Bortezomib

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BortezoVista (BortezoVista)

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib.

Eccipienti: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse liofilizzate o polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC: L01XG01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività di tipo chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine chiave. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S determina l'inibizione della proteolisi e innesta una serie di reazioni che portano all'apoptosi.

Bortezomib è altamente selettivo per il proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib dissocia dal proteasoma con un t½ di 20 minuti e pertanto dimostra che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso diversi meccanismi, tra cui la modulazione delle proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione «cellula-cellula» e metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo. Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib è tossico per molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, compreso il mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente una malattia osteolitica in stadio avanzato e trattati con bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione di dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato pari a 0,99 e l'intervallo di confidenza al 90% è stato compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione di bortezomib nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via metabolica principale è la de-borilazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente sottoposti ad idrossilazione per dare altri metaboliti. I metaboliti de-borilati sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. Il periodo emivita medio (t½) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali.

Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgente 60 pazienti prevalentemente con tumori solidi e diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto a quella osservata con funzione epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un monitoraggio attento durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi di farmacocinetica sono stati condotti in pazienti con diversi livelli di funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata per via endovenosa una dose di bortezomib compresa tra 0,7 e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione a bortezomib (dose standardizzata di AUC e Cmax) è risultata comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati somministrando bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² a 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (% CV) della clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m² e il tempo emivita è stato di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul valore di clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trattamento di prima linea).

Mieloma multiplo in progressione, come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, trattamento per pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno subito trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (trattamento di seconda linea).

Mieloma multiplo, in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e candidati alla chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Linfoma a cellule della mantella, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, trattamento per pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del bortezomib in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di impiego.

Avvertenze generali. Bortezomib è un medicinale citotossico. Pertanto, si deve prestare cautela durante la sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la cute. È necessario seguire scrupolosamente le appropriate tecniche asettiche nella manipolazione di Bortezomib, poiché il medicinale non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di Bortezomib. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, prima dell’uso, il contenuto della fiala deve essere disciolto delicatamente in 3,5 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dalla fiala. La dissoluzione del prodotto liofilizzato avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione pronta all’uso deve essere ispezionata visivamente per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore prima della somministrazione. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata. Per la somministrazione sottocutanea, prima dell’uso, il contenuto di ogni fiala deve essere disciolto delicatamente in 1,4 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% per iniezioni, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dalla fiala. La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione pronta all’uso deve essere ispezionata visivamente per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore prima della somministrazione. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto.

Uso singolo esclusivamente. È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell’ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella farmacocinetica complessiva del medicinale nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione tra medicinali, che ha valutato l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC90% [1,032 a 1,772]) basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio. Uno studio sull’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotto su 6 pazienti, ha mostrato una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, come evidenziato dai dati di 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione tra medicinali e l’effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%, variazione non clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici orali devono monitorare regolarmente i livelli glicemici e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con Bortezomib.

Caratteristiche di impiego.

Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima di iniziare il trattamento. Se talidomide viene utilizzato, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a causa dell’erronea somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE PER VIA INTRATECALE.
Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto, i pazienti con stipsi devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.
Complicanze ematologiche. Molto spesso, durante la terapia con bortezomib, si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici sull’uso di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nell’uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio delle piastrine di solito raggiunge il valore minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e ritorna al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo delle piastrine osservato negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo è stato circa il 40% del valore iniziale, mentre negli studi su pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato del 50%. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio delle piastrine prima del trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14% < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine è stato ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno 3, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusione di piastrine, rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP. Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio delle piastrine deve essere controllato prima di ogni somministrazione di Bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio delle piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone. Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico. Durante il trattamento con Bortezomib, è necessario effettuare frequentemente emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti di solito raggiunge il valore minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento e ritorna al livello basale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio su pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib, il 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante le colonie. Poiché nei pazienti con neutropenia il rischio di infezioni è aumentato, si deve monitorare attentamente la comparsa di sintomi infettivi e adottare misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Nello studio di fase III su pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV).
Prima di iniziare il trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per l’HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la possibilità di profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV) che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti in cui è stata diagnosticata PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in precedenza o contemporaneamente a bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuati gli accertamenti diagnostici necessari. In caso di conferma di PML, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, l’incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio di fase III che ha confrontato la somministrazione endovenosa e sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso. In caso di comparsa o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a esame neurologico; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, della frequenza o del passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto. È necessario un monitoraggio regolare dei sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e un esame neurologico in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un coinvolgimento della neuropatia autonomica in alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.
Convulsioni. Sono stati riportati casi non comuni di convulsioni in pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori predisponenti alle convulsioni.

