнего вида, когда выраженность нижеперечисленных морщин оказывает сильное психологическое воздействие на взрослого пациента в возрасте до 65 лет:
  • вертикальные морщины между бровями (от умеренных до выраженных) при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины) и/или
  • умеренная или тяжелая форма латеральных морщин в уголке глаза (морщины в виде «гусиных лапок») при широкой улыбке, и/или
  • умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном поднятии бровей.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А или любому другому компоненту препарата;
• Миастения gravis или синдром Итона–Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины) у детей (до 18 лет) и пожилых пациентов (старше 65 лет);
• Наличие инфекционного процесса в месте предполагаемой инъекции.

Нарушения функции мочевого пузыря:

• наличие инфекции мочевыводящих путей на момент лечения;
• острая задержка мочеиспускания на момент лечения у пациентов, не применяющих катетеризацию на регулярной основе;
• у пациентов, которые не хотят и/или не могут начать катетеризацию после лечения, если это необходимо;
• наличие камней в мочевом пузыре.

Особые меры безопасности.

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от доз других ботулотоксичных препаратов.

Следует соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и введении препарата, а также при инактивации и утилизации остатков неиспользованного раствора.

Рекомендованные дозы и частота введения препарата БОТОКС® не должны превышаться, поскольку существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространения токсина за пределы места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым ранее не вводился препарат, следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы для конкретного показания.

Врачам и пациентам необходимо осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошую переносимость предыдущих инъекций. Поэтому каждую инъекцию необходимо проводить с осторожностью. Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать.

Сообщалось о побочных реакциях, связанных с распространением токсина далеко от места инъекции, которые иногда были летальными и в некоторых случаях сопровождались дисфагией, пневмонией и/или значительным истощением. Симптомы соответствуют механизму действия ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения побочных реакций, вероятно, наиболее высок у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, способствующими возникновению таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, которым лечат спастичность и которым вводят высокие дозы.

Пациенты, получавшие терапевтические дозы, могут испытывать повышенную слабость мышц.

Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента перед началом лечения препаратом БОТОКС®.

О дисфагии также сообщалось после инъекций за пределами шейного отдела.

Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например, при миастении gravis или синдроме Итона–Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной нейропатии) или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препарату БОТОКС® даже при терапевтических дозах, что может привести к чрезмерной слабости мышц и повышенному риску клинически выраженных системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность.

Затруднения глотания и дыхания являются тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти.

Таким пациентам токсин ботулина следует применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества лечения значительно превышают риск. Пациентов с анамнезом дисфагии и аспирации следует лечить с особой осторожностью.

Пациенты и лица, осуществляющие за ними уход, должны знать, что при возникновении нарушений глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Как и при любом лечении, позволяющем восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление у данной категории пациентов должно происходить постепенно.

Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней вследствие предыдущих хирургических вмешательств необходимо изучить до применения препарата БОТОКС® и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры.

Сообщалось о пневмотораксе, связанном с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС® в область торакального отдела. С осторожностью применять вблизи легких, особенно в верхней части легких.

Тяжелые побочные реакции, включая летальные случаи, были зарегистрированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата БОТОКС® не по показаниям: непосредственно в слюнную железу, орально-языко-глоточную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов ранее были дисфагия и значительная слабость.

Поступали сообщения об отдельных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и одышку. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС® отдельно или в сочетании с другими препаратами, ассоциированными с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС® следует отменить и немедленно применить соответствующую терапию, например, эпинефрином. Зафиксирован летальный случай вследствие анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС® при применении в качестве растворителя 5 мл 1% раствора лидокаина.

Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, непосредственно связанные с самой процедурой введения. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипостезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/синякам. Боль, вызванная иглой, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, например, артериальной гипотензии, синкопе.

Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС® при наличии воспаления в месте предполагаемой инъекции или слабости или атрофии мышцы, в которую планируется инъекция. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной нейропатии).

Также сообщалось о случаях побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда, в том числе летальные. Некоторые из этих побочных реакций развивались у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Новые или повторные приступы регистрировались, как правило, у склонных к этим заболеваниям пациентов. Точная взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлена. Сообщения о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, прошедших курс лечения спастичности.

Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения препаратом БОТОКС® вследствие инактивации биологической активности токсина.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата БОТОКС® с меньшими интервалами времени или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. В случае необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозы с наибольшими клинически показанными интервалами между инъекциями.

Клинические отклонения при повторном применении препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от различных процедур при растворении содержимого флакона, от интервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат, и незначительной разницы в значениях активности, которую показал использованный метод биологического тестирования.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Фокальная спастичность у взрослых пациентов и детей

Лечение фокальной спастичности, находящееся на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначенное для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения пределов подвижности в суставах, пораженных контрактурой.

Препарат следует применять для лечения спастичности у взрослых пациентов, если ожидается, что снижение мышечного тонуса приведет к улучшению функции (например, улучшению ходьбы) или к ослаблению симптомов (например, уменьшению мышечных спазмов или боли). Улучшение активной функции может быть ограничено, если лечение препаратом начато позже, чем через 2 года после перенесенного инсульта, или у пациентов со значением < 3 по модифицированной шкале Эшфорта (MAS).

Следует с осторожностью применять препарат при лечении взрослых пациентов со спастичностью, относящихся к группе повышенного риска внезапной слабости.

БОТОКС® следует применять с осторожностью для лечения фокальной спастичности голеностопного сустава у пожилых пациентов, перенесших инсульт, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и только при условии, что польза от лечения превышает потенциальный риск.

БОТОКС® следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после обследования пациента медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации пациентов, перенесших инсульт.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях (иногда связанных с развитием аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей, имевших сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина.

Блефароспазм

Снижение количества морганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза около глазницы может привести к воздействию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функции VII пары черепных нервов. Необходимо провести тщательную проверку чувствительности роговицы в оперированных глазах, не делать инъекции в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворот (эктропион), и тщательно обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой.

Синяк очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка надавив на место инъекции сразу же после проведения процедуры.

Из-за антихолинергического действия токсина ботулина необходимо с особой осторожностью лечить пациентов с наличием риска развития закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.

Цервикальная дистония

Пациентов с цервикальной дистонией необходимо проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2–3 недели после инъекции, однако есть сообщения и о ее продолжительности в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, одышка и необходимость зондового питания. В отдельных случаях сообщалось о развитии аспирационной пневмонии вследствие дисфагии, имевшей летальный исход.

Ограничение дозы до 100 единиц-Аллерган, вводимых в грудино-ключично-сосковую мышцу, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейной мышцы или пациентов, получавших инъекции в грудино-ключично-сосковую мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается.

Дисфагия объясняется распространением токсина в мускулатуру пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может привести к уменьшению поступления пищи и воды и, как следствие, — к потере массы тела и обезвоживанию. У пациентов с субклинической дисфагией повышен риск возникновения более тяжелой дисфагии после инъекций препарата БОТОКС®.

