Botox® Complex tossina botulinica di tipo A (da Clostridium botulinum)

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BOTOX® Complesso della tossina botulinica di tipo A (da Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

Composizione:

Principio attivo: tossina botulinica di tipo A (da Clostridium botulinum);

1 flaconcino contiene tossina botulinica di tipo A (da Clostridium botulinum) 100 o 200 unità-Allergan;

Eccipienti: albumina umana, cloruro di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco, che appare come un sottile strato di sedimento bianco sul fondo del flaconcino, difficilmente visibile.

Gruppo farmacoterapeutico. Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico. Tossina botulinica.

Codice ATX M03AX01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La tossina botulinica di tipo A blocca il rilascio periferico di acetilcolina nelle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche, mediante scissione della proteina SNAP-25, componente essenziale per l'accoppiamento e il rilascio dell'acetilcolina da parte delle vescicole situate nelle terminazioni nervose.

Effetto farmacodinamico

Dopo l'iniezione, la tossina si lega rapidamente ai recettori superficiali di specifiche cellule. Successivamente, la tossina viene trasportata attraverso la membrana plasmatica mediante endocitosi mediata da recettori. La tossina viene quindi rilasciata nel citosol. Questo processo determina una progressiva riduzione del rilascio di acetilcolina, i cui segni clinici si manifestano entro 2-3 giorni; l'effetto massimo si osserva generalmente tra 5 e 6 settimane dopo l'iniezione. I dati clinici dimostrano che BOTOX® riduce il dolore e l'infiammazione neurogena, aumentando inoltre la soglia di sensibilità al dolore termico della cute, in uno studio di sensibilizzazione tripla indotta da capsaicina.

Il recupero dopo iniezione intramuscolare avviene entro 12 settimane, poiché le terminazioni nervose ricrescono e ripristinano la connessione con la placca terminale. Dopo iniezione sottocutanea, quando l'obiettivo sono le ghiandole sudoripare ascellari, nei pazienti ai quali sono state somministrate 50 unità-Allergan per ascella, l'effetto dura in media 7,5 mesi. Tuttavia, nel 27,5% dei pazienti l'effetto è durato 1 anno o più.

Il recupero delle terminazioni nervose simpatiche che innervano le ghiandole sudoripare dopo iniezione sottocutanea del farmaco non è stato studiato.

Dopo iniezione intradetrusoriale, BOTOX® agisce sui percorsi efferenti dell'attività del detrusore inibendo il rilascio di acetilcolina. BOTOX® può inoltre inibire i neurotrasmettitori afferenti e i percorsi sensoriali.

Efficacia e sicurezza clinica

MALATTIE NEUROLOGICHE

Spasticità focale degli arti superiori nei bambini

L'efficacia e la sicurezza di BOTOX® nel trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini di età pari o superiore a 2 anni sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lo studio ha coinvolto 234 pazienti pediatrici (77 pazienti nel gruppo BOTOX® 6 unità-Allergan/kg, 78 pazienti nel gruppo BOTOX® 3 unità-Allergan/kg e 79 pazienti nel gruppo placebo) con spasticità degli arti superiori dovuta a paralisi cerebrale infantile (87%) o a ictus (13%), e con un punteggio di base almeno pari a 2 sulla scala MASa per la valutazione della spasticità del muscolo del gomito o del polso. La dose totale di 3 unità-Allergan/kg (massimo 100 unità-Allergan) o 6 unità-Allergan/kg (massimo 200 unità-Allergan), oppure placebo, è stata somministrata per via intramuscolare e distribuita tra i muscoli del gomito o del polso e delle dita. Tutti i pazienti hanno ricevuto una fisioterapia standardizzata. L'uso di tecniche di guida elettromiografica, stimolazione nervosa o metodi ecografici era necessario per garantire un corretto posizionamento muscolare durante le iniezioni. Il punto di valutazione primario era la variazione media rispetto al valore basale del punteggio sulla scala MAS del gruppo muscolare principale (muscoli del gomito o del polso) alle settimane 4 e 6; il punto di valutazione secondario chiave era la valutazione CGIb alle settimane 4 e 6. La valutazione GASv relativa agli obiettivi attivi e passivi, effettuata dal medico, è stata considerata punto di valutazione secondario alle settimane 8 e 12. Il dolore è stato valutato mediante la scala di valutazione del dolore facciale FPS (Faces Pain Scale) in un sottogruppo di pazienti: al giorno 1, i pazienti di età pari o superiore a 4 anni hanno registrato il punteggio di dolore sulla scala FPS. I pazienti che hanno riferito assenza di dolore (punteggio dolore = 0) alla visita del giorno 1 non dovevano rispondere a questa domanda durante le visite successive. Complessivamente, 40 pazienti hanno riportato un punteggio > 0 sulla scala FPS al basale: 11 partecipanti nel gruppo BOTOX® 6 unità-Allergan/kg, 11 pazienti nel gruppo BOTOX® 3 unità-Allergan/kg e 18 pazienti nel gruppo placebo. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 12 settimane.

I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione potevano partecipare a uno studio aperto allargato, in cui ricevevano fino a cinque procedure con dosi fino a 10 unità-Allergan/kg (massimo 340 unità-Allergan), con somministrazione contemporanea del farmaco negli arti inferiori e superiori.

Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo è stato osservato nei pazienti trattati con BOTOX® a 3 e 6 unità-Allergan/kg per il punto di valutazione primario e per tutti i punti di valutazione entro 12 settimane. Il miglioramento del punteggio sulla scala MAS è stato simile in entrambi i gruppi trattati con BOTOX®. Tuttavia, la differenza tra i gruppi trattati e il gruppo placebo non ha mai superato 1 punto sulla scala MAS (vedi tabella 1). L'efficacia del trattamento, secondo l'analisi dei risponditori, è variata approssimativamente tra il 10% e il 20%.

Tabella 1

Risultati di efficacia nei punti di valutazione primari e secondari

Variazione media dai valori basali nel gruppo muscolare principale (muscoli del gomito o del polso) secondo la scala MASa	BOTOX® 3 unità-Allergan/kg (N = 78)	BOTOX® 6 unità-Allergan/kg (N = 77)	Placebo (N = 79)
Punteggio medio alle settimane 4 e 6	-1,92*	-1,87*	-1,21
Variazione media dai valori basali nel muscolo flessore delle dita secondo la scala MASa
Punteggio medio alle settimane 4 e 6	-1,46	-1,41	-1,02
Punteggio medio secondo la scala CGIb
Punteggio medio alle settimane 4 e 6	1,88	1,87	1,66
Punteggio medio secondo la scala GASc
Obiettivi passivi all'8° settimana	0,23	0,30	0,06
Obiettivi passivi al 12° settimana	0,31	0,71*	0,11
Obiettivi attivi all'8° settimana	0,12	0,11	0,21
Obiettivi attivi al 12° settimana	0,26	0,49	0,52
Variazione media dai valori basali secondo la scala FPSd	N = 11	N = 11	N = 18
4° settimana	-4,91	-3,17	-3,55
6° settimana	-3,12	-2,53	-3,27

* Statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,05).

a MAS (Scala di Ashworth modificata) – scala a 6 punti (0 [assenza di aumento del tono muscolare], 1, 1+, 2, 3 e 4 [l’arto si flette o si estende male]), mediante la quale si misura la forza necessaria per muovere l’arto attorno all’articolazione, con una riduzione del punteggio che indica un miglioramento della spasticità.

b CGI (Scala dell’impressione clinica globale del medico riguardo al cambiamento generale) – valutazione della risposta al trattamento in base a come il paziente si sente nella vita quotidiana, su una scala a 9 punti (da -4 – peggioramento molto evidente a +4 – miglioramento molto evidente).

c GAS (Scala del raggiungimento degli obiettivi) – scala a 6 punti (-3 [peggio rispetto all’inizio], -2 [uguale allo stato iniziale], -1 [inferiore all’atteso], 0 [obiettivo atteso], +1 [un po’ meglio del previsto], +2 [molto meglio del previsto]).

d Il dolore è stato valutato nei partecipanti di età superiore ai 4 anni con una scala di valutazione del dolore > 0 all’inizio dello studio, utilizzando la scala di valutazione del dolore con le facce (FPS: da 0 – assenza di dolore a 10 – dolore molto intenso).

Spasticità focale degli arti inferiori nei bambini

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale BOTOX® nel trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini di età pari o superiore a 2 anni sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. Lo studio ha coinvolto 384 pazienti pediatrici (128 pazienti nel gruppo trattato con BOTOX® a 8 unità-Allergan/kg, 126 pazienti nel gruppo trattato con BOTOX® a 4 unità-Allergan/kg e 128 pazienti nel gruppo placebo) con spasticità degli arti inferiori dovuta a paralisi cerebrale infantile e spasticità dei muscoli della caviglia pari o superiore a 2 punti. Una dose totale di 4 unità-Allergan/kg (non più di 150 unità-Allergan) o 8 unità-Allergan/kg (non più di 300 unità-Allergan), oppure placebo, è stata somministrata per via intramuscolare e distribuita tra i muscoli gastrocnemio, soleo e tibiale posteriore. Tutti i pazienti hanno ricevuto una fisioterapia standardizzata. L’uso di tecniche di guida elettromiografica dell’ago, stimolazione nervosa o metodi ecografici era richiesto per facilitare la corretta localizzazione dei muscoli da iniettare. Il punto di valutazione primario era la variazione media rispetto ai valori basali del punteggio muscolare della caviglia alle settimane 4 e 6, mentre il punto di valutazione secondario chiave era il punteggio sulla scala CGIb alle settimane 4 e 6. In base alla valutazione del medico, i punteggi sulla scala GASc relativi agli obiettivi funzionali attivi e passivi sono stati considerati un punto di valutazione secondario alle settimane 8 e 12. La deambulazione è stata valutata con la scala EVGd alle settimane 8 e 12 in sottogruppi (65 pazienti in totale, di cui 26 trattati con BOTOX® a 8 unità-Allergan/kg, 21 a 4 unità-Allergan/kg e 18 con placebo). Il follow-up dei pazienti è proseguito per 12 settimane.

I pazienti idonei potevano accedere a uno studio di estensione in aperto, in cui ricevevano fino a cinque procedure con dosi fino a 10 unità-Allergan/kg (non più di 340 unità-Allergan), se il farmaco veniva somministrato in più di un arto.

Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo è stato osservato nei pazienti trattati con BOTOX® a 4 e 8 unità-Allergan/kg per il punto di valutazione primario e per tutti i punti di valutazione entro le 12 settimane. Il miglioramento del punteggio sulla scala MASa è stato simile in entrambi i gruppi trattati con BOTOX®. Tuttavia, la differenza tra i gruppi trattati e il placebo non ha mai superato 1 punto sulla scala MAS (vedere tabella 2). L’effetto del trattamento, secondo l’analisi dei rispondenti, è stato inferiore al 15% in tutti i punti di valutazione.

Tabella 2

Risultati di efficacia nei punti di valutazione primari e secondari

Indicatore	Botox® 4 unità-Allergan/kg (N = 125)	Botox® 8 unità-Allergan/kg (N = 127)	Placebo (N = 129)
Variazione media dai valori basali nel gruppo dei muscoli plantar flexors secondo la scala MASa
Punteggio medio alle settimane 4 e 6	-1,01*	-1,06*	-0,80
Punteggio medio secondo la scala CGIb
Punteggio medio alle settimane 4 e 6	1,49	1,65*	1,36
Punteggio medio secondo la scala GASv
Obiettivi passivi all'8° settimana	0,18*	0,19*	-0,26
Obiettivi passivi al 12° settimana	0,27	0,40*	0,00
Obiettivi attivi all'8° settimana	-0,03*	0,10*	-0,31
Obiettivi attivi al 12° settimana	0,09	0,37*	-0,12
Variazione media dai valori basali secondo la scala EVGg
8° settimana	-2,11	-3,12*	-0,86
12° settimana	-2,07	-2,57	-1,68

* Statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,05).

a MAS – Scala a 6 punti (0 [assenza di aumento del tono muscolare], 1, 1+, 2, 3 e 4 [estensione o flessione dell’arto scarsamente realizzabile]), utilizzata per misurare la forza necessaria per muovere un arto attorno all’articolazione, con una riduzione del punteggio che indica un miglioramento della spasticità.

b CGI – Valutazione della risposta al trattamento in base a come il paziente si sente nella vita quotidiana, su una scala a 9 punti (da -4 – peggioramento molto evidente a +4 – miglioramento molto evidente).

c GAS – Scala a 6 punti (-3 [peggio rispetto all’inizio], -2 [uguale all’inizio], -1 [inferiore alle aspettative], 0 [obiettivo atteso], +1 [leggermente meglio del previsto], +2 [molto meglio del previsto]).

d EVG – Scala visiva di valutazione della deambulazione di Edimburgo. Scala composta da 11 elementi che valuta la deambulazione sulla base della posizione del piede (5 elementi), dell’appoggio sulle ginocchia (2 elementi), del movimento oscillatorio delle gambe (2 elementi) e dei movimenti delle ginocchia (2 elementi). La scala prevede tre punteggi: (0 [normale], 1 [flessione 1 o estensione 1] e 2 [flessione 2 o estensione 2]) per ciascun elemento rispettivamente.

In pazienti pediatrici con spasticità degli arti inferiori, sulla base dei dati analizzati da uno studio di fase III e da uno studio aperto in estensione, anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati in 2 su 264 pazienti (0,8%) trattati con BOTOX® per 5 cicli di trattamento. In entrambi i pazienti, è stata osservata una beneficio clinico continuo anche dopo ulteriori somministrazioni di BOTOX®.

Spasticità focale degli arti superiori in adulti

L’efficacia e la sicurezza di BOTOX® nel trattamento della spasticità degli arti superiori negli adulti sono state valutate in 4 studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo.

Lo studio 1 ha coinvolto 126 pazienti adulti (64 trattati con BOTOX® e 62 con placebo) con spasticità degli arti superiori (punteggio di Ashworth almeno 3 per il tono dei flessori del polso e almeno 2 per il tono dei flessori delle dita), che avevano subito un ictus almeno 6 mesi prima. BOTOX® (dose totale da 200 unità-Allergan a 240 unità-Allergan) o placebo sono stati somministrati per via intramuscolare nei muscoli flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris e, se necessario, anche in adductor pollicis e flexor pollicis longus.

I risultati dello studio 1 relativi al punto finale primario e ai principali punti finali secondari sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3

Risultati dei punti finali primari e secondari di efficacia alla settimana 6 dello studio 1

Indici	BOTOX® 200–240 unità-Allergan (numero di pazienti 64)	Placebo (numero di pazienti 62)
Variazione media del tono del muscolo flessore del polso rispetto al valore basalea	-1,7*	-0,5
Variazione media della risposta al trattamento secondo la scala PGAb	1,8*	0,6
Variazione media del tono del muscolo flessore delle dita rispetto al valore basalea	-1,3*	-0,5
Variazione media del tono del muscolo flessore del pollice rispetto al valore basalea	-1,7*	-0,5

* Differisce significativamente rispetto al placebo (p < 0,05).

a La scala di Ashworth è una scala a 5 punti (0 [tono muscolare aumentato assente], 1, 2, 3 e 4 [articolazioni rigide in posizione di flessione o estensione]), che misura la forza necessaria per muovere un arto all'articolazione, dove una riduzione del punteggio indica un miglioramento della condizione di spasticità.

b La valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) valuta la risposta al trattamento in base a come il paziente si è sentito nelle normali condizioni di vita, su una scala da -4 [peggioramento marcato] a +4 [miglioramento marcato].

Lo studio 2 ha coinvolto 124 pazienti adulti con spasticità degli arti superiori dopo ictus, che hanno ricevuto o 400 unità-Allergan del farmaco Botox® (240 unità-Allergan nei flessori del polso, delle dita e del pollice e 160 unità-Allergan nei flessori del gomito; numero di pazienti 61), oppure 240 unità-Allergan del farmaco Botox® (flessori del polso, delle dita e del pollice e placebo nei flessori del gomito; numero di pazienti 63). I pazienti sono stati seguiti per 12 settimane, dopodiché è iniziata una fase aperta, durante la quale i pazienti potevano ricevere fino a 3 ulteriori procedure con 400 unità-Allergan del farmaco Botox®, con un intervallo minimo di 12 settimane, distribuite tra i flessori delle dita, del pollice, del polso o del gomito, il muscolo pronatore del radio o il muscolo adduttore/rotatore interno della spalla.

Di seguito sono riportati i principali risultati di efficacia relativi ai flessori del gomito.

Tabella 4

Risultati di efficacia per i flessori del gomito alla settimana 6 dello studio 2

Indici	Botox® 400 unità-Allergan (160 unità-Allergan nel gomito) (numero di pazienti 61)	Botox® 240 unità-Allergan (placebo nel gomito) (numero di pazienti 63)
Livello di risposta al trattamento del flessore del gomito secondo la scala MASa	68,9 %*	50,8 %
Variazione media del tono muscolare del flessore del gomito secondo la scala MAS rispetto al valore inizialeb	-1,1**	-0,7
Punteggio medio secondo la scala CGIc, valutazione del medico	1,5	1,4
Livello di risposta al trattamento secondo la scala CGIg, valutazione del medico	82,0 %	79,4 %
Punteggio medio secondo la scala CGIc, valutazione del paziente	1,2	1,3
Variazione media del livello di dolore al gomito secondo la scala NRS rispetto al valore inizialed	-0,9	-0,6
Variazione media della posizione dell’arto secondo la scala DAS rispetto al valore inizialee	-0,6	-0,2

* Differenza rispetto a 240 unità-Allergan = 18,1%; intervallo di confidenza al 95% da 1,1 a 35,0.

** Valore nominale di p < 0,05.

a Percentuale di pazienti con un miglioramento ≥ 1 secondo la scala modificata di Ashworth (MAS).

b MAS (Modified Ashworth Scale – scala modificata di Ashworth) è una scala a 6 punti (0 [tono muscolare normale], 1, 1+, 2, 3 e 4 [arto rigido durante flessione o estensione]), utilizzata per misurare la resistenza al movimento articolare; una riduzione del punteggio indica un miglioramento della spasticità.

c CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – impressione clinica globale del cambiamento complessivo), valutata dal medico o dal paziente su una scala a 9 punti da -4 (peggioramento molto marcato) a +4 (miglioramento molto marcato), in base alla percezione del paziente riguardo alla vita quotidiana.

d Percentuale di pazienti con un punteggio ≥ +1 sulla scala CGI.

e Il dolore al gomito è stato valutato su una scala da 0 a 10, dove 0 corrisponde a "nessun dolore" e 10 a "dolore più intenso immaginabile".

f DAS (Disability Assessment Scale – scala di valutazione della disabilità) è una scala a 4 punti da 0 a 3, dove 0 indica assenza di disabilità e 3 indica disabilità grave.