Ipotesi. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un minor numero ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere indotta da bortezomib o bortezomib può peggiorare una condizione sottostante, come neuropatia diabetica o amiloide. Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in trattamento con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose dei medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare un medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, si raccomanda una tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di comparsa di PRES, il trattamento con Bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l’uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Parametri dell’ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata identificata.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per stabilire lo stato basale dei polmoni e permettere confronti in caso di potenziali alterazioni indotte dal trattamento.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le misure terapeutiche appropriate. Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento. Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore, in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante, sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. Nei pazienti con mieloma multiplo, i disturbi renali sono comuni. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.
Disturbi epatici. Bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; in questi pazienti si deve utilizzare una dose ridotta e monitorare attentamente i segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri medicinali e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati anche riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in associazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell’associare bortezomib a substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima di iniziare il trattamento con bortezomib, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nei pazienti che assumono medicinali ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da complessi immuni. Reazioni mediate da complessi immuni, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza.
Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l’organogenesi. Studi sullo sviluppo prenatale e postnatale negli animali non sono stati condotti. Bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con Bortezomib, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, si deve consultare anche il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento.
Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, non si raccomanda l’allattamento al seno durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità.
Studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità non sono stati condotti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso del medicinale è molto spesso associato a stanchezza, frequentemente a capogiri, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia).

Monoterapia.

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da un intervallo di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano altri due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib, per un massimo di 8 cicli. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e la ripresa del trattamento con Bortezomib come monoterapia.

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante il trattamento con dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione l'interruzione di bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica.

In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata (vedere tabella 1). Bortezomib deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Modifica raccomandata* della dose in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non è necessaria alcuna modifica della dose o del regime di somministrazione
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare il regime di trattamento con Bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere il trattamento con Bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze potenzialmente letali; richiede un intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente il trattamento con Bortezomib

* Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III sul mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, gli acquisti, l'uso del telefono, ecc.

*** L'assistenza personale nella vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare a letto, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata.

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale peghilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la remissione completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti nei quali i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento viene tollerato e si osserva una risposta terapeutica.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone viene somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Bortezomib.

I pazienti nei quali si osserva una risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l’adeguamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo in progressione.

Vedere le raccomandazioni per l’adeguamento della dose di bortezomib nella monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Terapia combinata con melphalan e prednisone.

Bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, Bortezomib viene somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, Bortezomib viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni di dosi consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone vengono somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Regime di dosaggio raccomandato di Bortezomib in associazione con melphalan e prednisone

Bortezomib due volte a settimana (cicli 1-4)
Settimana	1									2				3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1° giorno		--		--		4° giorno			8° giorno		11° giorno		Pausa	22° giorno	25° giorno	29° giorno		32° giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno			3° giorno			4° giorno		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortezomib una volta a settimana (cicli 5-9)
Settimana	1										2		3		4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1° giorno			--		--			--		8° giorno		Pausa		22° giorno			29° giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno			2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		Pausa		--			--		Pausa

M — melfalan, P — prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con Bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone.

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se si è verificata neutropenia o trombocitopenia di grado IV protratta o trombocitopenia con emorragia nel ciclo precedente	Valutare una riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il conteggio delle piastrine è ≤ 30 × 109/l o il conteggio assoluto dei neutrofili è ≤ 0,75 × 109/l nel giorno di somministrazione di Bortezomib (eccetto il giorno 1)	Sospendere la somministrazione della dose di Bortezomib
se sono state saltate più dosi di Bortezomib durante il ciclo (≥ 3 dosi con somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi con somministrazione una volta alla settimana)	La dose di Bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non si attenuano al livello basale o a grado I di gravità. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotta da Bortezomib, la dose di Bortezomib deve essere sospesa o modificata come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione). Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide.

La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Bortezomib.

La talidomide deve essere somministrata per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; se ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; a partire dal secondo ciclo, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato di Bortezomib in associazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bortezomib + Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — desametasone; T — talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg dalla terza settimana del primo ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto.