Хроническая мигрень

Хроническую мигрень необходимо диагностировать, а БОТОКС® следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головная боль < 15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения не изучались.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® пациентам с головной болью, вызванной чрезмерным приемом лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучались.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Необходимо принять соответствующие предосторожные меры при проведении цистоскопии.

У пациентов, не применяющих катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают затруднения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может потребоваться катетеризация.

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря

Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами обструкции мочевыводящих путей не следует применять БОТОКС® для лечения.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть потребность в неотложной медицинской помощи.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТОЙ ТКАНИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин

История болезни, обследование и специальные дополнительные исследования — все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например, гипертиреоз, феохромоцитому). Это позволит избежать симптоматического лечения гипергидроза без диагностики и/или лечения заболевания, его вызвавшего.

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании и/или «гусиные лапки» при широкой улыбке и/или морщины на лбу при максимальном поднятии бровей

Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС® в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном нахмуривании, в «гусиные лапки» при максимальной улыбке или в морщины на лбу при максимальном поднятии бровей. Следует соблюдать особые предосторожные меры при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза века после инъекции, рекомендации по минимизации этого риска см. в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС® при вертикальных морщинах между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинах на лбу при максимальном поднятии бровей в течение более чем 12 месяцев не изучались.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не применять одновременно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или другими препаратами, мешающими нервно-мышечной передаче (например, с нервно-мышечными блокаторами).

Эффект от применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Избыточная нервно-мышечная слабость может быть усиленной в результате применения другого токсина ботулина до окончания действия ранее примененного ботулотоксина.

Исследования взаимодействия не проводились. О клинически важных взаимодействиях не сообщалось.

Дети.

Исследования взаимодействия у детей не проводились.

Особенности применения.

Следует соблюдать инструкции по восстановлению в флаконе и приготовлению шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения проливания.

Восстановление препарата БОТОКС® необходимо проводить только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0,9 % натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя следует набирать в шприц, см. раздел «Способ применения и дозы».

В случае использования различных флаконов препарата БОТОКС® во время одной инъекции необходимо тщательно подбирать количество растворителя, восстанавливая определённое количество единиц на 0,1 мл. Количество растворителя различается для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Поскольку препарат БОТОКС® денатурируется при образовании пузырьков или при другом сильном встряхивании, вводите растворитель в флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не втягивает растворитель внутрь. Восстановленный препарат БОТОКС® представляет собой прозрый бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твёрдых частиц. Перед применением визуально проверьте разведённый раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный в флаконе раствор препарата БОТОКС® может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в течение 24 часов. Данные о дате и времени восстановления должны быть указаны в специально отведённом месте на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС® восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно. Этот препарат предназначен только для однократного использования, и любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован.

Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Все использованные флаконы, шприцы, разлитый раствор и т.д. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС® могут быть деактивированы с помощью разбавленного раствора гипохлорита (0,5 %) в течение 5 минут.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с установленными национальными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Недостаточно данных по применению ботулинического токсина типа А у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БОТОКС® не применяют беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, и женщинам, не использующим контрацепцию.

Грудное вскармливание

Нет информации о проникновении препарата БОТОКС® в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Недостаточно данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования выявили задержку фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата БОТОКС® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако БОТОКС® может вызывать астению, слабость мышц, головокружение и нарушения зрения, что может сделать управление автомобилем или эксплуатацию других механизмов опасными.

Способ применения и дозы.

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от других ботулотоксичных препаратов.

Пациенты пожилого возраста

Специальная коррекция дозы не требуется при применении пациентам пожилого возраста. Начальная доза препарата должна быть минимальной рекомендованной дозой для конкретного показания. При повторных инъекциях рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу с максимально возможным клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять пациентам пожилого возраста с тяжёлыми заболеваниями в анамнезе и пациентам, принимающим сопутствующие лекарственные средства. Имеются ограниченные данные по применению препарата БОТОКС® для лечения пациентов в возрасте старше 65 лет с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, с нарушением функции голеностопного сустава и стопы вследствие спастичности нижних конечностей, а также для терапии морщин на лице.

Если флаконы БОТОКС® различного объёма используются в одной терапевтической процедуре, следует тщательно подбирать необходимое количество растворителя при восстановлении определённого количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя варьируется для 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать.

БОТОКС® необходимо восстанавливать только стерильным физиологическим раствором без консервантов (0,9 % натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя (см. таблицу 19) следует набирать шприцем.

Таблица 19

Восстановление препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган, для всех показаний, за исключением нарушения функции мочевого пузыря

Полученная доза (единиц-Аллерган на 0,1 мл)	Количество растворителя (0,9 % натрия хлорида для инъекций), добавляемого к флакону
	100 единиц-Аллерган	200 единиц-Аллерган
20 единиц-Аллерган	0,5 мл	1 мл
10 единиц-Аллерган	1 мл	2 мл
5 единиц-Аллерган	2 мл	4 мл
4 единицы-Аллерган	2,5 мл	5 мл
2,5 единицы-Аллерган	4 мл	8 мл
1,25 единицы-Аллерган	8 мл	Не применяется

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря

Рекомендуется использовать флакон по 100 единиц-Аллерган для удобства восстановления.

Для 100 единиц-Аллерган

• Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, с помощью 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите 10 мл из флакона в шприц объемом 10 мл.

В результате будет получен шприц объемом 10 мл с общей концентрацией восстановленного препарата БОТОКС® 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Для 200 единиц-Аллерган

• Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, с помощью 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите 4 мл из флакона в шприц объемом 10 мл.
• Завершите восстановление, добавив 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в шприц объемом 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получен шприц объемом 10 мл с общей концентрацией восстановленного препарата БОТОКС® 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Рекомендуется использовать флакон по 200 единиц-Аллерган или два флакона по 100 единиц-Аллерган для удобства восстановления.

Для 100 единиц-Аллерган

• Восстановите два флакона препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите по 4 мл из каждого флакона в каждый из двух шприцев объемом 10 мл.
• Остаток по 2 мл из каждого флакона перенесите в третий шприц объемом 10 мл.
• Завершите восстановление, добавив по 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев объемом 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый объемом 10 мл, с общей концентрацией восстановленного препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Для 200 единиц-Аллерган

• Восстановите 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с помощью 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите по 2 мл из флакона в каждый из трех шприцев объемом 10 мл.
• Завершите восстановление, добавив по 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев объемом 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый объемом 10 мл, с общей концентрацией восстановленного препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению для каждого из показаний, указанных ниже.

БОТОКС® должен вводить только врач соответствующей квалификации, имеющий соответствующий опыт лечения и использующий при лечении надлежащее оборудование.