Complessivamente, 84 pazienti nello studio 2 hanno ricevuto trattamento in aperto con Botox® al muscolo flessore/adduttore della spalla. I risultati ottenuti alla settimana 6 secondo la scala MAS per i muscoli della spalla sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati di efficacia per la spalla alla settimana 6 dei cicli di trattamento in aperto nello studio 2

Indici	Ciclo aperto 1 (n. pazienti 72)	Ciclo aperto 2 (n. pazienti 76)	Ciclo aperto 3 (n. pazienti 56)
Condizione media iniziale del tono muscolare della spalla secondo la scala MAS	3,4	3,3	3,2
Variazione media del tono muscolare della spalla secondo la scala MAS rispetto alla condizione iniziale	-0,7	-0,6	-0,5

Nello studio 3 hanno partecipato 53 pazienti adulti con spasticità degli arti superiori dopo ictus. Ai pazienti è stato applicato un approccio terapeutico standardizzato – una dose fissa per determinati muscoli con Botox® 300 unità-Allergan (150 unità-Allergan nel gomito; 150 unità-Allergan nella spalla), Botox® 500 unità-Allergan (250 unità-Allergan nel gomito; 250 unità-Allergan nella spalla) o placebo, distribuiti tra i muscoli del gomito e della spalla di un arto.

I risultati principali di efficacia sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6

Risultati di efficacia per gomito e spalla alla settimana 6 dello studio 3

Indici	BOTOX® 300 unità-Allergan (numero di pazienti 18)	BOTOX® 500 unità-Allergan (numero di pazienti 17)	Placebo (numero di pazienti 18)
Variazione media del tono muscolare del gomito sulla scala MAS rispetto allo stato iniziale	-1,47	-1,62*	-0,74
Livello di risposta del flessore del gomito sulla scala MASa	72,2%	75,0%	47,1%
Variazione media del tono muscolare della spalla sulla scala MAS rispetto allo stato iniziale	-1,4	-1,6	-1,4
Punteggio medio sulla scala CGI solo per la spalla, valutazione del medico	1,22	1,21	1,04
Punteggio medio sulla scala CGI, valutazione del medico	1,31	1,21	0,94

* Differisce significativamente rispetto al placebo (p < 0,05).

a Frazione di pazienti con un miglioramento ≥ 1 secondo la scala modificata di Ashworth (MAS).

b CGI specifica per la spalla (Clinical Global Impression of Overall Change – valutazione del miglioramento clinico complessivo della funzione della spalla), effettuata dal medico su una scala da -4 (peggioramento marcato) a +4 (miglioramento marcato).

c Scala CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – valutazione della risposta al trattamento in base a come il paziente si sente nella vita quotidiana), che valuta il miglioramento generale da -4 (peggioramento marcato) a +4 (miglioramento marcato).

Lo studio 4 ha incluso una sottogruppo di 26 pazienti adulti post-ictus con spasticità degli arti superiori, che hanno ricevuto fino a 2 cicli di trattamento con BOTOX® in fino a 3 muscoli della spalla interessati (pectoralis major con o senza teres major e latissimus dorsi). I risultati principali sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7

Risultati di efficacia per la spalla alla settimana 10 dopo la 2ª iniezione o alla settimana 24 nello studio 4

Indici	Botox®	Placebo
Variazione media del tono muscolare rispetto al valore basale sulla scala REPASa	(numero di pazienti 20)	(numero di pazienti 20)
Tono muscolare della spalla	-0,6	-0,2
Nei pazienti con punteggio sulla scala REPAS rispetto al valore basale ≥ 2	-0,7	-0,2
Nei pazienti con punteggio sulla scala REPAS rispetto al valore basale ≥ 3	-1,1	-0,5
Punteggio medio sulla scala GASb, valutazione del medico	(numero di pazienti 26)	(numero di pazienti 23)
Obiettivo primario	0,0	-0,8
Obiettivo secondario	-0,2	-0,9

a Scala REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – scala di valutazione della resistenza generale ai movimenti passivi degli arti superiori e inferiori) da 0 (assenza di aumento del tono) a 4 (arti rigidi in posizione di flessione o estensione), dove un punteggio più alto indica una maggiore resistenza al movimento. Di seguito sono riportati i dati della scala REPAS relativi all'estensione della spalla.

b GAS (Goal Attainment Scale – scala del raggiungimento degli obiettivi) – scala a 6 punti in cui il medico valuta il raggiungimento dell'obiettivo: -3 [peggio rispetto all'inizio], -2 [uguale allo stato iniziale], -1 [inferiore alle aspettative], 0 [obiettivo atteso], +1 [leggermente meglio del previsto], +2 [molto meglio del previsto].

Spasticità focale degli arti inferiori in adulti

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Botox® sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a cui hanno partecipato 468 pazienti dopo ictus (233 pazienti nel gruppo Botox® e 235 nel gruppo placebo) con spasticità della caviglia (valutazione dei muscoli della caviglia secondo la Scala di Ashworth Modificata (MAS) pari o superiore a 3 punti), che avevano avuto un ictus almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio. Il medicinale Botox® 300–400 unità-Allergan o placebo è stato somministrato per via intramuscolare nei siti previsti dallo studio, ossia nei muscoli gastrocnemius, soleus e tibialis posterior, e in muscoli selezionati, tra cui flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis e rectus femoris.

Il punto finale primario era la variazione media della scala di valutazione dei muscoli della caviglia MAS rispetto al valore basale alle settimane 4 e 6, mentre il principale punto finale secondario era la variazione media della scala CGI (Clinical Global Impression – impressione clinica globale valutata dal medico) alle settimane 4 e 6. Una differenza statisticamente e clinicamente significativa è stata osservata tra Botox® e placebo rispetto agli endpoint riportati nella tabella 8.

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è stato osservato alcun miglioramento rispetto al valore basale nel gruppo Botox® rispetto al gruppo placebo per quanto riguarda il punto finale primario, rappresentato dalla variazione media della scala di valutazione dei muscoli della caviglia MAS alle settimane 4 e 6.

Tabella 8

Indici	Botox® 300–400 unità-Allergan (numero di pazienti 233)	Placebo (numero di pazienti 235)
Variazione media rispetto al valore basale nella scala di valutazione muscolare MAS del muscolo – flessore del piede
Valore medio alle settimane 4 e 6	-0,8*	-0,6
Scala dell'impressione clinica globale media (CGI) secondo la valutazione degli sperimentatori
Valore medio alle settimane 4 e 6	0,9*	0,7
Variazione media rispetto al valore basale nella scala di valutazione muscolare MAS del muscolo – flessore del primo dito del piede
Valore medio alle settimane 4 e 6 per il muscolo flexor hallucis longus	-1,02*	-0,6
Valore medio alle settimane 4 e 6 per il muscolo flexor digitorum longus	-0,88	0,77
Variazione media rispetto al valore basale nella scala di valutazione muscolare MAS del muscolo – flessore del piede in pazienti di età ≥ 65 anni	N = 60	N = 64
Valore medio alle settimane 4 e 6	-0,7	-0,7

* Significativamente diverso rispetto al placebo (p < 0,05)

Un altro studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in tre fasi, è stato condotto su adulti pazienti dopo ictus (in media 6,5 anni) con spasticità agli arti inferiori che interessava la caviglia. In totale, 120 pazienti sono stati selezionati casualmente per ricevere Botox® (58 soggetti) (dose totale – 300 unità-Allergan) o placebo (62 soggetti). Parteciparono esclusivamente soggetti di nazionalità giapponese con un punteggio ≥ 3 secondo la scala modificata di Ashworth (MAS), che avevano avuto un ictus 6,5 anni prima dello studio.

Un miglioramento significativo del tono muscolare della caviglia secondo la scala MAS con Botox® rispetto al placebo è stato osservato nel punto finale primario rispetto al valore basale, calcolato come area sotto la curva (AUC), nonché durante le visite individuali successive all'iniezione alle settimane 4, 6 e 8. La percentuale di rispondenti (pazienti con un miglioramento di almeno 1 punto) è stata inoltre significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo.

Botox® è stato anche associato a un significativo miglioramento della funzionalità (punto finale secondario, senza aggiustamento per molteplicità) secondo la scala dell'impressione clinica globale (CGI) rispetto al placebo. Un miglioramento clinicamente significativo per quanto riguarda le funzioni e la velocità della deambulazione non è stato dimostrato secondo la scala di valutazione del medico (PRS).

I risultati dello studio in tre fasi sono riportati di seguito.

Tabella 9

Punti finali primari e secondari dello studio sull'efficacia

Indici	BOTOX® (58 persone)	Placebo (62 persone)	valore p
Valori medi AUC secondo la scala MAS
AUC (dal giorno 0 alla settimana 12)	-8,5	-5,1	0,006
Variazione media dal livello basale secondo la scala MAS
Livello basale	3,28	3,24
1 settimana	-0,61	-0,52	0,222
4 settimana	-0,88	-0,43	< 0,001
6 settimana	-0,91	-0,47	< 0,001
8 settimana	-0,82	-0,43	< 0,001
12 settimana	-0,56	-0,40	0,240
Frazione di rispondenti*
1 settimana	52,6%	38,7%	0,128
4 settimana	67,9%	30,6%	< 0,001
6 settimana	68,4%	36,1%	< 0,001
8 settimana	66,7%	32,8%	< 0,001
12 settimana	44,4%	34,4%	0,272

* Pazienti con un miglioramento di almeno 1 punto rispetto al valore basale sulla scala MAS.

È stata osservata una risposta sostenuta alla somministrazione ripetuta del medicinale.

Emicrania cronica.

Il medicinale Botox® blocca il rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella genesi del dolore. Il meccanismo d'azione di Botox® nel ridurre i sintomi dell'emicrania cronica non è completamente chiaro. Studi farmacodinamici preclinici e clinici suggeriscono che Botox® inibisce la sensibilizzazione periferica e, di conseguenza, potrebbe rallentare anche la sensibilizzazione centrale.

I principali risultati dell'analisi combinata dell'efficacia dopo due cicli di trattamento con Botox®, somministrato a intervalli di 12 settimane, ottenuti da due studi clinici di Fase 3 in pazienti con emicrania cronica che, durante il periodo iniziale di 28 giorni, presentavano almeno 4 episodi e ≥ 15 giorni di cefalea (con cefalea continua di almeno 4 ore) e almeno il 50% dei giorni di cefalea classificati come giorni di emicrania/possibile emicrania), sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10

Variazione media dal valore iniziale alla settimana 24	BOTOX® (688 persone)	Placebo (696 persone)	valore p
Numero di giorni di cefalea	-8,4	-6,6	p < 0,001
Numero di giorni di cefalea moderata/intensa	-7,7	-5,8	p < 0,001
Numero di giorni di emicrania/possibile emicrania	-8,2	-6,2	p < 0,001
% di pazienti con riduzione del 50% del numero di giorni di cefalea	47%	35%	p < 0,001
Numero totale cumulativo di ore di cefalea nei giorni di cefalea	-120	-80	p < 0,001
Frequenza degli episodi di cefalea	-5,2	-4,9	p = 0,009
Punteggio totale del test sull’impatto della cefalea (HIT-6)	-4,8	-2,4	p < 0,001

Sebbene gli studi non fossero stati progettati per determinare differenze nei sottogruppi, si può osservare che l'effetto del trattamento è stato inferiore nel sottogruppo di pazienti di sesso maschile (188 persone) e di etnia non caucasica (137 persone), rispetto alla popolazione complessiva dello studio.

DISFUNZIONE DELLA VESCICA URINARIA

Iperattività idiopatica della vescica urinaria in pazienti adulti

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, multicentrici di fase 3, che hanno coinvolto pazienti con vescica iperattiva con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza minzionale e minzione frequente; la durata dello studio è stata di 24 settimane. Sono stati arruolati 1105 pazienti che non avevano ottenuto un'adeguata risposta al trattamento con almeno un agente anticolinergico (risposta insufficiente al trattamento o effetti collaterali inaccettabili). Questi pazienti sono stati randomizzati in gruppi per ricevere Botox®, 100 unità-Allergan (557 persone) o placebo (548 persone).

In entrambi gli studi, significativi miglioramenti rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia rispetto al basale, definita come frequenza di episodi di incontinenza urinaria durante una settimana, sono stati osservati a favore di Botox®, 100 unità-Allergan, nel periodo primario di valutazione all'12ª settimana (5,49 nel gruppo Botox® e 5,39 nel gruppo placebo), considerando anche la percentuale di pazienti "asciutti". Mediante la scala di preferenza del trattamento, si è determinato che in entrambi gli studi il numero di pazienti che ha avuto una risposta positiva al trattamento (il cui stato è stato definito come "molto migliorato" o "migliorato") è stato significativamente maggiore nel gruppo trattato con Botox® rispetto al gruppo placebo. Inoltre, rispetto al gruppo placebo, sono stati osservati significativi miglioramenti in sintomi quali frequenza minzionale, urgenza minzionale e nicturia. Anche il volume minzionale per atto è risultato significativamente maggiore. Nel complesso, a partire dalla seconda settimana è stato osservato un significativo miglioramento nei pazienti con sintomi di vescica iperattiva.

Il trattamento con Botox® è stato associato a un significativo miglioramento rispetto al gruppo placebo nei parametri di qualità della vita correlati allo stato di salute, misurati tramite il questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL), inclusi comportamento di evitamento, impatto psicologico e disagio sociale, e tramite il questionario King's Health Questionnaire (KHQ), che include impatto dell'incontinenza, limitazione del ruolo, limitazione dell'attività sociale, limitazioni fisiche, relazioni personali, emozioni, sonno/energia e misurazione della gravità dell'adattamento psicologico.

Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell'efficacia dopo il trattamento con Botox® tra pazienti ≥ 65 anni e pazienti ≤ 65 anni.

I risultati degli studi fondamentali combinati sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11

Endpoint primari e secondari all'inizio dello studio e variazioni rispetto al basale negli studi fondamentali combinati

Indici	BOTOX® 100 unità-Allergan (557 persone)	Placebo (548 persone)	Valore p
Frequenza degli episodi di incontinenza urinaria al giorno* Valore medio basale Variazione media alla 2ª settimana Variazione media alla 6ª settimana Variazione media alla 12ª settimana	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Percentuale di risposta positiva al trattamento secondo la scala di valutazione del beneficio terapeutico (%) Settimana 2 Settimana 6 Settimana 12a	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Frequenza degli episodi di minzione al giorno Quantità Valore medio basale Variazione media alla 2ª settimana Variazione media alla 6ª settimana Variazione media alla 12ª settimana	11,99 -1,53 -2,18 -2,35	11,48 -0,78 -0,97 -0,87	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Frequenza degli stimoli urgenti di minzione al giorno Quantità Valore medio basale Variazione media alla 2ª settimana Variazione media alla 6ª settimana Variazione media alla 12ª settimana	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Punteggio relativo alla qualità della vita secondo il questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL) Valore medio basale Variazione media alla 12ª settimana	34,1 +22,5	34,7 +6,6	< 0,001
Punteggio relativo alla qualità della vita secondo il questionario di King (KHQ – King’s Health Questionnaire): Limitazione del ruolo Valore medio basale Variazione media alla 12ª settimana	65,4 -25,4	61,2 -3,7	< 0,001
Punteggio relativo alla qualità della vita secondo il questionario di King (KHQ): Limitazione dell'attività sociale Valore medio basale Variazione media alla 12ª settimana	44,8 -16,8	42,2 -2,5	< 0,001

* La percentuale di pazienti «asciutti» (senza incontinenza) alla settimana 12 era del 27,1% nel gruppo trattato con Botox® e dell'8,4% nel gruppo placebo. Una riduzione degli episodi di incontinenza del 75% e del 50% rispetto al basale è stata osservata rispettivamente nel 46,0% e nel 60,5% nel gruppo Botox®, rispetto al 17,7% e al 31,0% nel gruppo placebo.

a Endpoint primario.

b Endpoint secondario.

c La differenza minima clinicamente rilevante precedentemente stabilita era di +10 punti per l'I-QOL e di -5 punti per il KHQ.

La durata media della risposta dopo il trattamento con Botox®, calcolata in base alla richiesta dei pazienti di un trattamento ripetuto, è stata di 166 giorni (circa 24 settimane).

La durata media della risposta al farmaco, calcolata in base alla richiesta dei pazienti di un trattamento ripetuto, nei pazienti che hanno proseguito partecipando a uno studio aperto in estensione e che hanno ricevuto solo Botox® 100 unità-Allergan (438 persone), è stata di 212 giorni (circa 30 settimane).

Sebbene siano stati inclusi solo un numero limitato di pazienti di età < 40 anni (88, 8%), di razza non caucasica (101 persone, 9,1%) e di sesso maschile (135 persone, 12,2%) nei due studi clinici di fase 3, i dati di questi sottogruppi hanno comunque mostrato un effetto positivo del trattamento. Negli uomini rispetto alle donne si sono verificati più frequentemente effetti indesiderati come ritenzione urinaria, svuotamento incompleto della vescica e polakiuria.

Tabella 12

Risultati relativi agli endpoint primari e alle variazioni rispetto al basale negli uomini negli studi (studi di base combinati)

Indici	BOTOX® 100 unità-Allegran (61 soggetti)	Placebo (74 soggetti)	valore p
Frequenza di ritenzione urinaria al giorno Quantità Valore basale medio Variazione media alla 12ª settimana	5,61 -1,86	4,33 -1,23	0,612
Percentuale (%) di risposta positiva al trattamento con l'uso della scala dei benefici del trattamento (TB) Settimana 12	40,7	25,4	0,060

Complessivamente, 839 pazienti hanno partecipato a uno studio aperto prolungato (738 donne e 81 uomini). Per tutti i parametri di efficacia, si è osservato un miglioramento costante nei pazienti durante i trattamenti ripetuti. Nel sottogruppo di 345 pazienti (316 donne e 29 uomini) che hanno raggiunto la settimana 12 del terzo ciclo di trattamento, la riduzione media della frequenza di incontinenza urinaria giornaliera è stata rispettivamente di -3,07, -3,49 e -3,49 al giorno alla settimana 12 dopo il primo, secondo e terzo trattamento con Botox®, 100 unità-Allergan. La percentuale corrispondente di pazienti con risposta positiva al trattamento secondo la scala di valutazione del beneficio terapeutico è stata del 63,6%, 76,9% e 77,3%. Negli studi clinici principali, nessuno dei 615 pazienti ha mostrato anticorpi neutralizzanti. Durante gli studi di Fase 3 e gli studi aperti prolungati, anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 0 su 954 pazienti (0,0%) trattati con Botox®, 100 unità-Allergan, e in 3 su 260 pazienti (1,2%) dopo somministrazione di almeno una dose di 150 unità-Allergan. In uno di questi tre pazienti, si è comunque osservato un beneficio clinico dal trattamento. Rispetto al numero totale di pazienti trattati con Botox®, nei pazienti con anticorpi neutralizzanti rilevati si è osservata in generale una durata di risposta più breve, pertanto il farmaco è stato somministrato più frequentemente.