Per l’aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere tabella 1.

Se Bortezomib deve essere utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, per informazioni sull’aggiustamento della dose in caso di tossicità, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza.

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP).

La dose raccomandata di Bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo, si raccomanda di proseguire con ulteriori 2 cicli di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane con Bortezomib sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m².

Prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Bortezomib.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza.

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• la conta piastrinica deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e la conta assoluta dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm³;
• la conta piastrinica deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
• livello di emoglobina ≥ 8 g/dL;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado 1 o al livello basale.

Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di Bortezomib, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose, vedere tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica, possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve prendere in considerazione l’uso profilattico di un fattore stimolante le colonie dei granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Aggiustamento della dose durante la terapia nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato in precedenza

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta delle piastrine ˂ 10000 cell/mm³.	Si deve sospendere il trattamento con Bortezomib fino a un massimo di 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non si riduce (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l’uso di Bortezomib. Se la tossicità si riduce (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta delle piastrine a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta delle piastrine è ˂ 25000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è ˂ 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di Bortezomib (escluso il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all’uso di Bortezomib.	Il trattamento con Bortezomib deve essere sospeso fino a quando i sintomi non migliorano fino al grado II di gravità o meglio. Successivamente, Bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico indotto da Bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere o modificare la dose di Bortezomib come indicato nella tabella 1.

Se Bortezomib viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche il foglio illustrativo di tali medicinali per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni specifiche riguardo all'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della zona marginale non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², in base alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Grado di compromissione della funzionalità epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Adattamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Non richiesto
	> 1,0–1,5× ULN	Qualsiasi	Non richiesto
Moderato	> 1,5–3× ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose di Bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Aumentare successivamente la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del medicinale.
Grave	> 3 × ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; LSN – limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del gruppo di lavoro sulle disfunzioni d'organo del National Cancer Institute [USA].

Pazienti con compromissione renale.

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica posologica per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

Bortezomib viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Somministrazioni intratecali accidentali del medicinale hanno causato esito fatale. Endovenoso.

La soluzione appena preparata deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, seguita da un risciacquo con soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro per iniezione). Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo.

La soluzione appena preparata deve essere somministrata per via sottocutanea con un angolo compreso tra 45° e 90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

In caso di reazioni avverse locali dopo somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortezomib a concentrazione inferiore (1 mg/ml anziché 2,5 mg/ml) per via sottocutanea oppure somministrare Bortezomib per via endovenosa.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di Bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per definire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Nei pazienti, un superamento della dose raccomandata superiore al doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito fatale.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia infusionale, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Come effetti indesiderati gravi, durante il trattamento con Bortezomib sono state segnalate raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e molto raramente neuropatia autonoma. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mielloma multiplo