В целом оптимальная доза и количество инъекций в одну мышцу не определены для всех показаний, поэтому индивидуальную терапевтическую дозу должен определять врач. Оптимальную дозу определяют методом титрования, однако рекомендованную максимальную дозу превышать не следует.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Очаговая спастичность верхних конечностей, связанная с детским церебральным параличом

Рекомендуемая игла	Стерильная игла соответствующего калибра. Длина иглы должна выбираться в зависимости от расположения мышц и глубины их залегания.
Инструкция по применению	Рекомендуется определять локализацию поражённых мышц с помощью таких методов, как электромиографическое наведение иглы, стимуляция нервов или ультразвук. Перед инъекцией может применяться местная анестезия или местная анестезия в сочетании с минимальной или умеренной седацией в соответствии с местной медицинской практикой. Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® под общей анестезией или под воздействием сильных седативных/обезболивающих средств при лечении спастичности у детей не оценивались. На рисунке 1 указаны места инъекций для лечения спастичности верхних конечностей у детей. Рис. 1
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза для лечения спастичности верхних конечностей у детей составляет от 3 единиц-Аллерган/кг до 6 единиц-Аллерган/кг массы тела, распределяемых по поражённым мышцам. Дозировка препарата БОТОКС® для отдельных мышц при спастичности верхних конечностей у детей Таблица 20 Мышца, в которую вводится инъекция БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (максимальная доза для одной мышцы) БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (максимальная доза для отдельной мышцы) Количество мест инъекции Мышцы-сгибатели локтя Biceps 1,5 единицы-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 3 единицы-Аллерган/кг (100 единиц-Аллерган) 4 Brachialis 1 единица-Аллерган/кг (30 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (60 единиц-Аллерган) 2 Brachioradialis 0,5 единицы-Аллерган/кг (20 единиц-Аллерган) 1 единица-Аллерган/кг (40 единиц-Аллерган) 2 Мышцы запястья Flexor carpi radialis 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2 Flexor carpi ulnaris 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 2 Мышцы пальцев Flexor digitorum profundus 0,5 единицы-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган 1 единица-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2 Flexor digitorum sublimis 0,5 единицы-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган 1 единица-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2
Максимальная общая доза	Общая доза препарата БОТОКС®, вводимая за одну процедуру лечения в верхнюю конечность, не должна превышать 6 единиц-Аллерган/кг массы тела или 200 единиц-Аллерган, в зависимости от того, какая доза будет ниже. Если врач сочтет целесообразным, в случае ослабления клинического эффекта от предыдущей инъекции следует рассмотреть возможность повторного введения препарата пациенту не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. При лечении верхних и нижних конечностей одновременно общая доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган с интервалом 12 недель между инъекциями.
Дополнительная информация	Лечение препаратом БОТОКС® не предназначено для замены стандартных схем реабилитации. Клиническое улучшение обычно наступает в течение первых двух недель после инъекции. Повторное применение препарата следует проводить, если клинический эффект от предыдущей инъекции ослабнет, но не чаще чем каждые три месяца.

Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с детским церебральным параличом

Рекомендуемая игла	Стерильная игла соответствующего калибра. Длина иглы должна выбираться в зависимости от расположения мышц и их глубины.
Инструкция по применению	Рекомендуется локализация поражённых мышц с помощью таких методов, как электромиографическое наведение иглы, стимуляция нервов или ультразвук. Перед инъекцией можно применять анестезию или местную анестезию в сочетании с минимальной или умеренной дозой седативных средств в соответствии с медицинской практикой местного применения препаратов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БОТОКС® при лечении спастичности у детей не оценивались под общим наркозом или под воздействием сильных седативных/обезболивающих средств. На рисунке 2 ниже указаны места инъекций для лечения спастичности нижних конечностей у детей: Рис. 2
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза для лечения спастичности нижних конечностей у детей составляет от 4 единиц-Аллерган/кг до 8 единиц-Аллерган/кг массы тела, распределённых по поражённым мышцам. Таблица 21 Дозировка препарата БОТОКС® для отдельных мышц при спастичности нижних конечностей у детей Мышца, в которую вводится инъекция БОТОКС® 4 единицы-Аллерган/кг (максимальная доза для одной мышцы) БОТОКС® 8 единиц-Аллерган/кг** (максимальная доза для отдельной мышцы) Количество мест инъекции Медиальная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Латеральная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Плантарная мышца (камбаловидная мышца) 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Задняя большеберцовая мышца 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2
Максимальная общая доза	Общая доза лекарственного средства БОТОКС®, вводимая за одну процедуру лечения в нижнюю конечность, не должна превышать 8 единиц-Аллерган/кг массы тела или 300 единиц-Аллерган, в зависимости от того, какая доза будет ниже. Если врач посчитает целесообразным, следует рассмотреть возможность выполнения повторной инъекции пациенту, если клинический эффект от предыдущей инъекции ослабнет, не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. При лечении обеих нижних конечностей или при одновременном лечении верхних и нижних конечностей общая доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган с интервалом 12 недель.
Дополнительная информация	Лечение препаратом БОТОКС® не предназначено для замены стандартных схем реабилитации. Клиническое улучшение обычно наступает в течение первых двух недель после инъекции. Повторные дозы следует применять при ослаблении эффекта от предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 12 недель. Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 месяцев.

Очаговая спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длина иглы должна выбираться в зависимости от локализации мышцы и глубины её залегания.
Инструкция по применению	Для локализации поражённой мышцы можно использовать методику нейростимуляции или электромиографию. Различные точки введения позволяют препарату БОТОКС® оказывать более выраженный эффект на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. На рисунке 3 указаны точки инъекций для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых. Рис. 3
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых составляет до 400 единиц-Аллерган, распределяемых между поражёнными мышцами, как указано в таблице 22. Точную дозу и количество точек инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации поражённых мышц, степени спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуальной реакции пациента на предыдущее лечение. Таблица 22 Мышцы Рекомендуемая доза, количество зон Плечо* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi 75–125 единиц-Аллерган; 3 зоны 30–50 единиц-Аллерган; 2 зоны 45–75 единиц-Аллерган; 3 зоны Локоть Biceps brachii Brachioradialis Brachialis 70 единиц-Аллерган; 2 зоны 45 единиц-Аллерган; 1 зона 45 единиц-Аллерган; 1 зона Предплечье Pronator quadratus Pronator teres 10–50 единиц-Аллерган; 1 зона 15–25 единиц-Аллерган; 1 зона Запястье Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris 15–60 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 10–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны Пальцы / Кисть Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei** 15–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 15–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 5–10 единиц-Аллерган; 1 зона 5–10 единиц-Аллерган; 1 зона Большой палец Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis 20 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 20 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 5–25 единиц-Аллерган; 1 зона 5–25 единиц-Аллерган; 1 зона * При комбинированной инъекции в мышцы плеча рекомендуемая максимальная доза составляет 250 единиц-Аллерган. ** При инъекции в поясничные и/или межкостные мышцы рекомендуемая максимальная доза составляет 50 единиц-Аллерган на руку.
Максимальная общая доза	400 единиц-Аллерган.
Дополнительная информация	В ходе контролируемых клинических исследований пациенты наблюдались в течение 12 недель после однократной инъекции. Улучшение мышечного тонуса наступало в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4–6 недель. В ходе открытого неконтролируемого клинического исследования большинство пациентов получали повторную инъекцию с интервалом 12–16 недель, когда эффект на мышечный тонус ослабевал. Эти пациенты получали до 4 инъекций с максимальной кумулятивной дозой 960 единиц-Аллерган в течение 54 недель. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект от предыдущей инъекции ослабевает. Степень и характер мышечной спастичности при повторной инъекции могут стать причиной изменения дозы препарата и выбора мышцы для инъекции. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Очаговая спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длина иглы должна выбираться в зависимости от расположения мышцы и глубины её залегания.
Инструкция по применению	Полезным может быть определение поражённой мышцы с использованием методики нейростимуляции или электромиографии, либо ультразвука. Большее количество точек введения позволяет препарату БОТОКС® оказать более широкое воздействие на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Ниже приведена схема точек инъекций при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых. Рис. 4
Рекомендуемая доза	300–400 единиц-Аллерган, разделённых на 6 мышц, как указано в таблице 23. Таблица 23 Дозировка препарата БОТОКС® при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых Мышца Общая рекомендуемая доза; количество точек инъекции Икроножная мышца Медиальная головка Латеральная головка 75 единиц-Аллерган; 3 точки инъекции 75 единиц-Аллерган; 3 точки инъекции Камбаловидная мышца 75 единиц-Аллерган; 3 точки инъекции Задняя большеберцовая мышца 75 единиц-Аллерган; 3 точки инъекции Длинная мышца — сгибатель большого пальца стопы 50 единиц-Аллерган; 2 точки инъекции Длинная мышца — сгибатель пальцев стопы 50 единиц-Аллерган; 2 точки инъекции Короткая мышца — сгибатель пальцев стопы 25 единиц-Аллерган; 1 точка инъекции
Максимальная доза	400 единиц-Аллерган общего.
Дополнительная информация	Врач может счесть необходимым проведение повторной инъекции, когда клинический эффект от предыдущей инъекции ослаб, но повторную инъекцию следует проводить не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.