Iperattività idiopatica della vescica nei bambini

Sono disponibili dati limitati sull'efficacia ottenuti da uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, multicentrico, con gruppi paralleli (191622-137), che ha coinvolto pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con iperattività della vescica associata a sintomi di incontinenza urinaria. Complessivamente sono stati arruolati 55 pazienti (su 108 previsti), tutti con risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un farmaco anticolinergico, determinando una dimensione del campione insufficiente per trarre conclusioni sull'efficacia in questa popolazione. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con 25 unità-Allergan, 50 unità-Allergan o 100 unità-Allergan, senza superare le 6 unità-Allergan/kg di peso corporeo: 18, 17 e 20 pazienti hanno ricevuto rispettivamente Botox®, 25 unità-Allergan, Botox®, 50 unità-Allergan e Botox®, 100 unità-Allergan. Prima del trattamento, tutti i pazienti hanno ricevuto anestesia locale. Tutti i pazienti hanno ricevuto anestesia generale o sedazione.

Tabella 13

Endpoint primari e secondari all'inizio dello studio e variazioni rispetto al basale nello studio clinico in doppio cieco con gruppi paralleli

Indici	BOTOX® 100 unità-Allergan (20 persone)	BOTOX® 50 unità-Allergan (17 persone)	BOTOX® 25 unità-Allergan (18 persone)	Valore p BOTOX® 100 unità-Allergan contro 25 unità-Allergan	Valore p BOTOX® 50 unità-Allergan contro 25 unità-Allergan
Frequenza degli episodi di incontinenza urinaria durante il giorno Media al basale Variazione media* alla settimana 12** (IC 95%)	3,6 -2,3 (-3,8, -0,9)	3,5 -1,0 (-2,6, 0,7)	5,3 -1,4 (-3,0, 0,2)	0,3802	0,7330
Percentuale di pazienti con riduzione di almeno il 50% degli episodi di incontinenza urinaria (IU) durante il giorno rispetto al basale IUb (%) Settimana 12v (IC 95%)	80,0 (56,3, 94,3)	47,1 (23,0, 72,2)	50,0 (26,0, 74,0)	0,0472	0,9924
Risposta positiva al trattamento («notevole miglioramento» o «miglioramento»)b (%) Settimana 12v (IC 95%)	68,4 (43,5, 87,4)	70,6 (44,0, 89,7)	52,9 (27,8, 77,0)	0,6092	0,4824
Frequenza degli episodi di minzione al giornob Media al basale Variazione media* alla settimana 12** (IC 95%)	8,1 -1,0 (-3,0, 1,0)	8,5 0,3 (-1,7, 2,4)	11,2 -1,8 (-3,9, 0,2)	0,5743	0,1451
Frequenza delle urgenze minzionali al giornob Media al basale Variazione media* alla settimana 12** (IC 95%)	4,4 -2,2 (-4,1, -0,3)	5,4 -1,8 (-3,8, 0,2)	7,5 -1,9 (-3,9, 0,2)	0,8206	0,9604

IC – intervallo di confidenza.

* Modifica media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (least squares, LS) rispetto al valore basale; la differenza tra i trattamenti, l'IC 95 % e il valore p si basano su un modello ANCOVA con il valore basale come covariata e il gruppo di trattamento come fattore. Per l'analisi della variabile primaria di efficacia sono stati utilizzati i dati dell'ultima osservazione trasportata in avanti (last observation carried forward).

** Tempo primario di valutazione.

a Variabile primaria.

b Variabile secondaria.

c I valori p sono stati ottenuti mediante il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato in base agli episodi basali di incontinenza urinaria giornaliera (≤ 6 oppure > 6). L'intervallo di confidenza esatto al 95 % (metodo Clopper-Pearson) è stato calcolato utilizzando la distribuzione binomiale.

Nessuno dei 55 pazienti pediatrici che avevano risultati negativi basali per anticorpi leganti o anticorpi neutralizzanti e che avevano almeno un valore post-basale valutabile in uno studio randomizzato in doppio cieco ha sviluppato anticorpi neutralizzanti dopo il trattamento con dosi di Botox® comprese tra 25 unità-Allergan e 100 unità-Allergan.

Incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena in pazienti adulti

Studi clinici di Fase 3

Sono stati condotti due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, di Fase 3, che hanno coinvolto pazienti con incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena, che presentavano perdite urinarie involontarie o erano sottoposti a cateterizzazione. Lo studio ha coinvolto 691 pazienti con lesione del midollo spinale o sclerosi multipla, che non avevano ottenuto un adeguato beneficio con almeno un agente anticolinergico. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 200 unità-Allergan di Botox® (227 pazienti), 300 unità-Allergan di Botox® (223 pazienti) oppure placebo (241 pazienti).

In entrambi gli studi di Fase 3, significativi miglioramenti rispetto al placebo nell’analisi primaria dell’efficacia rispetto al valore basale, misurati in termini di frequenza settimanale di episodi di incontinenza urinaria, sono stati osservati a favore di Botox® (200 unità-Allergan e 300 unità-Allergan) nell’analisi intermedio all’8° settimana, considerando anche la percentuale di pazienti "asciutti". Sono stati osservati significativi miglioramenti nei parametri urodinamici, inclusi l’aumento massimo del volume cistometrico e la riduzione della pressione detrusoriale al primo contratto involontario. Inoltre, è stato osservato un significativo miglioramento rispetto al placebo nei pazienti con incontinenza urinaria in relazione a specifici parametri di qualità della vita correlati alla salute, misurati tramite il questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL), inclusi comportamenti di evitamento, impatto psicologico e disagio sociale. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia delle 300 unità-Allergan rispetto alle 200 unità-Allergan di Botox®, mentre un profilo di sicurezza più favorevole è stato osservato con la dose di 200 unità-Allergan di Botox®.

I risultati combinati degli studi di base sono riportati nella Tabella 14.

Tabella 14

Endpoint primari e secondari e variazioni rispetto al valore basale

Indici	BOTOX®, 200 unità-Allergan (227 persone)	Placebo (241 persone)	Valore p
Frequenza settimanale degli episodi di incontinenza urinaria * Valore medio basale Variazione media alla 2ª settimana Variazione media alla 6ª settimanaa Variazione media alla 12ª settimana	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Capacità cistometrica massima (ml) Valore medio basale Variazione media alla 6ª settimanab	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p < 0,001
Pressione massima del detrusore durante la prima contrazione involontaria del detrusore (cmH2O) Valore medio basale Variazione media alla 6ª settimanab	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p < 0,001
Indice complessivo di qualità inv, g Valore medio basale Variazione media alla 6ª settimanab Variazione media alla 12ª settimana	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p < 0,001 p < 0,001

* La percentuale di pazienti "asciutti" (senza incontinenza) alla settimana 6 è stata del 37% nel gruppo BOTOX®, 200 unità-Allergan, e del 9% nel gruppo placebo. La proporzione di pazienti con una riduzione di almeno il 75% rispetto al valore basale degli episodi di incontinenza è stata rispettivamente del 63% e del 24%. La proporzione con una riduzione del 50% rispetto al valore basale è stata rispettivamente del 76% e del 39%.

a Endpoint primario.

b Endpoint secondario.

c Il punteggio relativo alla qualità della vita, misurato tramite il questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL), varia da 0 punti (problema grave) a 100 punti (nessun problema).

d Nello studio basale, la differenza minima clinicamente importante (MID) rispetto al valore iniziale per il punteggio totale I-QOL era stabilita in 8 punti sulla base di una valutazione (MID) e si stima compresa tra 4 e 11 punti nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.

La durata media della risposta ai trattamenti nei due studi basali, calcolata in base alla richiesta dei pazienti di un trattamento ripetuto, è stata di 256-295 giorni (36-42 settimane) nel gruppo BOTOX®, 200 unità-Allergan, e di 92 giorni (13 settimane) nel gruppo placebo. La durata media della risposta, calcolata sulla base della richiesta di trattamento ripetuto nei pazienti che hanno proseguito nello studio aperto in estensione e hanno ricevuto solo BOTOX®, 200 unità-Allergan (174 soggetti), è stata di 253 giorni (circa 36 settimane).

Per tutti gli endpoint di efficacia, nei pazienti si è osservato un miglioramento costante durante i trattamenti ripetuti.

Negli studi basali, nessuno dei 475 pazienti totali con iperattività detrusoriale neurogena ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Durante lo sviluppo del farmaco (incluso lo studio aperto in estensione), anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati in 3 su 300 pazienti (1,0%) dopo somministrazione esclusiva di BOTOX®, 200 unità-Allergan, e in 5 su 258 pazienti (1,9%) dopo somministrazione di almeno una dose di 300 unità-Allergan dello stesso farmaco. In quattro di questi otto pazienti, il beneficio clinico del farmaco è comunque stato osservato. Rispetto al numero totale di pazienti trattati con BOTOX®, nei pazienti con anticorpi neutralizzanti rilevati si è osservata una durata di risposta più breve, pertanto il farmaco è stato somministrato con maggiore frequenza.

Studio post-registrazione

È stato condotto uno studio post-registrazione, controllato con placebo, in doppio cieco, su pazienti con sclerosi multipla (SM) e incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena, che non riuscivano a controllare adeguatamente la patologia con un solo agente anticolinergico e nei quali non era stata effettuata cateterizzazione a livello basale. Questi pazienti sono stati randomizzati al gruppo BOTOX®, 100 unità-Allergan (66 soggetti), e al gruppo placebo (78 soggetti).

Sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia, ovvero la frequenza giornaliera degli episodi di incontinenza urinaria, a favore di BOTOX®, 100 unità-Allergan, alla settimana 6, considerando anche la percentuale di pazienti "asciutti". Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi nei parametri urodinamici e nei risultati del questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL), inclusi comportamenti di evitamento, impatto psicologico e disagio sociale.

I risultati dello studio post-registrazione sono riportati nella Tabella 15.

Tabella 15

Endpoint primari e secondari e variazioni rispetto al basale nello studio post-registrazione con BOTOX®, 100 unità-Allergan, in pazienti con sclerosi multipla non sottoposti a cateterizzazione basale

Parametri	BOTOX® 100 unità-Allergan (66 persone)	Placebo (78 persone)	Valore p
Frequenza giornaliera di episodi di incontinenza urinaria* Media al basale Variazione media alla 2ª settimana Variazione media alla 6ª settimanaa Variazione media alla 12ª settimana	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Capacità cistometrica massima (ml) Media al basale Variazione media alla 6ª settimanab	24,4 +127,2	245,7 -1,8	p < 0,001
Pressione massima del detrusore durante la prima contrazione involontaria del detrusore (cmH2O) Media al basale Variazione media alla 6ª settimanab	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p = 0,007
Punteggio totale della qualità della vita legata all'incontinenza urinariav,g Media al basale Variazione media alla 6ª settimanab Variazione media alla 12ª settimana	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p < 0,001 p < 0,001

* La percentuale di pazienti "asciutti" (senza incontinenza) al sesto settimana è stata del 53,0% nel gruppo trattato con Botox®, 100 unità-Allergan, e del 10,3% nel gruppo placebo.

a Endpoint primario.

b Endpoint secondario.

c Il punteggio relativo alla qualità della vita, ottenuto tramite il questionario sulla qualità della vita nei pazienti con incontinenza urinaria (I-QOL), varia da 0 punti (problema grave) a 100 punti (nessun problema).

d La differenza minima clinicamente importante (MID) precedentemente stabilita per il punteggio totale I-QOL era di 11 punti, in base alla valutazione (MID), e si stima essere compresa tra circa 4 e 11 punti nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.

La durata media della risposta al trattamento in questo studio, calcolata in base alla necessità di ripetere il trattamento, è stata di 362 giorni (~52 settimane) nel gruppo trattato con Botox®, 100 unità-Allergan, e di 88 giorni (~13 settimane) nel gruppo placebo.

Iperattività detrusoriale neurogena nei bambini

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con gruppi paralleli (191622-120), è stato condotto su pazienti di età compresa tra 5 e 17 anni con incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale associata a una patologia neurologica e sottoposti a cateterizzazione intermittente pulita. In totale, 113 pazienti (di cui 99 con disrafismo spinale, come spina bifida, 13 con lesione del midollo spinale e 1 con mielite trasversa), che avevano mostrato una risposta inadeguata o un'intolleranza ad almeno un farmaco anticolinergico, sono stati arruolati nello studio. L'età media era di 11 anni e il 42,5% dei pazienti erano di sesso femminile. Ai pazienti è stato somministrato in modo randomizzato 50 unità-Allergan, 100 unità-Allergan o 200 unità-Allergan, senza superare le 6 unità-Allergan/kg di peso corporeo. I pazienti che hanno ricevuto una dose inferiore rispetto a quella randomizzata a causa di questo limite massimo sono stati assegnati al gruppo della dose più vicina per l'analisi: N = 38, 45 e 30 rispettivamente per il gruppo con Botox® 50 unità-Allergan, Botox® 100 unità-Allergan e Botox® 200 unità-Allergan. Prima dell'iniezione del farmaco, i pazienti hanno ricevuto anestesia in base all'età e al sito di iniezione. Centonove pazienti (97,3%) hanno ricevuto anestesia generale o sedazione con mantenimento della coscienza, mentre 3 pazienti (2,7%) hanno ricevuto anestesia locale.

I risultati dello studio hanno dimostrato un miglioramento della variabile primaria di efficacia rispetto al basale nel numero di episodi di incontinenza diurna (normalizzati a 12 ore) al punto di valutazione primario (settima 6). Tale miglioramento è stato osservato in tutti e tre i gruppi trattati con Botox®. Un ulteriore beneficio è stato osservato con Botox® 200 unità-Allergan rispetto a Botox® 50 unità-Allergan per quanto riguarda la riduzione della pressione massima nel detrusore. La riduzione della pressione massima del detrusore (MDP), definita come il valore più elevato nel canale di pressione del detrusore Pdet durante la fase di riempimento [ovvero il valore più alto tra: pressione massima Pdet durante la contrazione involontaria del detrusore (IDC) di ampiezza più elevata, pressione massima Pdet durante la contrazione terminale del detrusore, pressione Pdet alla fine del riempimento o il valore Pdet più alto in qualsiasi altro momento durante la fase di riempimento], dopo somministrazione di Botox® 200 unità-Allergan alla settimana 6, è risultata maggiore rispetto alla riduzione osservata dopo somministrazione di 50 unità-Allergan.

Tabella 16

Risultati riassuntivi dello studio pediatrico

Indici	BOTOX ® 200 unità-Allergan (N = 30)	BOTOX ® 100 unità-Allergan (N = 45)	BOTOX ® 50 unità-Allergan (N = 38)
Frequenza giornaliera media degli episodi di incontinenza urinaria diurnaa
Media al basale (DS)	3,7 (5,1)	3,0 (1,1)	2,8 (1,0)
Variazione media* alla 2a settimana (IC 95%)	-1,1 (-1,7, -0,6)	-1,0 (-1,4, -0,6)	-1,2 (-1,6, -0,7)
Variazione media* alla 6a settimana** (IC 95%)	-1,3 (-1,8, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)
Variazione media* alla 12a settimana (IC 95%)	-0,9 (-1,5, -0,4)	-1,4 (-1,8, -1,0)	-1,2 (-1,6, -0,7)
Volume dell'urina durante la prima cateterizzazione del mattino (ml)b
Media al basale (DS)	187,7 (135,7)	164,2 (114,5)	203,5 (167,5)
Variazione media* alla 2a settimana (IC 95%)	63,2 (27,9, 98,6)	29,4 (2,5, 56,3)	31,6 (3,3, 60,0)
Variazione media* alla 6a settimana** (IC 95%)	87,5 (52,1, 122,8)	34,9 (7,9, 61,9)	21,9 (-7,2, 51,1)
Variazione media* alla 12a settimana (IC 95%)	45,2 (10,0, 80,5)	55,8 (28,5, 83,0)	12,9 (-17,1, 42,9)
Pressione massima del detrusore durante la fase di riempimento (cmH2O)b
Media al basale (DS)	56,7 (33,9)	56,5 (26,9)	58,2 (29,5)
Variazione media* alla 6a settimana** (IC 95%)	-27,3 (-36,4, -18,2)	-20,1 (-27,3, -12,9)	-12,9 (-20,4, -5,3)

SC – deviazione standard.

CI – intervallo di confidenza.

* Le variazioni medie secondo il metodo dei minimi quadrati (LS) e il CI al 95 % si basano su un modello ANCOVA con il valore basale come covariata e con i fattori di trattamento, età (< 12 anni o ≥ 12 anni), episodi di incontinenza diurna (≤ 6 o > 6) al basale e terapia anticolinergica (sì/no) al basale.

** Punto finale primario.

a Punto di valutazione primario.

b Punto di valutazione secondario.

La durata media della risposta in questo studio, calcolata in base alla richiesta del paziente di un trattamento ripetuto, è stata di 214 giorni (31 settimane), 169 giorni (24 settimane) e 207 giorni (30 settimane) rispettivamente nei gruppi del farmaco Botox®, 50 unità-Allergan, Botox®, 100 unità-Allergan e Botox®, 200 unità-Allergan.

Nessuno dei 99 pazienti pediatrici con risultato negativo al basale per gli anticorpi e con almeno un valore valutato dopo la valutazione basale ha sviluppato anticorpi neutralizzanti dopo aver ricevuto fino a 4 iniezioni del farmaco Botox® a dosi da 50 a 200 unità-Allergan.

ALTERAZIONI DELLA PELLE E DEL TESSUTO CELLULARE SOTTACUTANEO

Iperidrosi primaria ascellare

Uno studio clinico multicentrico in doppio cieco è stato condotto su pazienti con iperidrosi ascellare primaria bilaterale cronica, nei quali, in base a misurazioni gravimetriche, veniva prodotta spontaneamente una quantità di sudore pari o superiore a 50 mg per ascella in 5 minuti a temperatura ambiente. 320 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno ha ricevuto 50 unità-Allergan del farmaco (242 soggetti), l'altro (78 soggetti) ha ricevuto placebo. I pazienti hanno mostrato una riduzione della sudorazione ascellare del 50 % rispetto ai valori iniziali. A 4 settimane dall'iniezione, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto questa riduzione (punto finale primario) è stata del 93,8 % nel gruppo trattato rispetto al 35,9 % nel gruppo placebo (p < 0,001). La percentuale di risponditori nel gruppo trattato con Botox® è rimasta significativamente superiore (p < 0,001) rispetto al gruppo placebo per tutto il periodo post-trattamento fino a 16 settimane.