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di Bortezomib. I dati su questi effetti indesiderati provengono da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto Bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, Bortezomib è stato somministrato a 3974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Gli effetti indesiderati sono stati raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi organici	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Frequente	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite*, herpes semplice*, infezione fungina*
	Non frequente	Infezioni*, infezioni batteriche*, infezioni virali*, setticemia (incluso shock settico)*, broncopolmonite, infezione da herpesvirus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni della pelle*, infezioni dell’orecchio*, infezione stafilococcica, infezione dentale*
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome post-virale da affaticamento
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia a plasmacellule, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*
	Frequente	Leucopenia*, linfopenia*
	Non frequente	Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità ematica, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica), altre malattie del sangue e degli organi emopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Patologie del sistema endocrino	Non frequente	Sindrome di Cushing*, ipertiroidismo*, alterazione della secrezione dell’ormone antidiuretico
	Raro	Ipotiroidismo
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell’appetito
	Frequente	Disidratazione, ipokaliemia*, iponatriemia*, alterazione del livello di glucosio nel sangue*, ipocalcemia*, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª*, ipomagnesiemia*, ipofosfatemia*, iperkaliemia*, ipercalcemia*, ipernatriemia*, alterazione del livello di acido urico*, diabete mellito*, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia*, acidosi, alterazione dell’equilibrio elettrolitico*, ipervolemia, ipocloremia*, ipovolemia, iperclorermia*, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell’appetito, intolleranza all’alcol
Patologie psichiatriche	Frequente	Disturbi dell’umore e del sentimento*, disturbo d’ansia*, disturbi del sonno*
	Non frequente	Disturbo psichico*, allucinazioni*, disturbo psicotico*, confusione mentale*, eccitamento
	Raro	Ideazione suicidaria*, disturbo di adattamento, delirio, riduzione del libido
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatie*, neuropatia periferica sensoriale, disestesia*, neuralgia*
	Frequente	Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), capogiri*, disgeusia*, letargia, cefalea*
	Non frequente	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia*, alterazione della coordinazione e dell’equilibrio*, perdita di memoria (senza demenza)*, encefalopatia*, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio*, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell’attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome da interessamento del tronco encefalico, alterazione cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#
Patologie dell’occhio	Frequente	Edema oculare*, alterazione della vista*, congiuntivite*
	Non frequente	Emorragia oculare*, infezioni delle palpebre*, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione oculare*, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell’occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Frequente	Vertigini*
	Non frequente	Disacusia (incluso tinnito)*, riduzione dell’udito (fino alla sordità), disagio all’orecchio*
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell’orecchio
Patologie cardiache	Non frequente	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro)*, aritmia*, tachicardia*, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia
	Raro	Flutter atriale, infarto del miocardio*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter/fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell’arteria coronarica, arresto del nodo del seno
Patologie vascolari	Frequente	Ipotensione*, ipotensione ortostatica, ipertensione*
	Non frequente	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate*, ematoma (incluso paranefrico)*, alterazione della circolazione periferica*, vasculite, iperemia (inclusa oculare)*
	Raro	Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Frequente	Dispnea*, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori*, tosse*
	Non frequente	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva cronica*, ipossiemia*, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza della gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito*, diarrea*, stitichezza
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose)*, dispepsia, stomatite*, meteorismo, dolore orofaringeo*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza)*, malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non frequente	Pancreatite (inclusa cronica)*, vomito con sangue, gonfiore delle labbra*, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell’intestino tenue, ileo)*, disagio addominale, ulcere orali*, enterite*, gastrite*, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (inclusa da Clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale*, disfagia, sindrome dell’intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina linguale, disturbo della motilità gastrointestinale*, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite*, gonfiore della lingua*, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcere e perforazioni gastrointestinali*, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Patologie epatiche e biliari	Frequente	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Eruzione cutanea*, prurito*, eritema, secchezza della pelle
	Non frequente	Eritema multiforme, orticaria, eritema neutrofilico febbrile acuto, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite*, malattie dei capelli*, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione cutanea*.
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodizestesia palmare-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni da fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Dolore muscoloscheletrico*.
	Frequente	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare.
	Non frequente	Contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza.
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell’articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale.
Patologie renali e urinarie	Frequente	Insufficienza renale*.
	Non frequente	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezioni delle vie urinarie*, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie*, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polakiuria.
	Raro	Irritazione della vescica urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non frequente	Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile.
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva.
Malattie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia.
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore*, febbre*.
	Non frequente	Alterazione dello stato di salute generale*, edema facciale*, reazioni in sede di iniezione*, malattie delle mucose*, dolore toracico, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione*, complicanze correlate al catetere*, sensazione di sete*, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea*, dolore correlato all’iniezione*.
	Raro	Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie in sede di somministrazione*, ernia (inclusa iatale)*, peggioramento della cicatrizzazione*, infiammazione, flebite in sede di iniezione*, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore in sede di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo.
Esami di laboratorio	Frequente	Diminuzione del peso corporeo.
	Non frequente	Iperbilirubinemia*, deviazione dai valori normali delle proteine*, aumento del peso corporeo, alterazione dell’esame del sangue*, aumento del livello della proteina C-reattiva.
	Raro	Alterazione dei gas ematici*, alterazione dell’elettrocardiogramma (inclusa prolungamento dell’intervallo QT)*, alterazione del rapporto normalizzato internazionale*, aumento dell’acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche*, alterazione dell’esame delle urine*.
Complicazioni procedurali	Non frequente	Caduta, confusione mentale.
	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture*, tremore*, lesioni al volto, lesioni articolari*, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni*.
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi.

* Raggruppamento di due o più termini MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

#Da fonti post-marketing.

ªPeggioramento delle condizioni del paziente – termine generico definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; più probabilmente rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Mantle cell lymphoma.