Блефароспазм/гемифациальный спазм

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Инструкция по применению	Электромиографическое исследование не требуется.
Рекомендуемая доза	Начальную рекомендуемую дозу 1,25–2,5 единицы-Аллерган вводят в среднюю и боковую части orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть orbicularis oculi нижнего века. Препарат может также вводиться в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и верхнюю часть лица, если спазмы в этих областях мешают выполнению зрительных функций.
Максимальная общая доза	Начальная доза не должна превышать 25 единиц-Аллерган на одну глазную зону. При контроле блефароспазма общая доза не должна превышать 100 единиц-Аллерган каждые 12 недель.
Дополнительная информация	Чтобы уменьшить риск осложнения в виде птоза (опущения века), запрещены инъекции вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. Чтобы уменьшить риск осложнения в виде диплопии (двоения в глазах), запрещены инъекции в среднюю часть нижнего века. На рисунке 5 показаны возможные зоны инъекций.
Рис. 5
	Первичный эффект от инъекций можно наблюдать через 3 дня, а максимальный эффект достигается в первые 2 недели после процедуры. Действие каждой процедуры длится примерно 3 месяца, после чего при необходимости её можно повторить. При повторных сеансах дозу можно увеличить почти вдвое, если результат после первой процедуры оказался недостаточным.
	Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 5 единиц-Аллерган в одну зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 месяца. Пациенты с гемифациальным спазмом или нарушениями функций VII пары черепных нервов должны лечиться как пациенты с односторонним блефароспазмом; при необходимости препарат может вводиться в другие поражённые мышцы (например, zygomaticus major, orbicularis oris).

Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония)

Рекомендуемая игла	Иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,50–0,30 мм).
Инструкция по применению	В клинических исследованиях лечение цервикальной дистонии обычно проводилось путем введения препарата БОТОКС® в следующие мышцы: грудино-ключично-сосцевидную (sternocleidomastoid); мышцу, поднимающую лопатку (levator scapulae); лестничную (scalene); ременную мышцу головы (splenius capitis); полуостистую (semispinalis); наибольшую (longissimus) и/или трапециевидную (trapezius). Этот список не является исчерпывающим, поскольку любая из мышц, ответственных за контроль положения головы, может быть поражена и поэтому требовать лечения. Мышечная масса и степень гипертрофии или атрофии являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе соответствующей дозы. Модель активации мышц может спонтанно изменяться при цервикальной дистонии без изменения клинической картины дистонии. В случае каких-либо осложнений при выделении определенных мышц инъекции следует проводить с помощью электромиографии.
Рекомендуемая доза	При первоначальном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 единиц-Аллерган; при последующих курсах дозу корректируют в зависимости от первоначального результата. При проведении первых контролируемых клинических исследований для определения безопасности и эффективности при лечении цервикальной дистонии дозы восстановленного препарата БОТОКС® составляли от 140 до 280 единиц-Аллерган. В более поздних исследованиях дозы варьировались от 95 до 360 единиц-Аллерган (со средней дозой около 240 единиц-Аллерган). Как и при применении любого другого лекарственного средства, начальная доза у пациента, которому ранее не вводился препарат, должна составлять минимальную эффективную дозу. Не более 50 единиц-Аллерган препарата в каждую отдельную область. Не более 100 единиц-Аллерган в грудино-сосцевидную мышцу (sternomastoid). Для минимизации случаев дисфагии грудино-сосцевидную мышцу не следует инъецировать с обеих сторон.
Максимальная общая доза	Общая доза введения препарата за одну процедуру не должна превышать 300 единиц-Аллерган. Интервалы лечения менее 10 недель не рекомендуются.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно наблюдается в течение первых 2 недель после инъекции. Максимальный положительный клинический эффект обычно наблюдается через 6 недель после инъекции. Длительность положительного клинического эффекта, зарегистрированного в клинических исследованиях, значительно варьировалась в каждом отдельном случае (от 2 до 33 недель), а средняя продолжительность составляла 12 недель.

Хроническая мигрень

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Инъекции следует вводить в 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано на рисунке 6 и в таблице 24. Для шейной зоны пациентам с очень толстыми шейными мышцами может потребоваться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордия (procerus) инъекцию следует вводить в одну область (срединная линия), во все остальные мышцы — двусторонне: половину объема инъекций — в области слева и половину — справа головы и шеи. При наличии зоны/-он боли можно ввести дополнительные инъекции с одной или обеих сторон в 3 специфические группы мышц: occipitalis, temporalis и trapezius. Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице 24. На рисунке 6 показаны области для инъекций.
Рис. 6 На рисунке 6а указаны рекомендуемые группы мышц для выполнения опциональных дополнительных инъекций. Рис. 6а
Рекомендуемая доза	От 155 до 195 единиц-Аллерган, вводимых внутримышечно по 0,1 мл (5 единиц-Аллерган) в 31–39 областей. Таблица 24 Дозировка препарата БОТОКС® для лечения хронической мигрени по видам мышц Мышцы зоны головы/шеи Рекомендуемая общая доза (количество областейa) Corrugatorб 10 единиц-Аллерган (2 области) Procerus 5 единиц-Аллерган (1 область) Frontalisб 20 единиц-Аллерган (4 области) Temporalisб от 40 единиц-Аллерган (8 областей) до 50 единиц-Аллерган (до 10 областей) Occipitalisб от 30 единиц-Аллерган (6 областей) до 40 единиц-Аллерган (до 8 областей) Cervical Paraspinal Muscle Groupб 20 единиц-Аллерган (4 области) Trapeziusб от 30 единиц-Аллерган (6 областей) до 50 единиц-Аллерган (до 10 областей) Общая доза от 155 единиц-Аллерган до 195 единиц-Аллерган (от 31 до 39 областей) a 1 доза для внутримышечной инъекции в один участок составляет 0,1 мл, что равно 5 единицам-Аллерган препарата БОТОКС®. б Доза, введенная двусторонним способом.
Дополнительная информация	Рекомендуемый режим лечения составляет 12 недель.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.