Un ulteriore studio aperto ha arruolato 207 pazienti che hanno ricevuto fino a 3 cicli di trattamento con il farmaco. La percentuale di risposta clinica alla 16ª settimana dopo la prima (287 soggetti), seconda (123 soggetti) e terza iniezione (30 soggetti) è stata rispettivamente dell'85,0 %, 86,2 % e 80 %.

La durata media dell'effetto, determinata sulla base di uno studio combinato a singola dose e di uno studio aperto a lungo termine, è stata di 7,5 mesi dopo il primo ciclo di trattamento, anche se per il 27,5 % dei pazienti la durata dell'effetto è stata di 1 anno o più.

Esiste una limitata esperienza clinica sull'uso del farmaco Botox® in bambini e adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con iperidrosi ascellare primaria. Negli Stati Uniti è stato condotto uno studio di sicurezza aperto, non controllato, con dosi ripetute, della durata di un anno, su pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni (144 soggetti) con iperidrosi ascellare primaria grave. I partecipanti erano prevalentemente donne (86,1 %) e di etnia caucasica (82,6 %). I soggetti hanno ricevuto un trattamento con 50 unità-Allergan in ciascuna ascella, per una dose totale di 100 unità-Allergan per ciclo di trattamento. Tuttavia, non sono stati condotti studi di determinazione della dose per gli adolescenti e pertanto non possono essere fornite raccomandazioni posologiche. L'efficacia e la sicurezza del farmaco Botox® in questa popolazione non sono state stabilite definitivamente.

Rughe verticali glabellari (rughe glabellari)

In uno studio clinico su 537 pazienti con rughe verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari) da moderate a marcate durante massima contrazione frontale, le iniezioni del farmaco hanno significativamente ridotto la severità di tali rughe per un periodo fino a 4 mesi, come valutato tramite una scala specifica per la severità delle rughe glabellari durante massima contrazione e tramite una valutazione soggettiva generale del cambiamento nell'aspetto esteriore. Nessun parametro clinico ha incluso una valutazione oggettiva dell'impatto psicologico. A 30 giorni dall'iniezione del farmaco, l'80 % dei pazienti (325 su 405) ha risposto al trattamento (assenza completa o lieve severità durante massima contrazione) rispetto al 3 % dei pazienti (4 su 132) che avevano ricevuto placebo. Parallelamente, l'89 % dei pazienti (362 su 405) trattati con il farmaco ha riferito un miglioramento moderato o marcato rispetto al 7 % dei pazienti (9 su 132) del gruppo placebo.

Le iniezioni del farmaco Botox® hanno inoltre significativamente ridotto la severità delle rughe glabellari a riposo. Il 39 % dei pazienti (210 su 537) presentava rughe glabellari da moderate a marcate a riposo (il 15 % non presentava rughe a riposo). Tra questi, il 74 % dei pazienti (119 su 161) trattati con Botox® ha risposto al trattamento (assenza completa o lieve severità) a 30 giorni dall'iniezione rispetto al 20 % dei pazienti (10 su 49) del gruppo placebo.

Sono disponibili dati clinici limitati di fase 3 sull'uso del farmaco Botox® in pazienti di età superiore a 65 anni (6 % dei soggetti, 32 su 537). L'efficacia del farmaco è risultata inferiore in questa fascia d'età.

Rughe periorbitali («zampe di gallina»)

Lo studio ha coinvolto 1362 pazienti con rughe periorbitali da moderate a gravi durante un ampio sorriso (445 soggetti, studio n. 191622-098) oppure con rughe periorbitali da moderate a gravi durante un ampio sorriso e contemporaneamente con rughe glabellari da moderate a gravi durante massima contrazione frontale (917 soggetti, studio n. 191622-099).

Le iniezioni del farmaco Botox® hanno significativamente ridotto la gravità delle rughe periorbitali durante un ampio sorriso rispetto al placebo in tutti i punti di valutazione (p < 0,001) per un periodo fino a 5 mesi. Questo è stato determinato in base alla percentuale di pazienti senza rughe o con rughe di gravità moderata secondo la scala di valutazione della gravità delle rughe periorbitali durante un ampio sorriso, in due studi principali: fino al giorno 150 (fine dello studio) nello studio n. 191622-098 e al giorno 120 (fine del primo ciclo di trattamento) nello studio n. 191622-099. Nella valutazione sia dell'investigatore che del paziente al basale, la proporzione di pazienti senza rughe o con rughe di gravità moderata secondo la scala di valutazione delle rughe periorbitali durante un ampio sorriso è risultata favorevole per i pazienti con gravità moderata rispetto a quelli con gravità grave. I risultati al giorno 30, punto di valutazione primario di efficacia, sono riportati nella Tabella 17.

Nello studio n. 191622-104 (estensione dello studio n. 191622-099), 101 pazienti precedentemente assegnati al gruppo placebo sono stati trattati con la prima iniezione di 44 unità-Allergan. I pazienti del gruppo trattato con Botox® hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo nel punto di valutazione primario di efficacia rispetto al gruppo placebo al giorno 30 dopo l'iniezione. Il tasso di risposta è risultato simile a quello del gruppo trattato con 44 unità-Allergan al giorno 30 dopo la prima iniezione nello studio n. 191622-099. In totale, 123 pazienti hanno completato 4 cicli di trattamento con 44 unità-Allergan di Botox® in una terapia combinata per rughe periorbitali e rughe glabellari.

Tabella 17

Giorno 30: Valutazione delle rughe periorbitali durante un ampio sorriso da parte dell'investigatore e del paziente – rapporto di risponditori (% di pazienti senza rughe o con rughe di gravità moderata nelle rughe periorbitali)

Studio clinico	Dosaggio	Botox®	Placebo	Botox®	Placebo
		Valutazione dello sperimentatore		Valutazione del paziente
191622-098	24 unità-Allergan (rughe periorbitali)	66,7 %* (148/222)	6,7 % (15/223)	58,1 %* (129/222)	5,4 % (12/223)
191622-099	24 unità-Allergan (rughe periorbitali)	54,9 %* (168/306)	3,3 % (10/306)	45,8 %* (140/306)	3,3 % (10/306)
	44 unità-Allergan (24 unità, rughe periorbitali; 20 unità-Allergan, rughe glabellari)	59,0 %* (180/305)	3,3 % (10/306)	48,5 %* (148/305)	3,3 % (10/306)

* p < 0,001 (Botox® confrontato con placebo).

Secondo la valutazione dei pazienti, il miglioramento rispetto al livello basale dell'aspetto delle rughe da sorriso («zampe di gallina») con Botox® (24 unità-Allergan e 44 unità-Allergan) rispetto al placebo è stato osservato al giorno 30 e in tutti i punti di controllo successivi a ciascun ciclo di trattamento in entrambi gli studi principali (p < 0,001).

Il trattamento con Botox® (24 unità-Allergan) ha inoltre significativamente ridotto la gravità delle rughe da sorriso («zampe di gallina») a riposo. Il 63% dei pazienti (330 su 528) presentava all'inizio dello studio un grado moderato o severo di rughe da sorriso a riposo. Di questi, il 58% dei pazienti (192 su 330) nel gruppo Botox® ha mostrato una risposta positiva al trattamento (assenza di rughe o presenza di rughe di gravità moderata) a 30 giorni dall'iniezione, rispetto all'11% dei pazienti (39 su 352) nel gruppo placebo.

Secondo la scala di autovalutazione delle rughe (FLO-11), al primo punto di controllo (giorno 30) (p < 0,001) e in tutti i successivi punti di controllo in entrambi gli studi principali, un miglioramento della percezione soggettiva e dell'attraente apparenza è stato osservato nel gruppo Botox® (24 unità-Allergan e 44 unità-Allergan) rispetto al placebo.

Negli studi principali, il 3,9% dei pazienti (53 su 1362) aveva più di 65 anni. La risposta al trattamento in questo gruppo d'età è stata valutata dagli sperimentatori ed è stata osservata nel 36% dei pazienti (al giorno 30) nel gruppo Botox® (24 unità-Allergan e 44 unità-Allergan). L'analisi per gruppi d'età (≤ 50 anni e > 50 anni) ha mostrato che entrambi i gruppi hanno ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo. Tuttavia, la risposta al trattamento nel gruppo Botox® da 24 unità-Allergan, secondo la valutazione dello sperimentatore, è risultata inferiore nei pazienti di età > 50 anni rispetto a quelli di età ≤ 50 anni (42,0% e 71,2% rispettivamente).

Complessivamente, la risposta al trattamento con Botox® per le rughe da sorriso («zampe di gallina») è risultata inferiore (60%) rispetto al trattamento delle rughe glabellari durante massima contrazione frontale (80%).

In 916 pazienti (517 pazienti nel gruppo da 24 unità-Allergan e 399 nel gruppo da 44 unità-Allergan) trattati con Botox®, sono stati raccolti campioni per l'analisi della formazione di anticorpi. In nessun paziente sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti.

Rughe frontali

Lo studio ha coinvolto 822 pazienti con rughe frontali di grado moderato o severo e rughe glabellari durante massima contrazione frontale separatamente (254 pazienti, studio 191622-142) oppure con rughe da sorriso («zampe di gallina») di grado moderato o severo durante massimo sorriso (568 pazienti, studio 191622-143). Questi pazienti sono stati inclusi nel gruppo principale per l'analisi dei punti primari e secondari di valutazione dell'efficacia. Nei trial clinici, la correzione delle rughe frontali è stata eseguita contemporaneamente alla correzione delle rughe glabellari.

Secondo la valutazione degli sperimentatori e dei pazienti, la percentuale di pazienti senza rughe o con rughe di intensità moderata sul fronte durante massimo sollevamento delle sopracciglia dopo iniezione di Botox® è risultata superiore rispetto al placebo al giorno 30, punto primario di valutazione dell'efficacia (tabella 18). Di seguito sono riportati anche i rapporti tra pazienti con riduzione di un grado nell'intensità delle rughe frontali a riposo rispetto all'inizio dello studio e pazienti senza rughe o con rughe di intensità moderata nella parte superiore del viso durante massima contrazione frontale.

Tabella 18

Giorno 30: Valutazione da parte degli sperimentatori e dei pazienti dell'intensità delle rughe frontali e delle rughe nella parte superiore del viso durante massima contrazione frontale e a riposo

Studi clinici	Punto di valutazione dell'efficacia	Botox®	Placebo	Botox®	Placebo
		Valutazione degli sperimentatori		Valutazione dei pazienti
Studio 191622-142 40 unità-Allergan (20 unità-Allergan rughe frontali + 20 unità-Allergan rughe glabellari)	Rughe frontali durante la massima contrazione muscolarea	94,8 % (184/194)	1,7 % (1/60)	87,6 % (170/194)	0,0 % (0/60)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Rughe frontali a riposob	86,2 % (162/188)	22,4 % (13/58)	89,7 % (174/194)	10,2 % (6/59)
		P < 0,0001		P < 0,0001
Studio 191622-143 40 unità-Allergan (20 unità-Allergan rughe frontali + 20 unità-Allergan rughe glabellari)	Rughe frontali durante la massima contrazione muscolarea	90,5 % (201/222)	2,7 % (3/111)	81,5 % (181/222)	3,6 % (4/111)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Rughe frontali a riposob	84,1 % (185/220)	15,9 % (17/107)	83,6 % (184/220)	17,4 % (19/109)
		p < 0,0001		p < 0,0001
Studio 191622-143 64 unità-Allergan (20 unità-Allergan rughe frontali + 20 unità-Allergan rughe glabellari + 24 unità-Allergan rughe da sorriso)	Rughe frontali durante la massima contrazione muscolarea	93,6 % (220/235)	2,7 % (3/111)	88,9 % (209/235)	3,6 % (4/111)
		p < 0,0005		p < 0,0005
	Rughe della parte superiore del viso durante la massima contrazione muscolarec	56,6 % (133/235)	0,9 % (1/111)	dati non disponibili
		P < 0,0001

a Percentuale di pazienti senza o con lieve intensità delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia.

b Percentuale di pazienti con riduzione di un grado dell'intensità delle rughe frontali a riposo rispetto all'inizio dello studio.

c Percentuale di pazienti con risposta al farmaco, definita come gli stessi pazienti senza o con lieve intensità delle rughe frontali, rughe glabellari e rughe da sorriso ("zampe di gallina") per ciascuna area del viso alla massima contrazione.

Le iniezioni di Botox® hanno ridotto in modo significativo l'intensità delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia rispetto al placebo fino a 6 mesi (p < 0,05): valutato come percentuale di pazienti senza o con lieve intensità delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia in entrambi gli studi principali; fino al giorno 150 nello studio 191622-142 (21,6 % dopo iniezione di Botox® rispetto allo 0 % dopo placebo) e fino al giorno 180 nello studio 191622-143 (6,8 % dopo iniezione di Botox® rispetto allo 0 % dopo placebo).

Nello studio 191622-143, con somministrazione contemporanea del farmaco in tutte e tre le aree (gruppo Botox®, 64 unità-Allergan), le iniezioni di Botox® hanno ridotto in modo significativo l'intensità delle rughe glabellari fino a 6 mesi (5,5 % dopo iniezione di Botox® rispetto allo 0 % dopo placebo), delle rughe laterali agli angoli degli occhi fino a 6 mesi (3,4 % dopo iniezione di Botox® rispetto allo 0 % dopo placebo) e delle rughe frontali fino a 6 mesi (9,4 % dopo iniezione di Botox® rispetto allo 0 % dopo placebo).

Nel complesso, durante un anno, 116 e 150 pazienti hanno ricevuto 3 cicli di iniezioni di Botox® rispettivamente con dosi di 40 unità-Allergan (20 unità-Allergan per le rughe frontali e 20 unità-Allergan per le rughe glabellari) e 64 unità-Allergan (20 unità-Allergan per le rughe frontali, 20 unità-Allergan per le rughe glabellari e 24 unità-Allergan per le rughe da sorriso). I tassi di miglioramento della risposta al farmaco per le rughe frontali sono stati simili durante tutti i cicli di iniezioni.

Secondo la scala di autovalutazione delle rughe (FLO-11), il miglioramento della percezione delle rughe frontali da parte dei pazienti, dell'aspetto estetico in relazione all'età e dell'attraentezza è risultato significativamente (p < 0,001) maggiore nei pazienti dopo iniezione di Botox® alle dosi di 40 unità-Allergan (20 unità-Allergan per le rughe frontali e 20 unità-Allergan per le rughe glabellari) e 64 unità-Allergan (20 unità-Allergan per le rughe frontali, 20 unità-Allergan per le rughe glabellari e 24 unità-Allergan per le rughe da sorriso) rispetto al placebo, nel punto primario di valutazione dell'efficacia al giorno 30 negli studi 191622-142 e 191622-143.

Secondo la scala di soddisfazione per le rughe del viso (FLSQ), nel 78,1 % (150 su 192) dei pazienti nello studio 191622-142 e nel 62,7 % (138 su 220) nello studio 191622-143 è stato osservato un miglioramento del benessere soggettivo e dello stato emotivo (in termini di aspetto estetico in relazione all'età, autopercezione, aspetto stanco, sentirsi infelici, aspetto irritato) dopo iniezione di Botox® alla dose di 40 unità-Allergan (20 unità-Allergan per le rughe frontali e 20 unità-Allergan per le rughe glabellari), rispetto ai pazienti dopo iniezione di placebo: 19,0 % (11 su 58) nello studio 191622-142 e 18,9 % (21 su 111) nello studio 191622-143 al giorno 30 (p < 0,0001 in entrambi gli studi).

Secondo la stessa scala, il 90,2 % (174 su 193) dei pazienti nello studio 191622-142 e il 79,2 % (175 su 221, 40 unità-Allergan) oppure l'86,4 % (203 su 235, 64 unità-Allergan) nello studio 191622-143 hanno riferito di essere molto soddisfatti o prevalentemente soddisfatti dopo iniezione di Botox® alle dosi di 40 unità-Allergan o 64 unità-Allergan, rispetto ai pazienti dopo iniezione di placebo (1,7 % [1 su 58], 3,6 % [4 su 110] rispettivamente negli studi 191622-142 e 191622-143) nel punto primario di valutazione al giorno 60 secondo la scala FLSQ (p < 0,0001 in entrambi gli studi).

Negli studi principali, il 3,7 % (22 su 587) dei pazienti aveva più di 65 anni. Secondo la valutazione degli investigatori, la risposta al farmaco in questo gruppo d'età è stata osservata nell'86,7 % (13 su 15) (al giorno 30) dopo iniezione di Botox® rispetto al 28,6 % (2 su 7) dei pazienti dopo iniezione di placebo. La risposta al farmaco nel gruppo Botox® è risultata simile a quella dei pazienti del gruppo generale, ma la significatività statistica non è stata raggiunta e risulta difficile effettuare un confronto con il placebo a causa del ridotto numero di pazienti.

Farmacocinetica.

Proprietà generali della sostanza attiva

Studi sulla distribuzione condotti sugli animali hanno mostrato una lenta diffusione del complesso neurotossina botulinica A marcato con 125I nel muscolo gastrocnemio dopo iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico ed escrezione urinaria. La quantità di materiale marcato con isotopo nel muscolo diminuiva con un'emivita di circa 10 ore. Sul sito di iniezione, la radioattività era associata a grandi molecole proteiche, mentre nel plasma a piccole molecole, indicando un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dall'amministrazione, il 60 % della radioattività era stato escreto con le urine. Si ritiene che la tossina venga metabolizzata da proteasi e componenti molecolari che riciclano attraverso i normali percorsi metabolici.

Studi classici sull'assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione della sostanza attiva non sono stati condotti a causa della natura di questo farmaco.

Proprietà nell'uso nei pazienti

Si ritiene che avvenga un limitato assorbimento sistemico di Botox® quando utilizzato alle dosi terapeutiche. Studi clinici che impiegano la tecnica elettromiografica monofiberica hanno mostrato un aumento dell'attività neuro-muscolare elettrofisiologica in muscoli distanti dal sito di iniezione, senza alcun sintomo clinico.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sulla riproduzione

Quando Botox® è stato somministrato per via intramuscolare ad animali gravidi durante il periodo di organogenesi, i valori NOAEL (dose alla quale non si osservano effetti avversi) sono stati compresi tra 4 e 0,125 unità/kg. Sono stati riportati effetti a dosi più elevate, associati a riduzione del peso fetale e/o ritardo nell'osseificazione e aborti nei conigli.

Fertilità e riproduzione

Per quanto riguarda la funzione riproduttiva, la dose tossica per la somministrazione intramuscolare di Botox® è stata di 4 unità-Allergan/kg nei ratti maschi e di 8 unità-Allergan/kg nei ratti femmine. Dosi più elevate sono state associate a un ritardo della fertilità proporzionale all'aumento della dose. Sebbene siano stati osservati casi di mancata fecondazione, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla quantità o sulla vitalità degli embrioni.

