ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БортезоВиста (BortezoVista)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза и запускает каскад реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствует об обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Ингибируя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию ядерного фактора NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб токсичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, одновременно страдавших от остеолитической болезни на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторных введений (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного способов введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находился в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450 — 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путём метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборированные метаболиты неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.

Выведение. Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследовании I фазы в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями, с различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренные нарушения (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет), страдавших острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в состоянии равновесия — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Прогрессирующая множественная миелома в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — лечение для пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Множественная миелома в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Мантийноклеточная лимфома в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — лечение для пациентов, ранее не получавших терапию и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предупреждения. БортезоВиста — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с БортезоВистой, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного внутритекального введения БортезоВисты. Препарат следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОВИСТУ ВНУТРИТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора — 4–7. Приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора — 4–7. Приготовленный раствор необходимо визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства.

Только для однократного применения. Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90% ДИ [1,032–1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым одновременно с бортезомибом применяются мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследования влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба, что видно из данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

Во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические лекарственные средства, во время лечения БортезоВистой должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если БортезоВисту применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения препарата бортезомиб. БортезоВисту следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой из клеток мантийной зоны, одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и восстанавливалось до исходного уровня к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем, наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата БортезоВиста. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения БортезоВистой, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений. В ходе терапии препаратом БортезоВиста необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения и восстанавливалось до исходного уровня к началу нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны, колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатический болевой синдром или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами. Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с непроходимостью кишечника. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.
Судороги. Известны редкие случаи развития судорог у пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет легкую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до начала лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб, механизм ее развития неизвестен. Возможно, она связана с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и получающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях развития PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение БортезоВистой необходимо отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под наблюдением.

Показатели ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего применения препарата. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.
Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые исчезали после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережения при одновременном применении других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при применении бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения бортезомибом следует скорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении лекарственных средств у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность.

Клинических данных по применению бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВисту не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения БортезоВистой, пациент должен быть проинформирован о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией следует также обращаться к инструкции по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность.

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения БортезоВиста в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снизить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снизить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой невропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим введения не требуют коррекции
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомиба

* На основании изменений дозировок в исследованиях фазы II и III множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение без постельного режима и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВистой.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. За дополнительной информацией по дексаметазону следует обращаться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

БортезоВисту необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 БортезоВисту вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 БортезоВисту вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз БортезоВиста должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования БортезоВиста при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб 2 раза в неделю (1–4 циклы)
Неделя	1									2				3	4		5			6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день		--		--		4 день			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день			3 день			4 день		--		--		Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (5–9 циклы)
Неделя	1										2		3		4			5		6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день			--		--			--		8 день		Перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день			2 день		3 день			4 день		--		Перерыв		--			--		Перерыв

М — мелфалан, Р — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
• негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или исходного уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах терапии Бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30 × 109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 109/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы БортезоВисты
если в цикле пропущено несколько доз бортезомиба (≥ 3 дозы при введении два раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу БортезоВисты следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение препаратом БортезоВиста следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует придерживаться или изменять дозу БортезоВисты в соответствии с таблицей 1.

За дополнительной информацией о мелфалане и преднисоне следует обращаться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза Бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза Бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (дни 12–28). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомибом.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-е дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-е дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным или полным ответом на терапию рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла лечения.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования Бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб + Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — дексаметазон; Т — талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию.

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.

Если необходимо применение Бортезомиба с другими цитостатическими средствами, по вопросам коррекции дозы при развитии токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома.

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим лечения VcR-CAP).

Рекомендуемая доза Бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применяют 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые продемонстрирован в ходе 6-го цикла, рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенно в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни каждого цикла лечения Бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
• количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки,
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
• негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить лечение Бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности могут применяться колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение БортезоВистой на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВисты. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БортезоВистой можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения БортезоВисты (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы БортезоВисты.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БортезоВисты.	Лечение препаратом БортезоВиста следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае невропатической боли, вызванной БортезоВистой, и/или периферической нейропатии следует удерживать или изменять дозу БортезоВисты, как указано в таблице 1.

Если БортезоВисту применяют в сочетании с другими цитостатическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

На настоящий момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами цитостатиков с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба у пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВистой с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз БортезоВисты пациентам с нарушениями функции печени.

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 × ВГН	> ВГН	Не требуется
	> 1,0–1,5× ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5–3× ВГН	Любые	Снижение дозы БортезоВиста до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости лекарственного средства.
Тяжелая	> 3 × ВГН	Любые

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВМН — верхняя граница нормы.

* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США].

Пациенты с нарушениями функций почек.

Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы не требуется для данной группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

БортезоВисту применяют путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритечальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят подкожно под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или на животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

При возникновении нежелательных реакций в месте введения при подкожных инъекциях можно вводить раствор БортезоВисты с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить БортезоВисту внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата БортезоВиста у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся на данный момент данных недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка.

Симптомы. У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Как тяжелые побочные реакции при лечении бортезомибом редко сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов. Побочные реакции сгруппированы по органо-системным классификациям и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпетическая инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточный рак, опухолевое разрастание, микозная мембрана, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения и чувств*, тревожное расстройство*, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Невропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Повреждение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т.ч. тиннит)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т.ч. парафренальная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера прямой кишки, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные испражнения
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Изменение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи*.
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Боль в мышцах и костях*.
	Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость.
	Нечасто	Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести.
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в сустав, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*.
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полиурия.
	Редко	Раздражение мочевого пузыря.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция.
	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичка, воспаление придатков яичка, боль в области таза, язвы вульвы.
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения.
	Часто	Отёки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, жар*.
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*.
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т.ч. пищеводная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Лабораторные показатели	Часто	Снижение массы тела.
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка.
	Редко	Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи*.
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания.
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*.
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов.

* Группирование двух и более терминов MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].

Из постмаркетинговых источников.

ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, когнитивного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на ≥ 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, с учётом опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*.
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*.
	Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*.
	Нечасто	Панцитопения*.
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность*.
	Нечасто	Анафилактическая реакция.
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Очень часто	Снижение аппетита.
	Часто	Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости.
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли.
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*.
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*.
	Часто	Нейропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия.
	Нечасто	Нарушения вегетативной нервной системы.
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*.
	Нечасто	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты).
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердная), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*.
	Нечасто	Сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок).
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Одышка*, кашель*, икота.
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (включая острый).
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор.
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки)*, заболевания полости рта*.
	Нечасто	Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени).
	Нечасто	Печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*.
	Часто	Зуд*, дерматит*, высыпания*.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Часто	Мышечные спазмы*, боль в мышцах и костях*, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*.
Общие нарушения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомляемость, астения.
	Часто	Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, жар*.
Лабораторные показатели	Часто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела.

*Группирование двух и более терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, которые применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Частота случаев опоясывающего герпеса в этой группе составляла 17 % у пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57 % пациентов), которые получали бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатита В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении.

Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном с талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9.

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	˂ 1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома. В таблице 10 приведена частота возникновения периферической нейропатии, наблюдавшейся в исследовании LYM-3002 при применении бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP).

Таблица 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы требовалась у 2 пациентов.

У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных исходов в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальных исходов вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 3,5 мг в флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

Синтон Испания, С.Л.

Синтон с.р.о.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненска 32/ср. 597, Бланьско, 67801, Чешская Республика.