С целью профилактики следует применять антибиотики: 1–3 дня до начала лечения, в день лечения и 1–3 дня после лечения.

Пациентам рекомендуется прекратить антиагрегантную терапию не менее чем за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим медицинским наблюдением, чтобы снизить риск возникновения кровотечения.

Для лечения недержания мочи БОТОКС® должен вводить врач, имеющий соответствующий опыт в диагностике и лечении нарушений функции мочевого пузыря (например, уролог, урогинеколог).

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или фиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (прополоскать) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкция по применению	Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с седативным или без него) в зависимости от локализации поражённого участка. Если применяется местная анестезия, следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжить процедуру. Восстановленный препарат БОТОКС® (100 единиц-Аллерган/10 мл) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или фиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая треугольника и дна мочевого пузыря (см. рис. 7). В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить достаточную визуализацию для инъекций, однако следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Выполняют 20 инъекций, каждая по 0,5 мл (общий объём 10 мл), на расстоянии примерно 1 см одна от другой (см. рис. 7). В последнюю инъекцию следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, не следует дренировать, пока пациенты не получат возможность опорожнить мочевой пузырь перед тем, как покинуть лечебное учреждение. За пациентом следует наблюдать не менее 30 минут после введения инъекций, пока не появятся спонтанные мочеиспускания. Рис. 7
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза составляет 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®, по 0,5 мл инъекции (5 единиц-Аллерган) в 20 участков детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение может наблюдаться в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции ослабился (в клинических исследованиях фазы 3 средняя продолжительность эффекта составляла 166 дней [~24 недели] на основании требований пациентов к повторному лечению), но не ранее чем через 3 месяца после предыдущего введения.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Рекомендуемая игла	Можно использовать гибкий или фиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (прополоскать) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Инструкция по применению	Перед инъекцией возможно внутримочевое введение растворенного обезболивающего средства (с седативным или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если применяется местная анестезия по локализации вовлеченного участка, следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжить процедуру введения инъекции. Восстановленный препарат БОТОКС® (200 единиц-Аллерган/30 мл) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или фиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника и дна мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида с целью достаточной визуализации, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Проводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), на расстоянии примерно 1 см одна от другой (см. рис. 7). В последнюю инъекцию следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, следует дренировать. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций.
Рекомендуемая доза	Рекомендуемая доза составляет 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®, по 1 мл инъекции (~6,7 единиц-Аллерган) параллельно в 30 участков детрузора.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может быть зарегистрировано в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции ослабился (в клинических исследованиях фазы 3 средняя продолжительность эффекта составляла 256–295 дней (~36–42 недели) при применении препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предыдущего введения.

НАРУШЕНИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например, йодо-крахмального теста.
Рекомендуемая доза	50 единиц-Аллерган препарата вводят подкожно, распределяя их по нескольким точкам участка на расстоянии примерно 1–2 см одна от другой в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины.
Максимальная общая доза	Не рекомендуется вводить дозу более 50 единиц-Аллерган на одну подмышечную впадину. Инъекции не следует повторять чаще, чем каждые 16 недель.
Дополнительная информация	Клиническое улучшение обычно может наблюдаться в течение первой недели после инъекции. Повторную инъекцию препарата БОТОКС® можно проводить тогда, когда клинический эффект предыдущей инъекции ослаб, и по мнению врача повторная инъекция необходима.

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины)

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Перед введением инъекции следует плотно прижать указательный или средний палец ниже орбитального края, чтобы предотвратить экстравазацию. Иглу следует направлять сверху и по центру. Кроме того, инъекции в область мышцы, поднимающей верхнее веко (levator palpebrae superioris), особенно у пациентов с выраженным комплексом мышц-депрессоров брови (depressor supercilii), следует избегать. Инъекции в мышцу, вызывающую морщины (corrugator), следует вводить в центральную часть мышцы, не менее чем на 1 см выше надбровных дуг (см. рис. 8). С осторожностью вводить в зону вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины при максимальном нахмуривании), чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды. Рис. 8
Рекомендуемая доза	Вводят инъекцию объемом 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждую из пяти точек инъекции (см. рис. 8): по 2 инъекции в каждую мышцу, вызывающую морщины (corrugator), и 1 инъекцию в мышцу гордели (procerus), чтобы общая доза составила 20 единиц-Аллерган.
Максимальная общая доза	Для снижения риска птоза века не следует превышать максимальную дозу 4 единицы-Аллерган на одну точку и количество точек инъекции.
Дополнительная информация	Снижение выраженности морщин между бровями при максимальном нахмуривании обычно наблюдается через одну неделю после терапии, эффект сохраняется до 4 месяцев. Повторное лечение можно проводить не чаще чем каждые 3 месяца. При неэффективности лечения или ослаблении эффекта после повторных инъекций можно применять альтернативные методы терапии. При неэффективности введенной дозы препарата БОТОКС® возможны повторные введения препарата и увеличение общей дозы до 40–50 единиц-Аллерган с учетом анализа предыдущих неудачных введений.

Морщины в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Инъекцию следует проводить, вводя иглу скошенным концом вверх и от глаза. Первую инъекцию (A) необходимо делать примерно на расстоянии 1,5–2,0 см от наружного угла глаза в височно-орбитальную зону. Если морщинки в виде «гусиных лапок» расположены выше или ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 9. В противном случае, если морщинки в виде «гусиных лапок» расположены преимущественно ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 9а. Для уменьшения риска блефароптоза инъекции следует проводить в височно-орбитальную зону, чтобы обеспечить достаточное расстояние от мышцы, управляющей открытием века. Рис. 9. Рис. 9а. Вводить з обережністю в зону зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, щоб уникнути потрапляння в судини.
Рекомендована доза	0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з 3-х ділянок кожної сторони м’яза (всього 6 ділянок для ін’єкцій) вводять у латеральний круговий м’яз ока; загальна доза становить 24 одиниці-Аллерган із загальним об’ємом 0,6 мл (12 одиниць-Аллерган на кожну сторону). При одночасному лікуванні глабелярних зморшок при максимальному насупленні (доза препарату становить 20 одиниць-Аллерган) та зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (доза препарату становить 24 одиниці-Аллерган) загальна доза становить 44 одиниці-Аллерган із загальним об’ємом 1,1 мл (див. інструкцію щодо застосування препарату для лікування глабелярних зморшок та рис. 8).
Максимальна загальна доза	Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій.
Додаткова інформація	Інтервали між ін’єкціями не повинні бути меншими за 3 місяці.