Altri studi

Oltre allo studio sulla tossicità riproduttiva, sono stati condotti i seguenti studi preclinici sulla sicurezza di Botox®: tossicità acuta, tossicità da iniezioni ripetute, tollerabilità locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità con il sangue umano. Questi studi non hanno evidenziato minacce significative per l'uomo quando utilizzato alle dosi cliniche appropriate. La dose massima raccomandata per l'uomo per un ciclo di trattamento è di 300 unità-Allergan (pari a 6 unità-Allergan/kg per una persona di 50 kg di peso corporeo). La dose letale LD-50 intramuscolare registrata negli animali è di 39 unità-Allergan/kg.

La tossicità sistemica non è stata osservata dopo una singola iniezione intradetrusoria di < 50 unità-Allergan/kg di Botox® negli animali. Dopo 9 mesi di studio intradetrusorio con dosi ripetute (4 iniezioni), è stato osservato ptosi alla dose di 24 unità-Allergan/kg e decessi alla dose di 24 unità-Allergan/kg e superiore. La degenerazione/riparazione delle miofibrille è stata osservata nel muscolo scheletrico degli animali a dosi di 24 unità-Allergan/kg e superiori. Questi cambiamenti miopatici sono considerati effetti secondari dell'azione sistemica. La dose di 12 unità-Allergan/kg supera di tre volte la dose clinicamente raccomandata di Botox® di 200 unità-Allergan nel trattamento dell'incontinenza urinaria dovuta all'iperattività neurogena del detrusore (per un paziente di 50 kg di peso corporeo).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dei disturbi neurologici:

• Spasticità focale del gomito, del polso e della mano in bambini con paralisi cerebrale a partire dai 2 anni di età, come complemento alla terapia riabilitativa;
• Spasticità focale della caviglia e del piede, associata a deformità dinamica del piede dovuta alla spasticità, in bambini a partire dai 2 anni di età affetti da paralisi cerebrale, come complemento alla terapia riabilitativa;
• Spasticità focale degli arti superiori in pazienti adulti;
• Spasticità focale della caviglia e del piede in pazienti adulti (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»);
• Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonia focale associata;
• Distonia cervicale (torticollis spastico);
• Riduzione dei sintomi di emicrania cronica (cefalea per ≥ 15 giorni al mese, di cui almeno 8 con caratteristiche di emicrania) in pazienti adulti che non rispondono adeguatamente o non tollerano i farmaci profilattici per l’emicrania (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»).

Trattamento dei disturbi della funzione della vescica urinaria:

• Iperattività idiopatica della vescica urinaria con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza minzionale e minzione frequente in adulti che non rispondono adeguatamente o non tollerano i farmaci anticolinergici;
• Incontinenza urinaria in pazienti adulti con iperattività neurogena del detrusore dovuta a vescica neurogena risultante da lesione persistente del midollo spinale sub-cervicale (cervicale) o sclerosi multipla.

Trattamento dei disturbi della funzione della pelle e degli organi ad essa adiacenti:

• Forma persistente e grave di iperidrosi primaria delle ascelle, che ostacola la socializzazione e non risponde al trattamento locale;
• Per il miglioramento temporaneo dell’aspetto estetico, quando la marcata evidenza delle rughe elencate di seguito ha un forte impatto psicologico su pazienti adulti fino a 65 anni di età:
  • Rughe verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari), da moderate a marcatamente evidenti, con massima contrazione frontale, e/o
  • Forma moderata o grave di rughe laterali all’angolo dell’occhio (rughe a «zampe di gallina») con ampio sorriso, e/o
  • Forma moderata o grave di rughe sulla fronte con massima elevazione delle sopracciglia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla tossina botulinica di tipo A o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• Miastenia grave o sindrome di Eaton-Lambert;
• Processo infettivo in atto nel sito previsto per l’iniezione.

Disturbi della funzione della vescica urinaria:

• Infezione delle vie urinarie in atto al momento del trattamento;
• Ritenzione urinaria acuta al momento del trattamento in pazienti che non praticano la cateterizzazione in modo regolare;
• Pazienti che non desiderano e/o non sono in grado di iniziare la cateterizzazione dopo il trattamento, se necessario;
• Presenza di calcoli nella vescica urinaria.

Misure precauzionali particolari.

Le unità di tossina botulinica di un prodotto non sono intercambiabili con le unità di un altro prodotto. Le dosi raccomandate in unità-Allergan differiscono da quelle di altri prodotti a base di botulinotossina.

Devono essere osservate misure precauzionali particolari durante la preparazione e la somministrazione del medicinale, nonché durante l’inattivazione e lo smaltimento delle rimanenze della soluzione non utilizzata.

Le dosi e la frequenza raccomandate di BOTOX® non devono essere superate, poiché esiste il rischio di sovradosaggio, debolezza muscolare eccessiva, diffusione della tossina al di fuori del sito di iniezione e formazione di anticorpi neutralizzanti. Il trattamento di pazienti mai precedentemente trattati con il medicinale deve iniziare con la dose più bassa raccomandata per l’indicazione specifica.

Medici e pazienti devono essere consapevoli che possono verificarsi effetti indesiderati, nonostante precedenti iniezioni ben tollerate. Pertanto, ogni iniezione deve essere eseguita con cautela. Il flaconcino è destinato all’uso monouso e qualsiasi quantità residua di soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Sono stati riportati effetti indesiderati dovuti alla diffusione della tossina lontano dal sito di iniezione, talvolta letali, che in alcuni casi includevano disfagia, polmonite e/o grave debolezza. I sintomi sono coerenti con il meccanismo d’azione della tossina botulinica e si sono manifestati alcune ore o settimane dopo l’iniezione. Il rischio di effetti indesiderati è probabilmente maggiore nei pazienti con malattie di base o concomitanti che predispongono all’insorgenza di tali sintomi, inclusi bambini e adulti trattati per spasticità e che ricevono alte dosi.

Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono avvertire un aumento della debolezza muscolare.

È necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente prima di iniziare il trattamento con BOTOX®.

Sono stati riportati casi di disfagia anche dopo iniezioni al di fuori del distretto cervicale.

BOTOX® deve essere somministrato con particolare cautela e sotto stretta supervisione medica a pazienti con segni clinici o subclinici di alterazione della trasmissione neuromuscolare (ad esempio miastenia grave o sindrome di Eaton-Lambert), con coinvolgimento dei motoneuroni periferici (ad esempio sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia motoria) o con malattie neurologiche concomitanti. Tali pazienti possono presentare una sensibilità aumentata a BOTOX®, anche alle dosi terapeutiche, con conseguente debolezza muscolare eccessiva e aumento del rischio di effetti sistemici clinicamente rilevanti, inclusa grave disfagia e insufficienza respiratoria.

Difficoltà di deglutizione e respiratorie sono reazioni avverse gravi e possono portare alla morte.

Tali pazienti devono ricevere la tossina botulinica sotto la supervisione di uno specialista e solo quando i benefici del trattamento superano significativamente il rischio. I pazienti con anamnesi di disfagia o aspirazione devono essere trattati con particolare cautela.

Pazienti e caregiver devono essere informati che, in caso di comparsa di disturbi nella deglutizione, nel parlare o nella respirazione, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Come in qualsiasi trattamento che permette il recupero dell’attività in pazienti poco mobili, tale recupero in questa categoria di pazienti deve avvenire gradualmente.

Le caratteristiche anatomiche del paziente e qualsiasi modifica dovuta a precedenti interventi chirurgici devono essere attentamente valutate prima dell’applicazione di BOTOX®, evitando iniezioni in strutture anatomiche vulnerabili.

È stato riportato pneumotorace associato alla procedura di iniezione dopo somministrazione di BOTOX® nell’area toracica. Si raccomanda cautela nell’area vicina ai polmoni, specialmente nella parte superiore.

Sono stati riportati eventi avversi gravi, inclusi decessi, in pazienti trattati con iniezioni di BOTOX® al di fuori delle indicazioni approvate: direttamente nella ghiandola salivare, nell’area orale-linguo-faringea, nell’esofago e nello stomaco. In alcuni pazienti erano già presenti disfagia e grave debolezza.

Sono stati riportati casi isolati di reazioni di ipersensibilità immediata gravi, inclusi anafilassi, malattia da siero, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate dopo somministrazione di BOTOX® da solo o in combinazione con altri farmaci associati a reazioni simili. In caso di tale reazione, le successive iniezioni di BOTOX® devono essere interrotte e deve essere avviata immediatamente una terapia appropriata, ad esempio con adrenalina. È stato riportato un caso letale di shock anafilattico dovuto a violazione delle istruzioni per il ricostituzione di BOTOX® quando come solvente è stato utilizzato 5 ml di soluzione di lidocaina al 1%.

Come in qualsiasi procedura di iniezione, possono verificarsi lesioni direttamente legate alla procedura stessa. L’iniezione può causare infezione locale, dolore, infiammazione, pararestesia, ipoestesia, dolore, gonfiore, eritema e/o emorragia/ecchimosi. Il dolore da ago e/o la paura possono indurre reazioni vagali, come ipotensione arteriosa o sincope.

BOTOX® deve essere somministrato con cautela in caso di infiammazione nel sito previsto per l’iniezione o in presenza di debolezza o atrofia del muscolo da iniettare. BOTOX® deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con coinvolgimento dei motoneuroni periferici (ad esempio sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia motoria).

Sono stati riportati anche casi di reazioni avverse cardiovascolari, inclusi aritmie e infarto miocardico, talvolta letali. Alcune di queste reazioni si sono verificate in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

Nuovi o ricorrenti episodi si sono verificati principalmente in pazienti predisposti. Il rapporto esatto tra queste malattie e le iniezioni di tossina botulinica non è stato stabilito. Le segnalazioni di reazioni avverse in bambini riguardano principalmente pazienti con paralisi cerebrale trattati per spasticità.

La comparsa di anticorpi neutralizzanti contro la tossina botulinica di tipo A può ridurre l’efficacia del trattamento con BOTOX® attraverso l’inattivazione dell’attività biologica della tossina.

Alcuni studi indicano che iniezioni di BOTOX® a intervalli più ravvicinati o con dosi più elevate possono aumentare il rischio di formazione di anticorpi. Se necessario, il rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato somministrando la dose efficace più bassa a intervalli clinicamente indicati più lunghi tra un’iniezione e l’altra.

Le risposte cliniche a ripetute somministrazioni di BOTOX® (come per tutte le tossine botuliniche) possono dipendere da diverse procedure di ricostituzione del contenuto del flaconcino, dagli intervalli tra le iniezioni, dai diversi muscoli trattati e da lievi differenze nei valori di attività rilevati dal metodo di test biologico utilizzato.

MALATTIE NEUROLOGICHE

Spasticità focale in pazienti adulti e bambini

Il trattamento della spasticità focale, attualmente in fase di studio all’interno di schemi terapeutici standard, non è destinato a sostituire i metodi esistenti e probabilmente non sarà efficace nel migliorare l’escursione articolare in caso di contrattura consolidata.

Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento della spasticità in pazienti adulti quando ci si aspetta che la riduzione del tono muscolare porti a un miglioramento della funzionalità (ad esempio miglioramento della deambulazione) o a un alleviamento dei sintomi (ad esempio riduzione degli spasmi muscolari o del dolore). Il miglioramento della funzionalità attiva può essere limitato se il trattamento con il medicinale inizia più di 2 anni dopo un ictus o in pazienti con punteggio < 3 sulla scala modificata di Ashworth (MAS).

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nel trattamento della spasticità in pazienti adulti appartenenti a gruppi a rischio elevato di debolezza improvvisa.

BOTOX® deve essere utilizzato con cautela per il trattamento della spasticità focale della caviglia in pazienti anziani post-ictus con gravi malattie concomitanti e solo se i benefici superano il rischio potenziale.

BOTOX® deve essere utilizzato per il trattamento della spasticità degli arti inferiori post-ictus solo dopo valutazione da parte di personale medico esperto nella cura e riabilitazione dei pazienti post-ictus.

In segnalazioni post-marketing sono stati riportati casi letali (talvolta associati a polmonite da aspirazione) e possibile diffusione della tossina in bambini con malattie concomitanti, prevalentemente pazienti con paralisi cerebrale, dopo somministrazione di tossina botulinica.

Blefarospasmo

La riduzione della frequenza di ammiccamento dopo iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare palpebrale può influire sulla cornea, causando deficit epiteliale persistente o ulcera corneale, specialmente in pazienti con alterazioni della funzione del VII nervo cranico. È necessario effettuare un’attenta valutazione della sensibilità corneale negli occhi operati, evitare iniezioni nella zona della palpebra inferiore per prevenire l’eversamento (ectropion) e trattare adeguatamente qualsiasi deficit epiteliale. Ciò può richiedere l’uso di lacrime protettive, pomate, lenti a contatto terapeutiche morbide o bendaggio oculare.

L’ecchimosi si verifica facilmente nei tessuti molli della palpebra. Può essere minimizzata premendo leggermente sul sito di iniezione immediatamente dopo la procedura.

A causa dell’azione anticolinergica della tossina botulinica, i pazienti con rischio di glaucoma ad angolo chiuso, inclusi quelli con angolo anatomicamente stretto, devono essere trattati con grande cautela.

Distonia cervicale

I pazienti con distonia cervicale devono essere informati del possibile sviluppo di disfagia, che può essere da lieve a marcata. La disfagia può durare 2-3 settimane dopo l’iniezione, ma sono stati riportati casi di durata fino a 5 mesi. Dopo la disfagia possono verificarsi aspirazione, dispnea e necessità di alimentazione enterale. In casi isolati è stata riportata polmonite da aspirazione letale secondaria a disfagia.

Limitare la dose a 100 unità-Allergan iniettate nel muscolo sternocleidomastoideo può ridurre il rischio di disfagia. Il rischio aumenta in pazienti con massa muscolare cervicale ridotta o in pazienti che ricevono iniezioni nello sternocleidomastoideo bilaterale.

La disfagia è attribuita alla diffusione della tossina alla muscolatura esofagea. Le iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate a un aumento del rischio di infezione delle vie respiratorie superiori e disfagia.

La disfagia può causare riduzione dell’assunzione di cibo e acqua, con conseguente perdita di peso e disidratazione. I pazienti con disfagia subclinica hanno un rischio aumentato di sviluppare una disfagia più grave dopo iniezioni di BOTOX®.

Emicrania cronica

L’emicrania cronica deve essere diagnosticata e BOTOX® deve essere somministrato esclusivamente sotto supervisione di neurologi specializzati nel trattamento dell’emicrania cronica.

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX® per la profilassi del dolore cefalico in pazienti con emicrania episodica (cefalea < 15 giorni al mese) o cefalea cronica da tensione non sono state studiate.

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX® in pazienti con cefalea da abuso di farmaci (disturbo da cefalea secondaria) non sono state studiate.

DISTURBI DELLA FUNZIONE DELLA VESCICA URINARIA

Devono essere adottate adeguate precauzioni durante la cistoscopia.

Nei pazienti che non praticano la cateterizzazione, il volume residuo urinario deve essere misurato entro 2 settimane dal trattamento e periodicamente se clinicamente indicato entro 12 settimane. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare il medico in caso di difficoltà minzionali, poiché potrebbe essere necessaria la cateterizzazione.

Iperattività idiopatica della vescica urinaria

Negli uomini con iperattività della vescica urinaria e sintomi di ostruzione delle vie urinarie, BOTOX® non deve essere utilizzato per il trattamento.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore

È possibile lo sviluppo di disreflessia autonoma associata alla procedura. Potrebbe essere necessaria assistenza medica urgente.

DISTURBI DELLA PELLE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO

Iperidrosi primaria delle ascelle

È necessario un accurato anamnesi, esame fisico e indagini specialistiche aggiuntive per escludere cause potenziali di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo, feocromocitoma). Ciò permette di evitare un trattamento sintomatico dell’iperidrosi senza diagnosi e/o trattamento della malattia sottostante.

Rughe verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari) con massima contrazione e/o «zampe di gallina» con ampio sorriso e/o rughe sulla fronte con massima elevazione delle sopracciglia

Per evitare l’iniezione nei vasi sanguigni, BOTOX® deve essere somministrato con cautela nelle aree delle rughe verticali tra le sopracciglia con massima contrazione, nelle «zampe di gallina» con massimo sorriso o nelle rughe della fronte con massima elevazione delle sopracciglia. Devono essere osservate misure precauzionali particolari durante la preparazione e la somministrazione del medicinale, nonché durante l’inattivazione e lo smaltimento della soluzione non utilizzata. Esiste il rischio di ptosi palpebrale dopo iniezione; le raccomandazioni per minimizzare questo rischio sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

L’efficacia e la sicurezza di iniezioni ripetute di BOTOX® per rughe verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari) con massima contrazione, «zampe di gallina» con ampio sorriso o rughe sulla fronte con massima elevazione delle sopracciglia per oltre 12 mesi non sono state studiate.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non utilizzare contemporaneamente ad aminoglicosidi o spettinomicina o ad altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad esempio bloccanti neuromuscolari).

L’effetto dell’uso contemporaneo o a intervalli di alcuni mesi di diversi sierotipi di neurotossina botulinica è sconosciuto. Una debolezza neuromuscolare eccessiva può essere potenziata dall’uso di un’altra tossina botulinica prima della cessazione dell’effetto della tossina botulinica precedentemente somministrata.

Gli studi di interazione non sono stati condotti. Non sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti.

Bambini.

Gli studi di interazione nei bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche di utilizzo.

Secondo le istruzioni, il ricostituito nel flacone e la preparazione della siringa devono essere effettuati sopra un apposito foglio di carta assorbente resistente per prevenire fuoriuscite.

La ricostituzione del medicinale Botox® deve essere effettuata esclusivamente con soluzione fisiologica sterile priva di conservanti (cloruro di sodio 0,9% per iniezione). La quantità appropriata di solvente deve essere aspirata nella siringa, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Nel caso in cui vengano utilizzati diversi flaconi di Botox® durante un’unica iniezione, è necessario selezionare attentamente la quantità di solvente, ricostituendo un determinato numero di unità per 0,1 ml. La quantità di solvente varia tra i preparati Botox®, 100 unità-Allergan, e Botox®, 200 unità-Allergan. Ogni siringa deve essere opportunamente etichettata.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) in un flacone, ovvero è praticamente privo di sodio.