Il profilo di sicurezza del bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano legate esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e patologie dei capelli, rispetto al trattamento di pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o maggiore nel gruppo trattato con VcR-CAP, ritenute possibili o probabili correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate possibili o probabili correlate al bortezomib, sulla base dell'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato con i dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi corporei	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*.
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico)*, herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus*, infezioni batteriche*, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, infezione da funghi*, herpes semplice*.
	Non comune	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite.
Ematologico e sistema linfatico	Molto frequente	Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*.
	Non comune	Pancitopenia*.
Sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*.
	Non comune	Reazione anafilattica.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Perdita di appetito.
	Frequente	Ipokaliemia*, alterazione dei livelli glicemici*, iponatriemia*, diabete mellito*, ritenzione idrica.
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale.
Psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno*.
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*.
	Frequente	Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (inclusa sincope), encefalopatia*, vertigine*, disgeusia*, neuropatia autonomica.
	Non comune	Disturbi del sistema nervoso autonomo.
Organo della vista	Frequente	Disturbi della vista*.
Orecchio e labirinto	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*.
	Non comune	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità).
Cardiaco	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa quella atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (inclusa quella del ventricolo sinistro e destro)*, ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*.
	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno).
Vascolare	Frequente	Ipertensione*, ipotensione*, ipotensione ortostatica.
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Frequente	Dispnea*, tosse*, singhiozzo.
	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso quello acuto).
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione.
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa quella delle mucose)*, distensione addominale, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcere orali*, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale*, dolore addominale (incluso quello gastrointestinale e splenico)*, malattie della bocca*.
	Non comune	Colite (inclusa quella causata da Clostridium difficile)*.
Fegato e vie biliari	Frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici).
	Non comune	Insufficienza epatica.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*.
	Frequente	Prurito*, dermatite*, eruzioni cutanee*.
Sistema muscoloscheletrico e connettivo	Frequente	Crampi muscolari*, dolore muscoloscheletrico*, dolore agli arti.
Renale e urinario	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia.
	Frequente	Edema (incluso quello periferico), brividi, reazioni nel sito di iniezione*, febbre*.
Esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia*, alterazione dei livelli proteici*, perdita di peso, aumento di peso.

*Raggruppamento di due o più termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reattività del virus Herpes zoster.

Mieloma multiplo. La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'incidenza di herpes zoster in questo gruppo è stata del 17% nei pazienti che non hanno ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% nei pazienti che hanno ricevuto profilassi antivirale. Linfoma a cellule del mantello. La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 pazienti su 240 (57% dei pazienti) trattati con bortezomib in regime combinato VcR-CAP. L'herpes zoster in questo gruppo si è verificato nel 10,7% dei pazienti che non hanno ricevuto trattamento antivirale, rispetto al 3,6% nei pazienti sottoposti a trattamento antivirale.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV).

Linfoma a cellule del mantello. Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in regime combinato VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). L'incidenza complessiva di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP rispetto all'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato.

Mieloma multiplo. Negli studi in cui bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Tabella 9.

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN.

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
NP ≥ grado II	1	10	2	31
NP ≥ grado III	˂ 1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx — vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx — bortezomib, desametasone; TDx — talidomide, desametasone; VcTDx — bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello. Nella Tabella 10 è riportata l'incidenza di neuropatia periferica osservata nello studio LYM-3002 con bortezomib in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP).

Tabella 10.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della NP.

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
NP ≥ grado II	18	9
NP ≥ grado III	8	4
Interruzione del trattamento a causa di NP (%)	2	˂1

VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensorimotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo trattato con VcR-CAP, l'età del 42,9% dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e del 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza di bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea.

In uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado ≥ III correlabili al trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e l'interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo endovenoso. Inoltre, l'incidenza di neuropatie periferiche di grado ≥ III era inferiore del 10% e l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8%. Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti.

In 2 pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento. L'incidenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo sottocutaneo e del 7% nel gruppo endovenoso. L'incidenza di eventi fatali dovuti alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo.

In uno studio sull'uso di bortezomib come trattamento ripetuto coinvolgente 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo, che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità verificatesi in almeno il 25% dei pazienti includevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stitichezza (28%). La neuropatia periferica di qualsiasi grado e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, in ambiente normalmente illuminato, nel flaconcino o nella siringa originale per non oltre 8 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento.

3,5 mg in un flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Sintón Hispania, S.L.

Sintón s.r.o.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

C/ Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Repubblica Ceca.