Зморшки на лобі при максимальному підніманні брів

Рекомендуемая игла	Стерильная игла калибра 30/0,30 мм.
Инструкция по применению	Для определения соответствующих мест инъекций в лобные мышцы необходимо оценить общее соотношение между площадью лба пациента и распространенностью активности лобных мышц. Для определения горизонтальных рядов инъекций необходимо провести легкую пальпацию лобных мышц в состоянии покоя и при максимальном поднятии бровей: Верхняя граница активности лобных мышц — приблизительно 1 см выше самой высокой складки на лбу. Нижний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и бровью, не менее чем на 2 см выше брови. Верхний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и нижним рядом инъекций. Пять инъекций должны быть выполнены в точках пересечения горизонтальных рядов инъекций и указанных ниже вертикальных ориентиров: На нижнем ряду инъекций: по центру лба и на 0,5–1,5 см медиально от височной линии (до ощутимого височного гребня) — для одной стороны; повторить процедуру для другой стороны. На верхнем ряду инъекций: посередине между латеральной и медиальной зонами на нижнем ряду инъекций — для одной стороны; повторить процедуру для другой стороны.
	Рис. 10 С осторожностью вводить в область морщин на лбу при максимальном поднятии бровей, чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды.
Рекомендуемая доза	По 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждую из пяти областей для инъекций в лобную мышцу, чтобы общая доза составила 20 единиц-Аллерган с общим объемом 0,5 мл (см. рис. 10). Общая доза для коррекции морщин на лбу (20 единиц-Аллерган) одновременно с глабеллярными морщинами (20 единиц-Аллерган) составляет 40 единиц-Аллерган/1,0 мл. При одновременной коррекции глабеллярных морщин и морщин в виде «гусиных лапок» общая доза препарата составляет 64 единицы-Аллерган, включая 20 единиц-Аллерган для морщин на лбу, 20 единиц-Аллерган для глабеллярных морщин (см. инструкции по применению препарата для коррекции глабеллярных морщин и рис. 8) и 24 единицы-Аллерган для морщин в виде «гусиных лапок» (см. инструкции по применению препарата для коррекции морщин в виде «гусиных лапок» и рис. 9 и 9а).
Дополнительная информация	Интервалы между инъекциями не должны быть менее 3 месяцев. Улучшение выраженности морщин на лбу при максимальном поднятии бровей наблюдалось в течение 1 недели после инъекции. Эффект в среднем сохранялся в течение 4 месяцев после инъекции.

Все показания

Если в течение первого месяца после инъекции в ходе первого курса лечения не отмечается существенного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, необходимо принять следующие меры:

• провести клиническое обследование, включающее электромиографическое исследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу(-ы), в которую(-ые) проводилась инъекция;
• провести анализ причин неэффективности, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод введения, развитие стойкой контрактуры, слабость антагонистических мышц, образование нейтрализующих токсин антител;
• провести повторную оценку целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А;
• при отсутствии каких-либо побочных реакций после первого курса лечения провести второй курс лечения следующим образом:
  1. скорректировать дозу с учётом анализа предыдущих неэффективных доз;
  2. применить электромиографию;
  3. соблюдать трёхмесячный интервал между двумя курсами лечения.

В случае неэффективного лечения или ослабления эффекта после последующих повторных инъекций следует применять другие методы терапии.

При лечении взрослых пациентов по нескольким показаниям максимальная суммарная доза не должна превышать 400 единиц-Аллерган. Интервал между введениями суммарных доз должен составлять не менее 12 недель.

При лечении детей, включая лечение по нескольким показаниям, максимальная кумулятивная доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган в течение 12-недельного интервала, в зависимости от того, какое из значений ниже.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для лечения показаний, не описанных в разделе «Показания», не установлены. Не рекомендуется применение препарата для лечения других показаний, кроме фокальной спастичности, связанной с детским церебральным параличом. Как указано в таблице 25, на сегодняшний день имеются данные по применению, как описано в разделах «Способ применения и дозы», «Особые меры безопасности», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика».

БОТОКС® должен применяться только квалифицированными врачами, имеющими опыт оценки и лечения фокальной спастичности у детей, и в рамках структурированной реабилитационной программы.

Таблица 25

Показания	Возраст пациента
Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом	2 года (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые меры предосторожности», «Побочные реакции»)
Блефароспазм, гемифациальный спазм и цервикальная дистония (спастическая кривошея)	12 лет (см. разделы «Особые меры предосторожности», «Побочные реакции»)
Первичный гипергидроз подмышечных впадин	12 лет (ограниченный опыт применения у подростков 12–17 лет, см. разделы «Особые меры предосторожности», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»)

В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении токсина далеко от места введения у детей, имеющих сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Как правило, в таких случаях применялась доза, превышающая рекомендованную.

Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных исходах, иногда связанных с развитием аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина, включая применение вне показаний (например, в область шеи). Препарат следует применять с особой осторожностью при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, недавно перенесших аспирационную пневмонию или страдающих заболеваниями легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только в том случае, если доказано, что преимущества от терапии превышают риски.

Передозировка.

Передозировка препарата БОТОКС® может зависеть от дозы для конкретного показания (передозировка по одному показанию может не считаться передозировкой по другому показанию), зоны инъекции и основных свойств тканей. Сообщений о случаях системной токсичности в результате случайного введения препарата БОТОКС® не поступало. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного, частичного или полного нервно-мышечного паралича.

Случаи случайного проглатывания препарата БОТОКС® неизвестны.

Симптомы передозировки не проявляются сразу после инъекции. В случае случайного введения, проглатывания или подозрения на передозировку пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких недель для выявления прогрессирующих признаков мышечной слабости, которые могут возникнуть как в месте инъекции, так и в отдаленных от нее участках, включая птоз, диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или нарушения дыхания. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию.

При поражении мускулатуры ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. При развитии чрезмерной мышечной слабости или паралича дыхательных мышц необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию легких до восстановления нормальной функции дыхания. Помимо мер общей поддерживающей терапии может потребоваться трахеостомия и длительная искусственная вентиляция легких.

Побочные реакции.

Общие

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались у 35 % пациентов с блефароспазмом, у 28 % — с цервикальной дистонией, у 8 % детей со спастичностью, у 11 % — с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, у 9 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью верхних конечностей и у 11 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью нижних конечностей.

В клинических исследованиях по поводу идиопатического мочевого пузыря частота возникновения побочных реакций составляла 26 % при первом лечении и снизилась до 22 % при втором лечении. В клинических исследованиях по поводу недержания мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота возникновения побочных реакций составляла 32 % у взрослых пациентов и 6,2 % у детей. В клинических исследованиях по поводу хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26 % при первом лечении и снизилась до 11 % при втором лечении.