Poiché il medicinale Botox® si denatura in presenza di bolle d’aria o di un’agitazione eccessiva, il solvente deve essere introdotto nel flacone con cautela. Non utilizzare il flacone se il vuoto non aspira il solvente. Il preparato Botox® ricostituito costituisce una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle estranee. Prima dell’uso, la soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente per verificarne la limpidezza e l’assenza di particelle. La soluzione ricostituita nel flacone può essere conservata in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C) fino al momento dell’uso per un massimo di 24 ore. La data e l’ora della ricostituzione devono essere riportate in apposito spazio sull’etichetta del flacone. Se il Botox® viene ricostituito nella siringa per somministrazione intravescicale, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Questo medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo e qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Per lo smaltimento sicuro, i flaconi non utilizzati devono essere ricostituiti con una piccola quantità di acqua e successivamente sterilizzati in autoclave. Qualsiasi flacone, siringa o soluzione fuoriuscita utilizzati devono essere sterilizzati in autoclave; i residui di Botox® possono essere disattivati mediante una soluzione diluita di ipoclorito (0,5%) per 5 minuti.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto derivante dall’uso deve essere smaltito in conformità con i requisiti nazionali stabiliti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso della tossina botulinica di tipo A in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Il medicinale Botox® non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a donne che pianificano una gravidanza e che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull’eventuale passaggio del medicinale Botox® nel latte materno. Non è raccomandato l’uso in donne che allattano.

Fertilità

Non sono disponibili dati sufficienti sull’effetto della tossina botulinica di tipo A sulla fertilità delle donne in età riproduttiva. Gli studi hanno evidenziato un’alterazione della fertilità negli animali.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale Botox® sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, Botox® può causare astenia, debolezza muscolare, capogiri e disturbi visivi, che potrebbero rendere pericolosa la guida di automezzi o l’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia.

Le unità di tossina botulinica di un preparato non sono intercambiabili con le unità di un altro preparato. Le dosi raccomandate in unità-Allergan differiscono da quelle di altri farmaci botulinotossici.

Pazienti anziani

Non è richiesta una particolare correzione della dose nei pazienti anziani. La dose iniziale deve essere la dose minima raccomandata per l’indicazione specifica. Per le iniezioni ripetute, si raccomanda la dose efficace più bassa possibile, con l’intervallo clinico più lungo possibile tra un’iniezione e l’altra. Si raccomanda cautela nei pazienti anziani con gravi patologie anamnestiche e nei pazienti che assumono farmaci concomitanti. I dati disponibili sull’uso di Botox® nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni con incontinenza urinaria dovuta ad iperattività detrusoriale neurogenica, con disturbi della funzione caviglia-piede dovuti a spasticità degli arti inferiori e nel trattamento delle rughe del viso sono limitati.

Se flaconi di Botox® di diversa capacità vengono utilizzati nella stessa procedura terapeutica, è necessario selezionare attentamente la quantità di solvente richiesta per ricostituire un determinato numero di unità di prodotto per 0,1 ml. La quantità di solvente varia tra 100 unità-Allergan e 200 unità-Allergan. Ogni siringa deve essere opportunamente etichettata.

Botox® deve essere ricostituito esclusivamente con soluzione fisiologica sterile priva di conservanti (cloruro di sodio 0,9% per iniezione). La quantità appropriata di solvente (vedere la tabella 19) deve essere aspirata con siringa.

Tabella 19

Ricostituzione del medicinale Botox®, 100 unità-Allergan e 200 unità-Allergan, per tutte le indicazioni, ad eccezione dei disturbi della funzione della vescica

Dose ottenuta (unità-Allergan per 0,1 ml)	Quantità di solvente (cloruro di sodio 0,9% per iniezioni) da aggiungere al flaconcino
	100 unità-Allergan	200 unità-Allergan
20 unità-Allergan	0,5 ml	1 ml
10 unità-Allergan	1 ml	2 ml
5 unità-Allergan	2 ml	4 ml
4 unità-Allergan	2,5 ml	5 ml
2,5 unità-Allergan	4 ml	8 ml
1,25 unità-Allergan	8 ml	Non applicabile

Iperattività idiopatica della vescica

Si raccomanda di utilizzare il flaconcino da 100 unità-Allergan per una più facile ricostituzione.

Per 100 unità-Allergan

• Ricostituire un flaconcino di BOTOX®, 100 unità-Allergan, con 10 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti e mescolare delicatamente.
• Trasferire 10 ml dal flaconcino in una siringa da 10 ml.

Si otterrà così una siringa da 10 ml contenente un totale di 100 unità-Allergan di BOTOX® ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Per 200 unità-Allergan

• Ricostituire un flaconcino di BOTOX®, 200 unità-Allergan, con 8 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti e mescolare delicatamente.
• Trasferire 4 ml dal flaconcino in una siringa da 10 ml.
• Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti nella siringa da 10 ml e mescolare delicatamente.

Si otterrà così una siringa da 10 ml contenente un totale di 100 unità-Allergan di BOTOX® ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore

Si raccomanda di utilizzare un flaconcino da 200 unità-Allergan o due flaconcini da 100 unità-Allergan per una più facile ricostituzione.

Per 100 unità-Allergan

• Ricostituire due flaconcini di BOTOX®, 100 unità-Allergan ciascuno, con 6 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti per ciascuno e mescolare delicatamente.
• Trasferire 4 ml da ciascun flaconcino in ciascuna delle due siringhe da 10 ml.
• Trasferire i 2 ml residui di ciascun flaconcino in una terza siringa da 10 ml.
• Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti in ciascuna delle siringhe da 10 ml e mescolare delicatamente.

Si otterranno così 3 siringhe da 10 ml ciascuna, contenenti complessivamente 200 unità-Allergan di BOTOX® ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Per 200 unità-Allergan

• Ricostituire 200 unità-Allergan di BOTOX® con 6 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti e mescolare delicatamente.
• Trasferire 2 ml dal flaconcino in ciascuna delle tre siringhe da 10 ml.
• Completare la ricostituzione aggiungendo 8 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% senza conservanti in ciascuna delle siringhe da 10 ml e mescolare delicatamente.

Si otterranno così 3 siringhe da 10 ml ciascuna, contenenti complessivamente 200 unità-Allergan di BOTOX® ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Consultare le istruzioni dettagliate per l'uso relative a ciascuna delle indicazioni riportate di seguito.

BOTOX® deve essere somministrato esclusivamente da un medico adeguatamente qualificato, con esperienza specifica nella terapia e che utilizzi le attrezzature appropriate durante il trattamento.

In generale, la dose ottimale e il numero di iniezioni per muscolo non sono definiti per tutte le indicazioni; pertanto, la dose terapeutica individuale deve essere determinata dal medico. La dose ottimale viene stabilita mediante titolazione, ma non si deve superare la dose massima raccomandata.

PAZIENZE NEUROLOGICI

Spasticità focale degli arti superiori associata a paralisi cerebrale infantile

Ago consigliato	Ago sterile di calibro appropriato. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla localizzazione e alla profondità dei muscoli interessati.
Istruzioni per l'uso	Si raccomanda la localizzazione dei muscoli interessati mediante tecniche come la guida elettromiografica dell'ago, la stimolazione nervosa o l'ecografia. Prima dell'iniezione può essere applicata anestesia topica o anestesia locale, eventualmente associata a dosi minime o moderate di sedativi, secondo le pratiche mediche locali. La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Botox® sotto anestesia generale o sotto l'effetto di forti sedativi/analgesici per il trattamento della spasticità nei bambini non sono state valutate. La Figura 1 indica i siti di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini. Fig. 1
Dosaggio raccomandato	Il dosaggio raccomandato per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini è compreso tra 3 unità-Allergan/kg e 6 unità-Allergan/kg di peso corporeo, distribuite nei muscoli interessati. Dosaggio di Botox® per singoli muscoli nella spasticità degli arti superiori nei bambini Tabella 20 Muscolo iniettato Botox® 3 unità-Allergan/kg (dose massima per muscolo) Botox® 6 unità-Allergan/kg (dose massima per singolo muscolo) Numero di siti di iniezione Muscoli flessori del gomito Biceps 1,5 unità-Allergan/kg (50 unità-Allergan) 3 unità-Allergan/kg (100 unità-Allergan) 4 Brachialis 1 unità-Allergan/kg (30 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (60 unità-Allergan) 2 Brachioradialis 0,5 unità-Allergan/kg (20 unità-Allergan) 1 unità-Allergan/kg (40 unità-Allergan) 2 Muscoli del polso Flexor carpi radialis 1 unità-Allergan/kg (25 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (50 unità-Allergan) 2 Flexor carpi ulnaris 1 unità-Allergan/kg (25 unità-Allergan) 1 unità-Allergan/kg (25 unità-Allergan) 2 Muscoli delle dita Flexor digitorum profundus 0,5 unità-Allergan/kg (25 unità-Allergan) 1 unità-Allergan/kg (50 unità-Allergan) 2 Flexor digitorum sublimis 0,5 unità-Allergan/kg (25 unità-Allergan) 1 unità-Allergan/kg (50 unità-Allergan) 2
Dose massima totale	La dose totale di Botox® somministrata in una singola procedura terapeutica al distretto dell’arto superiore non deve superare 6 unità-Allergan/kg di peso corporeo oppure 200 unità-Allergan, a seconda di quale delle due dosi risulti inferiore. Se il medico lo ritiene opportuno, in caso di riduzione dell'effetto clinico dopo l'iniezione precedente, si potrà prendere in considerazione la possibilità di effettuare un’ulteriore iniezione al paziente non prima di 12 settimane dall’iniezione precedente. Nel caso di trattamento contemporaneo degli arti superiori e inferiori, la dose totale non deve superare 10 unità-Allergan/kg di peso corporeo oppure 340 unità-Allergan, con un intervallo di 12 settimane tra un’iniezione e l’altra.
Informazioni aggiuntive	Il trattamento con Botox® non è concepito come sostitutivo degli schemi standard di riabilitazione. Il miglioramento clinico si verifica generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione. L’uso ripetuto del farmaco deve essere effettuato quando l’effetto clinico dell’iniezione precedente si è ridotto, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi.

Spasticità focale degli arti inferiori associata alla paralisi cerebrale infantile

Ago risulta consigliato	Ago sterile di calibro appropriato. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla localizzazione e alla profondità dei muscoli da trattare.
Istruzioni per l'uso	Si raccomanda la localizzazione dei muscoli coinvolti mediante tecniche quali la guida elettromiografica dell'ago, la stimolazione nervosa o l'ecografia. Prima dell'iniezione può essere utilizzata anestesia locale o anestesia locale associata a sedazione minima o moderata, secondo le pratiche cliniche locali. La sicurezza ed efficacia del medicinale Botox® nel trattamento della spasticità nei bambini non sono state valutate sotto anestesia generale né con l'uso di potenti sedativi/analgesici. Nella figura 2 riportata sotto sono indicati i siti di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini: Fig. 2
Dosaggio consigliato	Il dosaggio raccomandato per il trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini è compreso tra 4 unità-Allergan/kg e 8 unità-Allergan/kg di peso corporeo, distribuite nei muscoli coinvolti. Tabella 21 Dosaggio di Botox® per singoli muscoli nel trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini Muscolo iniettato Botox® 4 unità-Allergan/kg (dose massima per muscolo) Botox® 8 unità-Allergan/kg** (dose massima per singolo muscolo) Numero di siti di iniezione Capo mediale del muscolo gastrocnemio 1 unità-Allergan/kg (37,5 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (75 unità-Allergan) 2 Capo laterale del muscolo gastrocnemio 1 unità-Allergan/kg (37,5 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (75 unità-Allergan) 2 Muscolo soleo 1 unità-Allergan/kg (37,5 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (75 unità-Allergan) 2 Muscolo tibiale posteriore 1 unità-Allergan/kg (37,5 unità-Allergan) 2 unità-Allergan/kg (75 unità-Allergan) 2
Dose massima totale	La dose totale del medicinale Botox®, somministrata in una singola procedura di trattamento a un arto inferiore, non deve superare 8 unità-Allergan/kg di peso corporeo o 300 unità-Allergan, a seconda di quale delle due dosi sia inferiore. Se il medico lo ritiene opportuno, si dovrà prendere in considerazione l'esecuzione di un'iniezione ripetuta al paziente qualora l'effetto clinico dell'iniezione precedente si sia ridotto, non prima di 12 settimane dall'iniezione precedente. Nel trattamento di entrambi gli arti inferiori o nel trattamento contemporaneo degli arti superiori e inferiori, la dose totale non deve superare 10 unità-Allergan/kg di peso corporeo o 340 unità-Allergan, con un intervallo di 12 settimane.
Informazioni aggiuntive	Il trattamento con Botox® non è destinato a sostituire le normali pratiche riabilitative. Il miglioramento clinico si verifica generalmente entro le prime due settimane successive all'iniezione. Le dosi ripetute devono essere somministrate quando si riduce l'effetto delle iniezioni precedenti, ma non più frequentemente di una volta ogni 12 settimane. Nei bambini, la dose deve essere scelta in modo da consentire pause tra le iniezioni di almeno 6 mesi.

Spasticità focale degli arti superiori in pazienti adulti

Ago consigliato	Ago sterile calibro 25, 27 o 30. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla localizzazione e alla profondità del muscolo.
Istruzioni per l'uso	Per la localizzazione del muscolo interessato, si possono utilizzare la neurostimolazione o l'elettromiografia. Iniezioni in diversi punti consentono al prodotto Botox® di avere un effetto più ampio sulle zone di innervazione, il che è particolarmente importante nei muscoli più grandi. La Figura 3 indica i punti di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti superiori negli adulti. Fig. 3
Dosaggio raccomandato	Il dosaggio raccomandato per il trattamento della spasticità degli arti superiori negli adulti è fino a 400 unità-Allergan, distribuite tra i muscoli colpiti, come indicato nella Tabella 22. Il dosaggio esatto e il numero di punti di iniezione devono essere adattati in base alle dimensioni individuali, al numero e alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, alla presenza di debolezza muscolare locale e alla risposta individuale del paziente al trattamento precedente. Tabella 22 Muscoli Dosaggio raccomandato, numero di zone Spalla* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi 75–125 unità-Allergan; 3 zone 30–50 unità-Allergan; 2 zone 45–75 unità-Allergan; 3 zone Gomito Biceps brachii Brachioradialis Brachialis 70 unità-Allergan; 2 zone 45 unità-Allergan; 1 zona 45 unità-Allergan; 1 zona Avambraccio Pronator quadratus Pronator teres 10–50 unità-Allergan; 1 zona 15–25 unità-Allergan; 1 zona Polso Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris 15–60 unità-Allergan; 1–2 zone 10–50 unità-Allergan; 1–2 zone Dita / Mano Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei** 15–50 unità-Allergan; 1–2 zone 15–50 unità-Allergan; 1–2 zone 5–10 unità-Allergan; 1 zona 5–10 unità-Allergan; 1 zona Pollice Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis 20 unità-Allergan; 1–2 zone 20 unità-Allergan; 1–2 zone 5–25 unità-Allergan; 1 zona 5–25 unità-Allergan; 1 zona * Per iniezioni combinate nei muscoli della spalla, la dose massima raccomandata è di 250 unità-Allergan. ** Per iniezioni nei muscoli lombari e/o interspinali, la dose massima raccomandata è di 50 unità-Allergan per braccio.
Dose massima totale	400 unità-Allergan.
Informazioni aggiuntive	Negli studi clinici controllati, i pazienti sono stati monitorati per 12 settimane dopo una singola iniezione. Il miglioramento del tono muscolare è apparso entro due settimane e l'effetto massimo si è generalmente verificato entro 4-6 settimane. In uno studio clinico aperto non controllato, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un'iniezione ripetuta a intervalli di 12-16 settimane, quando l'effetto sul tono muscolare diminuiva. Questi pazienti hanno ricevuto fino a 4 iniezioni con una dose cumulativa massima di 960 unità-Allergan nell'arco di 54 settimane. Su giudizio del medico, una dose ripetuta può essere somministrata quando l'effetto dell'iniezione precedente diminuisce. Il grado e il tipo di spasticità muscolare al momento dell'iniezione ripetuta possono determinare una variazione della dose del farmaco e la scelta del muscolo da iniettare. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile.

Spasticità focale degli arti inferiori negli adulti

Ago consigliata	Ago sterile calibro 25, 27 o 30. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla sede e alla profondità del muscolo.
Istruzioni per l'uso	Può essere utile localizzare il muscolo interessato mediante neurostimolazione o elettromiografia, oppure ecografia. Un numero maggiore di punti di iniezione permette al prodotto Botox® di esercitare un effetto più ampio sulle aree di innervazione, cosa particolarmente importante nei muscoli più grandi. Di seguito è riportato uno schema con i punti di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti inferiori negli adulti. Fig. 4
Dosaggio raccomandato	300–400 unità-Allergan, suddivise in 6 muscoli, come indicato nella tabella 23. Tabella 23 Dosaggio di Botox® nel trattamento della spasticità degli arti inferiori negli adulti Muscolo Dosaggio raccomandato totale; numero di punti di iniezione Muscolo gastrocnemio Capo mediale Capo laterale 75 unità-Allergan; 3 punti di iniezione 75 unità-Allergan; 3 punti di iniezione Muscolo soleo 75 unità-Allergan; 3 punti di iniezione Muscolo tibiale posteriore 75 unità-Allergan; 3 punti di iniezione Muscolo flessore lungo dell’alluce 50 unità-Allergan; 2 punti di iniezione Muscolo flessore lungo delle dita del piede 50 unità-Allergan; 2 punti di iniezione Muscolo flessore breve delle dita del piede 25 unità-Allergan; 1 punto di iniezione
Dose massima	400 unità-Allergan in totale.
Informazioni aggiuntive	Il medico può ritenere necessaria un'ulteriore iniezione quando l'effetto clinico dell'iniezione precedente si è ridotto, ma l'iniezione ripetuta deve essere effettuata non prima di 12 settimane dopo l'iniezione precedente.