В контролируемых клинических исследованиях по поводу вертикальных морщин между бровями побочные реакции наблюдались у 23,5 % пациентов. В контролируемых клинических исследованиях по поводу морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы у 7,6 % (24 единицы-Аллерган только при морщинах в виде «гусиных лапок») и 6,2 % (44 единицы-Аллерган: 24 единицы-Аллерган при морщинах в виде «гусиных лапок» одновременно с введением 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) пациентов по сравнению с 4,5 % пациентов в группе плацебо. В ходе первого курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном поднятии бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом БОТОКС®, зарегистрированы у 20,6 % пациентов после инъекции 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц) и у 14,3 % пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц, 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц и 24 единицы-Аллерган в латеральные морщины в уголке глаза) по сравнению с 8,9 % пациентов после инъекции плацебо.

Как правило, побочные реакции возникают в первые несколько дней после инъекции и обычно носят временный характер: могут продолжаться до нескольких месяцев, редко — дольше.

Локальная слабость мышц является ожидаемым фармакологическим действием ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости прилегающих мышц и/или мышц, удаленных от места инъекции.

Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезия, гипоестезия, утомление, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или синяки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут привести к вазовагальным реакциям, включая кратковременную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Также сообщалось о повышении температуры и гриппоподобном синдроме после инъекций ботулотоксина.

Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты возникновения:

Очень часто	возникает у более чем 1 из 10 пациентов
Часто	возникает у 1–10 из 100 пациентов
Не часто	возникает у 1–10 из 1 000 пациентов
Редко	возникает у 1–10 из 10 000 пациентов
Очень редко	возникает у менее чем 1 из 10 000 пациентов
Неизвестно	нельзя оценить по имеющимся данным

Ниже перечислен список побочных реакций, которые могут различаться в зависимости от части тела, в которую вводят БОТОКС®.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Очаговый спазм верхних конечностей у детей

Таблица 26

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Часто
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани	Мышечная слабость	Часто
Общие расстройства и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Часто

Очаговая спастичность нижних конечностей у детей

Таблица 27

Класс органов и систем	Предпочтительный термин	Частота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Часто
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Мышечная слабость	Редко
Травмы, отравления и осложнения процедур	Растяжение связок, царапины на коже	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нарушение походки, боль в месте инъекции	Часто

Очаговая спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов

Таблица 28

Класс органов и систем	Предпочитаемый термин	Частота
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Часто
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в конечностях, мышечная слабость	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Недомогание, периферический отек	Часто

Не наблюдалось никаких изменений в общем профиле безопасности при повторном дозировании.

Инъекция препарата БОТОКС® при спастичности верхней конечности у пациентов со сниженной лёгочной функцией была связана с небольшим, но статистически значимым снижением форсированной жизненной ёмкости (FVC) и/или объёма форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), которые были субклиническими и не коррелировались с какими-либо побочными клиническими лёгочными реакциями.

Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов

Таблица 29

Класс органов и систем	Предпочитаемый термин	Частота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Сыпь	Часто
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Периферический отек	Часто
Травмы, отравления и осложнения процедур	Слабость	Часто

В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составляла 5,9 % и 5,3 % в группе БОТОКС® и группе плацебо соответственно.

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизменными.

Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии

Таблица 30

Класс органов систем	Предпочитаемый термин	Частота
Расстройства нервной системы	Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз век	Очень часто
	Точечный кератит, незакрытие глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз, повышенное слезотечение	Часто
	Кератит, выворот века, диплопия, энтропион, нарушение и нечеткость зрения	Нечасто
	Отек века	Редко
	Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы	Очень редко
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Экхимоз	Часто
	Сыпь/дерматит	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Раздражение, отек лица	Часто
	Апатия	Нечасто

Цервикальная дистония

Таблица 31

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Ринит, инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Расстройства нервной системы	Головокружение, мышечная гипертензия, гипоестезия, сонливость, головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Диплопия, птоз века	Нечасто
Респираторные, грудные и средостенные нарушения	Одышка, дистония	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Очень часто
	Сухость во рту, тошнота	Часто
Костно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Мышечная слабость	Очень часто
	Скованность скелетных мышц, болезненность	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль	Очень часто
	Астения, гриппоподобное заболевание, недомогание	Часто
	Лихорадка	Нечасто

Хроническая мигрень

Таблица 32

Класс органов систем	Предпочитаемый термин	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль, мигрень, в том числе ухудшение мигрени, парез лица	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз век	Часто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Зуд, сыпь	Часто
	Боль в коже	Нечасто
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и скованность, мышечные спазмы, мышечное напряжение, мышечная слабость	Часто
	Боль в челюсти	Нечасто
	Брови Мефистофеля (поднятие латеральной части брови)	Неизвестно
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Дисфагия	Нечасто

Процент пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, в исследованиях фазы 3 составил 3,8 % в группе препарата БОТОКС® и 1,2 % в группе плацебо.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов

Таблица 33

Класс органов и систем	Предпочтительный термин	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей	Очень часто
	Бактериурия	Часто
Заболевания почек и мочевыводящей системы	Дизурия	Очень часто
	Задержка мочеиспускания, полиурия, лейкоцитурия	Часто
Исследования	Неполное опорожнение мочевого пузыря*	Часто

* Объем мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря, не требующем катетеризации.

Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия.

У 6,5 % пациентов была начата стерильная прерывистая катетеризация после лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 0,4 % пациентов в группе плацебо.

Среди 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4 % пациентов (514 человек) были в возрасте ≥ 65 лет и 14,7 % (182 человека) — в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенной разницы в профиле безопасности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами моложе 65 лет, за исключением инфекций мочевыводящих путей, которые возникали чаще у пациентов пожилого возраста в обеих подгруппах по сравнению с более молодыми участниками исследования.

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

Гиперактивность мочевого пузыря у детей

В одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с параллельными группами, в котором приняли участие 55 пациентов в возрасте 12–17 лет, побочные реакции, как правило, соответствовали общему профилю безопасности у взрослых при гиперактивности мочевого пузыря, однако в этом небольшом исследовании при гиперактивности мочевого пузыря также наблюдались случаи боли в уретре и животе (см. таблицу 34).

Таблица 34

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей	Часто
Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы	Дизурия*, боль в уретре*	Часто
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе, боль в нижней части живота	Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых

Таблица 35

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путейa, b, бактериурияb	Очень часто
Исследования	Неполное опорожнение мочевого пузыря**b	Очень часто
Психические расстройства	Бессонницаa	Часто
Желудочно-кишечные расстройства	Запорa	Часто
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани	Мышечная слабостьa, мышечный спазмa	Часто
Почечные расстройства и расстройства мочевыводящей системы	Задержка мочеиспусканияa, b	Очень часто
	Гематурия*a,b, дизурия*a,b, дивертикул мочевого пузыряa	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомлениеa, нарушение походкиa	Часто
Травмы, отравления и осложнения процедур	Автономная дизрефлексия*a, слабостьa	Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

** Объем мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря (PVR), не требующий катетеризации.

a Побочные реакции, возникавшие во время проведения базовых клинических исследований фазы 2 и 3.

b Побочные реакции, возникавшие во время проведения пострегистрационного исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым на исходном уровне не проводилась катетеризация.

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2 % пациентов, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 35,7 % пациентов группы плацебо (53,0 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 29,3 % в группе плацебо; 45,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41,7 % в группе плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2 % пациентов, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 2,9 % пациентов группы плацебо (28,8 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 4,5 % в группе плацебо; 5,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 1,4 % в группе плацебо).

Изменений в характере побочных реакций при повторном применении не наблюдалось.

Различий в годовых показателях обострения рассеянного склероза (т.е. количества случаев обострения рассеянного склероза на пациента-год) не наблюдалось (БОТОКС® – 0,23, плацебо – 0,20) у пациентов с рассеянным склерозом, участвовавших в базовых исследованиях или в пострегистрационном исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым на исходном уровне не проводилась катетеризация (БОТОКС® – 0, плацебо – 0,07).

В базовых исследованиях среди пациентов, которым на исходном уровне перед инъекцией не проводилась катетеризация, катетеризацию проводили 38,9 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по сравнению с 17,3 % пациентов группы плацебо.

В пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым на исходном уровне не проводилась катетеризация, катетеризацию проводили 15,2 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 2,6 % пациентов группы плацебо.

Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей

Таблица 36

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Бактериурия	Очень часто
	Инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитурия	Часто
Нарушения функции почек и мочеиспускания	Гематурия	Часто

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин

Таблица 37

Класс систем органов	Предпочитаемый термин	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль, парестезия	Часто
Сосудистые нарушения	Приливы крови	Часто
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Гипергидроз (потоотделение вне области подмышек), необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки, облысение	Часто
Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в конечностях	Часто
	Мышечная слабость, миалгия, артропатия	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в месте инъекции	Очень часто
	Боль, отек в месте инъекции, кровоподтеки в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции	Часто

В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение потоотделения в областях вне подмышечных впадин наблюдалось в течение 1 месяца после инъекции у 4,5 % пациентов, при этом не было выявлено специфической локализации в определённых анатомических областях. Такие симптомы исчезали приблизительно у 30 % пациентов в течение четырёх месяцев.

О слабости рук сообщалось редко (0,7 %); она была умеренной, временной, не требовала лечения и проходила без последствий. Этот побочный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и/или техники выполнения инъекций. При отдельных случаях мышечной слабости возможно проведение неврологического обследования. Кроме того, перед последующими инъекциями рекомендуется пересмотреть технику их выполнения, чтобы обеспечить подкожную локализацию инъекций.

В не контролируемом исследовании безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) к побочным реакциям, возникавшим более одного раза (у двух пациентов каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (потоотделение вне подмышечных впадин).

Морщины в области габеллы

Таблица 38

Класс органов систем	Предпочитаемый термин	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция	Нечасто
Психические расстройства	Тревожность	Нечасто
Расстройства нервной системы	Головная боль, парестезия	Часто
	Головокружение	Нечасто
Расстройства органов зрения	Птоз века	Часто
	Блефарит, боль в глазах, нарушение зрения (включая нечёткость зрения)	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Часто
	Сухость во рту	Нечасто
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Покраснение, напряжение кожи	Часто
	Отёк (лица, век, периорбитальный), реакция фоточувствительности, зуд, сухость кожи	Нечасто
Костно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Локальная мышечная слабость	Часто
	Мышечный спазм	Нечасто
	Брови Мефистофеля (подъём латеральной части брови)	Нечасто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в лице, отёк в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции	Часто
	Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка	Нечасто

Морщины в виде «гусиных лапок» и/или глабеллярные морщины

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в виде «гусиных лапок» с глабеллярными морщинами или без них.

Таблица 39

Класс органов и систем	Предпочтительный термин	Частота
Расстройства органов зрения	Отек век	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Гематома в месте инъекции*	Часто
	Кровоизлияние в месте инъекции*, боль в месте инъекции*, парестезия в месте инъекции	Нечасто

*Побочные реакции, связанные с процедурой.

Морщины на лбу и габеллярные морщины с/без морщин в виде «гусиных лапок»

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы во время проведения двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС® для одновременной коррекции морщин на лбу и габеллярных морщин с или без морщин в виде «гусиных лапок».

Таблица 40

Классификация систем и органов	Предпочитаемый термин	Частота
Расстройства нервной системы	Головная боль	Часто
Расстройства органов зрения	Птоз века1	Часто
Расстройства кожи и подкожных тканей	Уплотнение кожи	Часто
	Птоз брови2	Часто
Общие расстройства и реакции в месте инъекции	Кровоизлияние в месте инъекции*, гематома в месте инъекции*	Часто
	Боль в месте инъекции*	Нечасто
Скелетно-мышечные расстройства и расстройства соединительной ткани	Брови Мефистофеля (подъём латеральной части брови)	Часто

1 Среднее время до возникновения птоза века составляло 9 дней после инъекции.

2 Среднее время до возникновения птоза брови составляло 5 дней после инъекции.

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизменными.

Дополнительная информация

Ниже указан перечень побочных реакций или других побочных эффектов, которые были зарегистрированы после начала продажи препарата независимо от показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности» и разделе «Побочные реакции».

Таблица 41

Класс систем органов	Предпочитаемый термин
Расстройства иммунной системы	Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница
Нарушения метаболизма и пищеварения	Анорексия
Расстройства нервной системы	Брахиальный плексопатия, дисфония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипестезия, мышечная атрофия, миастения гравис, периферическая нейропатия, парестезия, радикулопатия, головокружение, лицевой паралич
Расстройства органов зрения	Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), птоз века, лагофтальм, косоглазие, нечеткость зрения, нарушение зрения, сухость глаз, отек века
Расстройства слуха и внутреннего уха	Снижение слуха, шум в ушах, головокружение
Сердечные нарушения	Аритмия, инфаркт миокарда
Респираторные, грудные и средостенные нарушения	Аспирационная пневмония (летальный исход в нескольких случаях), одышка, бронхоспазм, дыхательная недостаточность и остановка дыхания
Желудочно-кишечные расстройства	Боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота
Расстройства кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, птоз брови, псориазоподобный дерматит, многоформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд, сыпь
Костно-мышечные расстройства и нарушения соединительной ткани	Мышечная атрофия, миалгия, локализованные мышечные судороги/спонтанные мышечные сокращения
Общие нарушения и реакции в месте введения	Денервационная атрофия, общее недомогание, лихорадка

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срокгодности.

3 года.

Препарат нельзя применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условияхранения.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) или в морозильной камере (при температуре от минус 5 до минус 20 °С).

Приготовленный раствор во флаконе можно хранить до 24 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

После приготовления раствор в шприце следует использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку изучение совместимости не проводилось, данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Порошок для раствора для инъекций, по 100 или 200 единиц-Аллерган во флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категорияотпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Местонахождениепроизводителяиегоадрес,местоосуществлениядеятельности.

Каслбар Роуд, Уэстпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ирландия.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.