Blefarospasmo/spasmo emifacciale

Ago consigliato	Ago sterile calibro 27–30/0,40–0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	Non è necessario eseguire un’elettromiografia.
Dosaggio consigliato	Il dosaggio iniziale raccomandato è di 1,25–2,5 unità-Allergan, da iniettare nella parte mediale e laterale del muscolo orbicularis oculi della palpebra superiore e nella parte laterale del muscolo orbicularis oculi della palpebra inferiore. È possibile effettuare iniezioni anche in aree aggiuntive – area delle sopracciglia, parte laterale del muscolo orbicolare e regione superiore del viso – qualora i crampi in queste zone interferiscano con le funzioni visive.
Dosaggio massimo totale	Il dosaggio iniziale non deve superare le 25 unità-Allergan per ogni area oculare. Nel trattamento del blefarospasmo, il dosaggio totale non deve superare le 100 unità-Allergan ogni 12 settimane.
Informazioni aggiuntive	Per ridurre il rischio di complicanze come il ptosi (caduta della palpebra), non devono essere effettuate iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore. Per ridurre il rischio di complicanze come la diplopia (visione doppia), non devono essere effettuate iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore. La Figura 5 mostra le possibili aree di iniezione.
Fig. 5
	L'effetto iniziale delle iniezioni può essere osservato già dopo 3 giorni, mentre l'effetto massimo si raggiunge entro le prime 2 settimane successive alla procedura. L'effetto di ogni trattamento dura circa 3 mesi, dopo i quali, se necessario, il trattamento può essere ripetuto. Nei trattamenti successivi, la dose può essere aumentata quasi del doppio se il risultato dopo la prima procedura non è stato soddisfacente.
	Tuttavia, è stato dimostrato che non vi sono vantaggi nell'iniettare più di 5 unità-Allergan in una singola area. Non vi sono benefici aggiuntivi nell'applicare il trattamento più frequentemente di una volta ogni 3 mesi. I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi della funzione del VII paio di nervi cranici devono essere trattati come pazienti con blefarospasmo unilaterale; se necessario, il farmaco può essere iniettato in altri muscoli colpiti (ad esempio i muscoli zygomaticus major, orbicularis oris).

Spasticità muscolare del collo e delle spalle negli adulti (distonia cervicale)

Ago ris consigliato	Aghi di calibro appropriato (generalmente 25–30/0,50–0,30 mm).
Istruzioni per l'uso	Negli studi clinici, il trattamento della distonia cervicale è stato generalmente effettuato iniettando Botox® nei seguenti muscoli: sternocleidomastoideo (sternocleidomastoid); elevatore della scapola (levator scapulae); scaleni (scalene); splenio della testa (splenius capitis); semispinale (semispinalis); longissimo (longissimus) e/o trapezio (trapezius). Questo elenco non è esaustivo poiché qualsiasi muscolo responsabile del controllo della posizione della testa può essere coinvolto e quindi richiedere trattamento. La massa muscolare e il grado di ipertrofia o atrofia sono fattori da considerare nella scelta della dose appropriata. Il modello di attivazione muscolare può cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza variazione del quadro clinico della distonia. In caso di difficoltà nell'identificazione di muscoli specifici, le iniezioni devono essere effettuate sotto guida elettromiografica.
Dose raccomandata	Nel corso iniziale di terapia, la dose totale non deve superare 200 unità-Allergan; nei cicli successivi la dose va adattata in base al risultato ottenuto inizialmente. Negli studi clinici controllati iniziali volti a determinare la sicurezza ed efficacia nel trattamento della distonia cervicale, le dosi di Botox® ricostituito variavano da 140 a 280 unità-Allergan. Negli studi successivi, le dosi sono variate da 95 a 360 unità-Allergan (con una dose media di circa 240 unità-Allergan). Come per qualsiasi altro farmaco, la dose iniziale in un paziente mai trattato in precedenza deve essere la dose efficace minima. Non più di 50 unità-Allergan di prodotto in ogni singolo sito di iniezione. Non più di 100 unità-Allergan nel muscolo sternocleidomastoideo (sternomastoid). Per minimizzare il rischio di disfagia, il muscolo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente.
Dose totale massima	La dose totale somministrata in una singola seduta non deve superare 300 unità-Allergan. Non sono raccomandati intervalli di trattamento inferiori a 10 settimane.
Informazioni aggiuntive	Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime 2 settimane dopo l'iniezione. Il massimo effetto clinico positivo si osserva generalmente a 6 settimane dall'iniezione. La durata dell'effetto clinico positivo osservato negli studi clinici è risultata molto variabile da caso a caso (da 2 a 33 settimane), con una durata media di 12 settimane.

Emicrania cronica

Ago consigliato	Ago sterile calibro 30/0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	Le iniezioni devono essere somministrate in 7 zone specifiche dei muscoli della testa e del collo, come indicato nella Figura 6 e nella Tabella 24. Per la zona del collo, nei pazienti con muscoli cervicali particolarmente spessi potrebbe essere necessario utilizzare un ago calibro 25/0,50 mm. Nel muscolo procerus (procerus), l'iniezione deve essere somministrata in un'unica sede (linea mediana); in tutti gli altri muscoli le iniezioni devono essere somministrate bilateralmente: metà della dose da un lato e metà dall'altro lato della testa e del collo. Se sono presenti aree di dolore principale, possono essere somministrate iniezioni aggiuntive opzionali su uno o entrambi i lati in tre gruppi muscolari specifici: occipitalis, temporalis e trapezius. La dose massima per singolo muscolo è indicata nella Tabella 24. La Figura 6 illustra le sedi delle iniezioni.
Fig. 6 Nella Figura 6a sono indicati i gruppi muscolari raccomandati per iniezioni aggiuntive facoltative. Fig. 6a
Dosaggio raccomandato	Da 155 a 195 unità-Allergan, somministrate per via intramuscolare in dosi di 0,1 ml (5 unità-Allergan) in 31–39 sedi. Tabella 24 Dosaggio del medicinale Botox® Complex tossina botulinica di tipo A (da Clostridium botulinum) per il trattamento della migrazione cronica per tipo di muscolo Muscoli della zona della testa/collo Dosaggio totale raccomandato (numero di sedi) Corrugator 10 unità-Allergan (2 sedi) Procerus 5 unità-Allergan (1 sede) Frontalis 20 unità-Allergan (4 sedi) Temporalis da 40 unità-Allergan (8 sedi) a 50 unità-Allergan (fino a 10 sedi) Occipitalis da 30 unità-Allergan (6 sedi) a 40 unità-Allergan (fino a 8 sedi) Gruppo muscolare para-spinale cervicale 20 unità-Allergan (4 sedi) Trapezius da 30 unità-Allergan (6 sedi) a 50 unità-Allergan (fino a 10 sedi) Dosaggio totale da 155 a 195 unità-Allergan (da 31 a 39 sedi) a 1 dose per infiltrazione intramuscolare in un'area corrisponde a 0,1 ml, pari a 5 unità-Allergan del medicinale Botox®. b Dose somministrata bilateralmente.
Informazioni aggiuntive	Il regime terapeutico raccomandato è di 12 settimane.

DISFUNZIONE DELLA VESCICA

Al momento del trattamento, i pazienti non devono presentare infezioni del tratto urinario.

A scopo profilattico, devono essere utilizzati antibiotici: da 1 a 3 giorni prima dell'inizio del trattamento, nel giorno del trattamento e da 1 a 3 giorni dopo il trattamento.

Si raccomanda ai pazienti di interrompere la terapia antiaggregante almeno 3 giorni prima della procedura. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante devono essere adeguatamente monitorati per ridurre il rischio di emorragia.

Per il trattamento dell'incontinenza urinaria, Botox® deve essere somministrato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle disfunzioni della vescica (ad esempio un urologo o un uroginecologo).

Ipereccitabilità idiopatica della vescica

Ago consigliato	È possibile utilizzare un cistoscopio flessibile o rigido. L'ago per iniezione deve essere riempito (sciacquato) con circa 1 ml di soluzione ricostituita di Botox® prima di iniziare le iniezioni (a seconda della lunghezza dell'ago), al fine di espellere l'aria.
Istruzioni per l'uso	Prima dell'iniezione, è possibile somministrare un analgesico disciolto nel detrusore (con o senza sedativo) in base alla localizzazione dell'area interessata. Se si utilizza un'anestesia locale, è necessario drenare la vescica e lavarla con soluzione sterile di cloruro di sodio prima di proseguire con la procedura. La soluzione ricostituita di Botox® (100 unità-Allergan/10 ml) viene iniettata nel muscolo del detrusore mediante un cistoscopio flessibile o rigido, evitando trigono e fondo vescicale (vedi Fig. 7). Nella vescica deve essere introdotta una quantità sufficiente di soluzione di cloruro di sodio per garantire un'adeguata visualizzazione durante le iniezioni, ma è necessario evitare un'eccessiva distensione della vescica. L'ago deve essere inserito nel detrusore per circa 2 mm. Si effettuano 20 iniezioni, ciascuna di 0,5 ml (volume totale 10 ml), distanziate tra loro di circa 1 cm (vedi Fig. 7). Nell'ultima iniezione si devono iniettare circa 1 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio per assicurare un dosaggio completo. Dopo le iniezioni, la soluzione di cloruro di sodio utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale non deve essere drenata finché il paziente non abbia avuto la possibilità di urinare spontaneamente prima di lasciare la struttura sanitaria. Il paziente deve essere monitorato per almeno 30 minuti dopo l'iniezione, fino a quando non si verifichino minzioni spontanee. Fig. 7
Dosaggio raccomandato	Il dosaggio raccomandato è di 100 unità-Allergan di Botox®, con 0,5 ml di iniezione (5 unità-Allergan) in 20 siti del detrusore.
Informazioni aggiuntive	Un miglioramento clinico può essere osservato entro 2 settimane. I pazienti devono ricevere un'iniezione di ripetizione quando l'effetto clinico dell'iniezione precedente si è ridotto (negli studi clinici di Fase 3, la durata media dell'effetto è stata di 166 giorni [~24 settimane] in base alla richiesta dei pazienti di un trattamento ripetuto), ma non prima di 3 mesi dall'iniezione precedente.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore

Ago risulta consigliata	È possibile utilizzare un cistoscopio flessibile o rigido. L'ago per iniezione deve essere riempito (sciacquato) con circa 1 ml di BOTOX® ricostituito prima di iniziare le iniezioni (a seconda della lunghezza dell'ago), per eliminare l'aria.
Istruzioni per l'uso	Prima dell'iniezione può essere somministrato un analgesico disciolto nella vescica (con o senza sedazione) o può essere utilizzata anestesia generale o anestesia locale a livello della zona interessata. Se si utilizza un'anestesia locale a livello della zona interessata, si deve procedere al drenaggio della vescica e al suo lavaggio con soluzione sterile di sodio cloruro prima di continuare con la procedura di iniezione. Il BOTOX® ricostituito (200 unità-Allergan/30 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore mediante un cistoscopio flessibile o rigido, evitando la zona del trigono e del fondo della vescica. Nella vescica deve essere introdotta una quantità sufficiente di soluzione di sodio cloruro per garantire un'adeguata visualizzazione, evitando tuttavia un'eccessiva distensione della vescica. L'ago deve essere inserito di circa 2 mm nel detrusore. Si eseguono 30 iniezioni, ciascuna di 1 ml (volume totale di 30 ml), distanziate circa 1 cm l'una dall'altra (vedi Fig. 7). Nell'ultima iniezione si deve iniettare circa 1 ml di soluzione sterile di sodio cloruro, per assicurare un dosaggio completo. Dopo le iniezioni, la soluzione di sodio cloruro utilizzata per la visualizzazione della parete della vescica deve essere drenata. Il paziente deve essere osservato per almeno 30 minuti dopo l'iniezione.
Dosaggio consigliato	Il dosaggio consigliato è di 200 unità-Allergan di BOTOX®, con 1 ml di iniezione (~6,7 unità-Allergan) somministrato in 30 siti paralleli del detrusore.
Informazioni aggiuntive	Un miglioramento clinico è generalmente osservabile entro 2 settimane. I pazienti devono ricevere un'iniezione di ripetizione quando l'effetto clinico dell'iniezione precedente è diminuito (negli studi clinici di Fase 3, la durata media dell'effetto è stata di 256–295 giorni (~36–42 settimane) con BOTOX® 200 unità-Allergan, in base alla richiesta dei pazienti di un trattamento ripetuto), ma non prima di 3 mesi dall'iniezione precedente.

DISORDINI DELLA PELLE E DEL TESSUTO SOTTOPANE

Iperidrosi primaria delle ascelle

Ago consigliato	Ago sterile calibro 30/0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	La zona di massima sudorazione può essere identificata mediante un test di colorazione, ad esempio il test dello iodio-ammido.
Dose raccomandata	50 unità-Allergan del medicinale vengono iniettate per via sottocutanea, distribuendo il prodotto in più punti dell'area, a una distanza di circa 1–2 cm l'uno dall'altro, nella zona di massima sudorazione di ciascuna ascella.
Dose totale massima	Non è consigliabile iniettare una dose superiore a 50 unità-Allergan per ascella. Le iniezioni non devono essere ripetute con una frequenza superiore a ogni 16 settimane.
Informazioni aggiuntive	Il miglioramento clinico è generalmente osservabile entro la prima settimana dopo l'iniezione. Un'iniezione ripetuta del medicinale Botox® può essere effettuata quando l'effetto clinico dell'iniezione precedente è diminuito e, a giudizio del medico, un'iniezione ripetuta è necessaria.

Solchi verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari)

Ago consigliato	Ago sterile calibro 30/0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	Prima dell'iniezione, premere saldamente con il pollice o l'indice appena sotto il margine orbitale per prevenire l'estrazione. L'ago deve essere diretto dall'alto e al centro. Inoltre, evitare iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore (levator palpebrae superioris), specialmente nei pazienti con un complesso corrugatore sopraccigliare più sviluppato (depressor supercilii). Le iniezioni nel muscolo corrugatore (corrugator) devono essere effettuate nella parte centrale del muscolo, almeno 1 cm sopra l'arco sopraccigliare (vedi fig. 8). Prestare attenzione nell'area delle rughe verticali tra le sopracciglia (rughe glabellari durante massima contrazione accigliata), per evitare l'iniezione nei vasi sanguigni. Fig. 8
Dosaggio raccomandato	Iniettare un volume di 0,1 ml (4 unità-Allergan) in ciascuna delle cinque sedi d'iniezione (vedi fig. 8): 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore (corrugator) e 1 iniezione nel muscolo procerus (procerus), per un dosaggio totale di 20 unità-Allergan.
Dosaggio massimo totale	Per ridurre il rischio di ptosi palpebrale, non superare il dosaggio massimo di 4 unità-Allergan per singola sede d'iniezione, né il numero di sedi d'iniezione.
Informazioni aggiuntive	Il miglioramento dell'aspetto delle rughe glabellari durante massima contrazione accigliata si osserva generalmente entro una settimana dal trattamento e l'effetto dura fino a 4 mesi. Il trattamento può essere ripetuto non più spesso di ogni 3 mesi. In caso di mancata risposta terapeutica o riduzione dell'effetto dopo iniezioni ripetute, possono essere considerati metodi alternativi di trattamento. Se la dose iniettata di Botox® non produce l'effetto desiderato, possono essere effettuate iniezioni ripetute e la dose totale può essere aumentata fino a 40–50 unità-Allergan, tenendo conto dell'analisi delle precedenti somministrazioni inefficaci.

rughe da "zampa di gallina" con sorriso ampio

Ago consigliato	Ago sterile calibro 30/0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	L'iniezione deve essere effettuata inserendo l'ago con il bevel verso l'alto e lateralmente rispetto all'occhio. La prima iniezione (A) deve essere praticata a circa 1,5–2,0 cm dall'angolo esterno dell'occhio, nella zona temporo-orbitaria. Se le rughe a "zampe di gallina" si trovano sopra o sotto l'angolo esterno dell'occhio, effettuare l'iniezione come indicato in fig. 9. In alternativa, se le rughe a "zampe di gallina" si trovano prevalentemente al di sotto dell'angolo esterno dell'occhio, effettuare l'iniezione come indicato in fig. 9a. Per ridurre il rischio di ptosi palpebrale, le iniezioni devono essere effettuate nella zona temporo-orbitaria, garantendo un'adeguata distanza dal muscolo che controlla l'apertura della palpebra. Fig. 9. Fig. 9a. Da somministrare con cautela nella zona delle rughe a "zampa di gallina" con un ampio sorriso, per evitare il contatto con i vasi sanguigni.
Dose raccomandata	0,1 ml (4 unità-Allergan) in ciascuna delle 3 aree di ogni lato del muscolo (6 aree in totale per le iniezioni) vengono somministrati nel muscolo orbicolare laterale dell'occhio; la dose totale è di 24 unità-Allergan con un volume totale di 0,6 ml (12 unità-Allergan per lato). Quando si effettua contemporaneamente la terapia delle rughe glabellari con massima contrazione (dose del farmaco pari a 20 unità-Allergan) e delle rughe a "zampa di gallina" con ampio sorriso (dose del farmaco pari a 24 unità-Allergan), la dose totale è di 44 unità-Allergan con un volume totale di 1,1 ml (vedere il foglietto illustrativo relativo al trattamento delle rughe glabellari e Fig. 8).
Dose massima totale	Per ridurre il rischio di ptosi palpebrale, non si deve superare la dose massima di 4 unità-Allergan per singola area né il numero di aree da iniettare.
Informazioni aggiuntive	Gli intervalli tra le iniezioni non devono essere inferiori ai 3 mesi.

Rughe della fronte con massima elevazione delle sopracciglia

Ago raccomandato	Ago sterile calibro 30/0,30 mm.
Istruzioni per l'uso	Per determinare i punti di iniezione appropriati nei muscoli frontali, è necessario valutare il rapporto generale tra l'area della fronte del paziente e l'estensione dell'attività dei muscoli frontali. Per determinare le file orizzontali di iniezione, eseguire una leggera palpazione dei muscoli frontali a riposo e durante la massima elevazione delle sopracciglia: Limite superiore dell'attività dei muscoli frontali: circa 1 cm al di sopra della piega più alta sulla fronte. La fila inferiore di iniezioni viene somministrata a metà strada tra il limite superiore dell'attività dei muscoli frontali e il sopracciglio, non meno di 2 cm al di sopra del sopracciglio. La fila superiore di iniezioni viene somministrata a metà strada tra il limite superiore dell'attività dei muscoli frontali e la fila inferiore di iniezioni. 5 iniezioni devono essere effettuate nei punti di intersezione tra le file orizzontali di iniezione e i seguenti riferimenti verticali: Nella fila inferiore di iniezioni: al centro della fronte e da 0,5 a 1,5 cm medialmente rispetto alla linea temporale (fino al margine del processo temporale) palpabile per un lato; ripetere la procedura per l'altro lato. Nella fila superiore di iniezioni: al centro tra le zone laterali e mediali della fila inferiore di iniezioni per un lato; ripetere la procedura per l'altro lato.
	Fig. 10 Iniettare con cautela nella zona delle rughe della fronte durante la massima elevazione delle sopracciglia, per evitare il contatto con i vasi sanguigni.
Dosaggio raccomandato	0,1 ml (4 unità-Allergan) in ciascuno dei cinque punti di iniezione nei muscoli frontali, per un dosaggio totale di 20 unità-Allergan e un volume totale di 0,5 ml (vedi Fig. 10). Il dosaggio totale per la correzione delle rughe della fronte (20 unità-Allergan) contemporaneamente alle rughe glabellari (20 unità-Allergan) è di 40 unità-Allergan/1,0 ml. Quando si correggono contemporaneamente le rughe glabellari e le rughe a "zampa di gallina", il dosaggio totale del prodotto è di 64 unità-Allergan, che include 20 unità-Allergan per le rughe della fronte, 20 unità-Allergan per le rughe glabellari (vedi istruzioni per l'uso del prodotto per la correzione delle rughe glabellari e Fig. 8) e 24 unità-Allergan per le rughe a "zampa di gallina" (vedi istruzioni per l'uso del prodotto per la correzione delle rughe a "zampa di gallina" e Fig. 9 e 9a).
Informazioni aggiuntive	Gli intervalli tra le iniezioni non devono essere inferiori a 3 mesi. Miglioramenti nella riduzione delle rughe della fronte durante la massima elevazione delle sopracciglia sono stati osservati entro 1 settimana dall'iniezione. L'effetto è durato in media 4 mesi dopo l'iniezione.

Tutte le indicazioni

Se entro il primo mese dopo l'iniezione non si verifica un significativo miglioramento clinico rispetto allo stato iniziale, dopo il primo ciclo di trattamento, è necessario adottare le seguenti misure:

• effettuare un esame clinico, comprendente un’esame elettromiografico effettuato da uno specialista, per verificare l’azione della tossina sul muscolo/i in cui è stata effettuata l’iniezione;
• analizzare le possibili cause di insuccesso, ad esempio errata selezione dei muscoli da iniettare, dose insufficiente, tecnica di iniezione inadeguata, insorgenza di contrattura stabile, debolezza dei muscoli antagonisti, comparsa di anticorpi neutralizzanti la tossina;
• riesaminare l’opportunità del trattamento con tossina botulinica di tipo A;
• se non si sono verificate reazioni avverse dopo il primo ciclo di tratt游戏副本

Indicazioni	Età del paziente
Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile	2 anni (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Precauzioni particolari», «Effetti indesiderati»)
Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonia cervicale (torticollis spastico)	12 anni (vedere le sezioni «Precauzioni particolari», «Effetti indesiderati»)
Iperidrosi primaria delle ascelle	12 anni (esperienza limitata nell'uso nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, vedere le sezioni «Precauzioni particolari», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»)

Nei rapporti post-marketing sono stati raramente segnalati casi di possibile diffusione del tossico a distanza dal sito di iniezione in bambini con malattie concomitanti, prevalentemente in pazienti con paralisi cerebrale. In generale, in tali casi è stata utilizzata una dose superiore a quella raccomandata.

Sono stati ricevuti rari rapporti spontanei di casi fatali, talvolta associati allo sviluppo di polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale, dopo l’uso di tossina botulinica, inclusa l’applicazione al di fuori delle indicazioni approvate (ad esempio nell’area del collo). Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nel trattamento di bambini con forme gravi di disturbi neurologici, con disfagia e nei bambini che hanno recentemente sofferto di polmonite da aspirazione o di malattie polmonari. Il trattamento di pazienti debilitati deve essere effettuato solo quando è stato dimostrato che i benefici superano i rischi.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio del medicinale BOTOX® può dipendere dalla dose specifica per una determinata indicazione (un sovradosaggio per un’indicazione potrebbe non essere considerato tale per un’altra indic游戏副本

Molto frequente	si verifica in più di 1 su 10 pazienti
Frequente	si verifica in 1–10 su 100 pazienti
Non frequente	si verifica in 1–10 su 1 000 pazienti
Raro	si verifica in 1–10 su 10 000 pazienti
Molto raro	si verifica in meno di 1 su 10 000 pazienti
Sconosciuto	non può essere stimato sulla base dei dati disponibili

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse che possono variare a seconda della parte del corpo in cui viene somministrato Botox®.

DISORDINI NEUROLOGICI

Spasticità focale degli arti superiori nei bambini

Tabella 26

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare	Comune
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione	Dolore nel sito di iniezione	Comune

Spasticità focale degli arti inferiori nei bambini

Tabella 27

Classe di sistemi e organi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzioni cutanee	Spesso
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare	Non spesso
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Distorsione dei legamenti, graffi sulla pelle	Spesso
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Alterazione della deambulazione, dolore nel sito di iniezione	Spesso

Spasticità focale degli arti superiori in adulti

Tabella 28

Classe di organi e sistemi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Spesso
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alle estremità, debolezza muscolare	Spesso
Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Malessere, edema periferico	Spesso

Non sono stati osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza generale con la somministrazione ripetuta.

L'iniezione di Botox® per la spasticità del distretto superiore in pazienti con funzionalità polmonare ridotta è stata associata a una riduzione piccola ma statisticamente significativa della capacità vitale forzata (FVC) e/o del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1), che è risultata subclinica e non correlata a reazioni polmonari avverse clinicamente evidenti.

Spasticità focale degli arti inferiori in adulti

Tabella 29

Classe di organi e sistemi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare	Comune
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Edema periferico	Comune
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Debolezza	Comune

Nei trial clinici condotti su pazienti con spasticità degli arti inferiori, l'incidenza di debolezza improvvisa è stata del 5,9% e del 5,3% rispettivamente nei gruppi trattati con BOTOX® e con placebo.

Dopo la somministrazione ripetuta, il profilo generale di sicurezza è rimasto invariato.

Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie correlate

Tabella 30

Classe di sistema di organi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Vertigini, paresteia del nervo facciale, lesione del nervo facciale	Non comune
Disturbi dell'organo della vista	Ptosi palpebrale	Molto comune
	Cheratite puntata, imcompleta chiusura della fessura palpebrale, secchezza oculare, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione	Comune
	Cheratite, ectropion palpebrale, diplopia, entropion, alterazioni e visione offuscata	Non comune
	Edema palpebrale	Raro
	Cheratite ulcerativa, difetto epiteliale della cornea, perforazione della cornea	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Comune
	Eruzione cutanea/dermatite	Non comune
Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Fastidio, edema facciale	Comune
	Apatia	Non comune

Distonia cervicale

Tabella 31

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
Disturbi del sistema nervoso	Vertigini, ipertensione muscolare, ipoestesia, sonnolenza, cefalea	Comune
Disturbi dell'organo visivo	Diplopia, ptosi palpebrale	Non comune
Disturbi respiratori, toracici e del mediastino	Dispnea, distonia	Non comune
Disturbi gastrointestinali	Disfagia	Molto comune
	Secchezza orale, nausea	Comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare	Molto comune
	Contrattura muscoloscheletrica, dolorabilità	Comune
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Dolore	Molto comune
	Astenia, sintomi simil-influenzali, malessere	Comune
	Febbre	Non comune

Migrale cronica

Tabella 32

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, emicrania, inclusa la peggiorazione dell'emicrania, paralisi facciale	Frequente
Disturbi dell'organo visivo	Ptosi palpebrale	Frequente
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzioni cutanee	Frequente
	Dolore della cute	Non frequente
Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Dolore al collo, mialgia, dolore e rigidità muscolo-scheletrici, spasmi muscolari, tensione muscolare, debolezza muscolare	Frequente
	Dolore alla mascella	Non frequente
	Sopracciglia di Mefistofele (sollevamento della porzione laterale del sopracciglio)	Sconosciuto
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Dolore nel sito di iniezione	Frequente
Disturbi gastrointestinali	Disfagia	Non frequente

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse negli studi di fase 3 è stata del 3,8% nel gruppo trattato con BOTOX® e dell'1,2% nel gruppo placebo.

TURBE DELLA FUNZIONE VESCICALE

Ipertensione vescicale in adulti

Tabella 33

Classe di sistemi e organi	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione del tratto urinario	Molto frequente
	Batteriuria	Frequente
Alterazioni renali e del sistema urinario	Disuria	Molto frequente
	Ritenzione urinaria, polakiuria, leucocituria	Frequente
Esami	Non completo svuotamento della vescica*	Frequente

* Volume di urina in caso di svuotamento incompleto della vescica, che non richiede cateterizzazione.

Le reazioni avverse legate alla procedura, con una frequenza di insorgenza classificata come "frequente", erano disuria ed ematuria.

Nel 6,5% dei pazienti è stata avviata la cateterizzazione intermittente sterile dopo il trattamento con Botox®, 100 unità-Allergan, rispetto allo 0,4% dei pazienti nel gruppo placebo.

Dei 1242 pazienti coinvolti negli studi clinici controllati con placebo, il 41,4% (514 pazienti) aveva un'età ≥ 65 anni e il 14,7% (182 pazienti) aveva un'età ≥ 75 anni. In questi studi non è stata osservata una differenza sostanziale nel profilo di sicurezza dopo il trattamento con Botox® tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli di età < 65 anni, ad eccezione delle infezioni del tratto urinario, che si sono verificate più frequentemente nei pazienti di età avanzata in entrambi i gruppi rispetto ai partecipanti più giovani.

Con l'uso ripetuto del medicinale, non sono state osservate variazioni nel profilo generale di sicurezza.

Ipertattività della vescica nei bambini

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli, condotto su 55 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, le reazioni avverse erano generalmente coerenti con il profilo generale di sicurezza osservato negli adulti con ipertattività della vescica; tuttavia, in questo piccolo studio sull'ipertattività della vescica, sono stati osservati anche casi di dolore uretrale e addominale (vedere tabella 34).

Tabella 34

Classe di sistemi e organi	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinarie	Comune
Alterazioni renali e delle vie urinarie	Disuria*, dolore all'uretra*	Comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, dolore nel basso addome	Comune

* Reazioni avverse legate alla procedura.

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore negli adulti

Tabella 35

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinariea, b, batteriuriam	Molto comune
Indagini	Incompleto svuotamento della vescica**b	Molto comune
Disturbi psichiatrici	Insonniaa	Comune
Disturbi gastrointestinali	Stippea	Comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolarea, spasmo muscolarea	Comune
Disturbi renali e urinari	Ritenzione urinariaa, b	Molto comune
	Ematuria*a,b, disuri*a,b, diverticolo della vescicaa	Comune
Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	Stanchezzaa, disturbo della deambulazionea	Comune
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Disreflessia autonomaa*, debolezzaa	Comune

* Reazioni avverse legate alla procedura.

** Volume urinario in caso di ritenzione incompleta della vescica (PVR) che non richiede cateterizzazione.

a Reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici di fase 2 e 3 di base.

b Reazioni avverse verificatesi durante lo studio post-registrazione sull'uso di Botox®, 100 unità-Allergan, in pazienti con sclerosi multipla che non erano sottoposti a cateterizzazione a livello basale.

Negli studi clinici, l'infezione del tratto urinario è stata osservata nel 49,2% dei pazienti trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e nel 35,7% dei pazienti del gruppo placebo (53,0% dei pazienti con sclerosi multipla trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e 29,3% del gruppo placebo; 45,4% dei pazienti con lesione del midollo spinale trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e 41,7% del gruppo placebo). La ritenzione urinaria è stata osservata nel 17,2% dei pazienti trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e nel 2,9% dei pazienti del gruppo placebo (28,8% dei pazienti con sclerosi multipla trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e 4,5% del gruppo placebo; 5,4% dei pazienti con lesione del midollo spinale trattati con Botox®, 200 unità-Allergan, e 1,4% del gruppo placebo).

Non sono state osservate modifiche nel tipo di reazioni avverse con l'uso ripetuto.

Non sono state osservate differenze nei tassi annuali di esacerbazione della sclerosi multipla (ovvero numero di episodi di esacerbazione della sclerosi multipla per paziente-anno) (Botox® – 0,23, placebo – 0,20) nei pazienti con sclerosi multipla arruolati negli studi di base o nello studio post-registrazione con Botox®, 100 unità-Allergan, in pazienti con sclerosi multipla non sottoposti a cateterizzazione a livello basale (Botox® – 0, placebo – 0,07).

Negli studi di base, tra i pazienti non sottoposti a cateterizzazione a livello basale prima dell'iniezione, la cateterizzazione è stata effettuata nel 38,9% dei pazienti dopo il trattamento con Botox®, 200 unità-Allergan, rispetto al 17,3% dei pazienti del gruppo placebo.

Nello studio post-registrazione con Botox®, 100 unità-Allergan, in pazienti con sclerosi multipla non sottoposti a cateterizzazione a livello basale, la cateterizzazione è stata effettuata nel 15,2% dei pazienti dopo il trattamento con Botox®, 100 unità-Allergan, rispetto al 2,6% dei pazienti del gruppo placebo.

Ipertensione detrusoriale neurogena nei bambini

Tabella 36

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Batteriuria	Molto frequente
	Infezione delle vie urinarie, leucocituria	Frequente
Alterazioni della funzione renale e della minzione	Ematuria	Frequente

Con l’applicazione ripetuta del medicinale non sono stati osservati cambiamenti nel profilo generale di sicurezza.

DISORDINI DELLA PELLE E DEL TESSUTO SOTTACUTEO

Idrosera primaria ascellare

Tabella 37

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, parestesia	Comune
Disturbi vascolari	Pallore	Comune
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi (sudorazione non ascellare), odore insolito della pelle, prurito, noduli sottocutanei, alopecia	Comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore agli arti	Comune
	Debolezza muscolare, mialgia, artropatia	Non comune
Alterazioni generali e reazioni nel sito di iniezione	Dolore nel sito di iniezione	Molto comune
	Dolore, gonfiore nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, ipersensibilità nel sito di iniezione, irritazione nel sito di iniezione, astenia e reazioni nel sito di iniezione	Comune

Nei studi clinici, nel trattamento dell'iperidrosi ascellare primaria, un aumento della sudorazione in aree non ascellari è stato osservato entro un mese dall'iniezione nel 4,5% dei pazienti, senza localizzazione in specifiche aree anatomiche. Questi sintomi si sono risolti in circa il 30% dei pazienti entro quattro mesi.

Raramente (0,7%) sono state riportate debolezza delle mani, di intensità moderata e transitoria, che non richiedevano trattamento e si risolvevano senza conseguenze. Questo effetto avverso può essere attribuito alle procedure terapeutiche e/o alla tecnica di esecuzione delle iniezioni. In caso di debolezza muscolare isolata, si può effettuare un esame neurologico. Inoltre, prima di ulteriori iniezioni, si può raccomandare una revisione della tecnica di esecuzione per assicurare la corretta localizzazione sottocutanea delle stesse.

In uno studio di sicurezza non controllato con Botox® (50 unità-Allergan in ogni ascella) condotto su pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni (144 soggetti), le reazioni avverse che si sono verificate più di una volta (in due pazienti ciascuna) includevano dolore nel sito di iniezione e iperidrosi (sudorazione non ascellare).

• Rughe glabellari *

Tabella 38

Classe di sistema organo	Termine preferenziale	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione	Non comune
Disturbi psichiatrici	Ansia	Non comune
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, parestesia	Comune
	Vertigini	Non comune
Disturbi dell'organo visivo	Ptosi palpebrale	Comune
	Blefarite, dolore oculare, disturbi visivi (inclusa visione offuscata)	Non comune
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Comune
	Secchezza orale	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Arrossamento, tensione della cute	Comune
	Edema (facciale, palpebrale, perioculare), reazione da fotosensibilità, prurito, secchezza cutanea	Non comune
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare localizzata	Comune
	Crampi muscolari	Non comune
	Sopracciglia di Mefistofele (sollevamento della porzione laterale del sopracciglio)	Non comune
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Dolore facciale, edema nel sito di iniezione, ematoma, dolore nel sito di iniezione, irritazione nel sito di iniezione	Comune
	Sintomi simil-influenzali, astenia, febbre	Non comune

Zamolature a forma di "zampe di gallina" e/o zamolature glabellari

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo dopo iniezioni per il trattamento delle zamolature a forma di "zampe di gallina", con o senza zamolature glabellari.

Tabella 39

Classe di organi e sistemi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi dell'occhio	Edema della palpebra	Comune
Alterazioni generali e reazioni nel sito di iniezione	Ematoma nel sito di iniezione*	Comune
	Emorragia nel sito di iniezione*, dolore nel sito di iniezione*, parestesia nel sito di iniezione	Non comune

*Reazioni avverse correlate alla procedura.

Rughe frontali e rughe glabellari con e senza rughe da "zampa di gallina"

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, dopo iniezione del medicinale BOTOX® per la correzione contemporanea delle rughe frontali, delle rughe glabellari e delle rughe da "zampa di gallina".

Tabella 40

Classificationi per sistemi e organi	Termine preferenziale	Frequenza
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Comune
Disturbi dell'organo della vista	Ptosi palpebrale1	Comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Indurimento della cute	Comune
	Ptosi della sopracciglio2	Comune
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione	Emorragia nel sito di iniezione*, ematoma nel sito di iniezione*	Comune
	Dolore nel sito di iniezione*	Non comune
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo	Sopracciglio di Mefistofele (sollevamento della parte laterale del sopracciglio)	Comune

1 Il tempo medio per lo sviluppo della ptosi palpebrale è stato di 9 giorni dopo l'iniezione.

2 Il tempo medio per lo sviluppo della ptosi della sopracciglia è stato di 5 giorni dopo l'iniezione.

* Reazioni correlate alla procedura.

Dopo ulteriori iniezioni, il profilo generale di sicurezza è rimasto invariato.

Informazioni aggiuntive

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse o altri effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione in commercio del medicinale, indipendentemente dalle indicazioni, che possono integrare le reazioni avverse indicate nella sezione «Precauzioni particolari di impiego» e nella sezione «Reazioni avverse».

Tabella 41

Classe di sistema organo	Termine preferenziale
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi, angioedema, malattia da siero, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Disturbi del sistema nervoso	Plessopatia brachiale, disfonia, disartria, paralisi del nervo facciale, ipoestesia, atrofia muscolare, miastenia grave, neuropatia periferica, parestesia, radicolopatia, capogiro, paralisi facciale
Disturbi dell'occhio	Glaucoma ad angolo chiuso (durante il trattamento del blefarospasmo), ptosi palpebrale, lagoftalmo, strabismo, vista offuscata, disturbi visivi, secchezza oculare, edema palpebrale
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Ipoacusia, tinnito, capogiro
Disturbi cardiaci	Aritmia, infarto del miocardio
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Pneumonia da aspirazione (fatale in alcuni casi), dispnea, broncospasmo, insufficienza respiratoria e arresto respiratorio
Disturbi gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea, stitichezza, secchezza orale, disfagia, nausea, vomito
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, ptosi della sopracciglia, dermatite psoriasiforme, eritema multiforme, iperidrosi, madarosi, prurito, eruzioni cutanee
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Atrofia muscolare, mialgia, crampi muscolari localizzati/contrazioni muscolari spontanee
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Atrofia da denervazione, malessere, febbre

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C) oppure nel congelatore (a una temperatura compresa tra -5 e -20 °C).

La soluzione ricostituita nel flaconcino può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dopo la ricostituzione nella siringa, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Polvere per soluzione iniettabile, 100 o 200 unità-Allergan per flaconcino.

1 flaconcino per confezione in scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Irlanda.