INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku BortezoVista (BortezoVista)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg.

substancje pomocnicze: manitol (E 421).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: biała lub prawie biała tabletko-płynna liofilizat lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Inne środki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib. Kod ATC: L01XG01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsynopodobnym w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy biorący udział w rozkładzie białek. Ten szlak odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, co wspomaga homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i uruchamia szereg reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby zbadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, poprzez hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest konieczna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Badania wykazały, że bortezomib jest toksyczny dla wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnym, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnym i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu we krwi wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu we krwi wynosił od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnym (n=14 w grupie wewnątrzżylnej i n=17 w grupie podskórnej) całkowite narażenie systemowe po wielokrotnej dawce (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i wewnątrzżylowego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnym. Wskazuje to na znaczny rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami osocza wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.

Metybolizm. W warunkach in vitro metabolizm bortezomibu odbywał się głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deborowanie prowadzące do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity po deborowaniu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².

Osobne grupy pacjentów.

Naruszenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w trakcie pierwszego cyklu leczenia u 60 pacjentów, głównie z nowotworami litymi, o różnym stopniu zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z wartością przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów o różnym stopniu funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylne dawki bortezomibu w dawkach 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardowa dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu oceniano po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylnych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidną. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartości klirensu bortezomibu wzrastały wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (% CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie równowagi wyniosła 834 (39%) l/m², okres półtrwania — 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak plazmacytowy, w połączeniu z melphalanem i prednizonem, leczenie dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia pierwszego rzutu).

Postępujący rak plazmacytowy, jako monoterapia lub w połączeniu z pegylowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem, leczenie dla pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii oraz u których przeprowadzono przeszczep komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepu (terapia drugiego rzutu).

Rak plazmacytowy, w połączeniu z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem, leczenie dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi (terapia indukcyjna).

Chłoniak typu mantle cell (MCL), w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, leczenie dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii i którzy nie są kandydatami do przeszczepu komórek macierzystych krwi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane, włókniste choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Bortezomib to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą. Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas pracy z Bortezomibem, ponieważ lek nie zawiera środków konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego dożylnej podania Bortezomibu. Lek należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DOŻYLNIE.

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Dla dożylnej aplikacji zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą odpowiednio dobranego strzykawki, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, pH roztworu wynosi 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany. Dla podskórnej aplikacji zawartość każdej fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą odpowiednio dobranego strzykawki, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, pH roztworu wynosi 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Unieszkodliwienie nieużywanego lub przedawnionego leku.

Wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Lek nie powinien być wyrzucany do ścieków ani do odpadów komunalnych. W celu unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny. Wszystkie nieużywane leki lub odpady powinny być unieszkodliwiane zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie przewiduje się zmian w ogólnym rozprzestrzenieniu leku u wolnych metabolizatorów tego enzymu.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ klotrimazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35 % (CI90% [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów, którym jednocześnie podaje się bortezomib i silne inhibitory CYP3A4 (takie jak klotrimazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu. W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, w grupie 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po dożylnej aplikacji) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego mchu) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie znacząco wpływał na farmakokinetykę bortezomibu, co wynika z danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melphalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po dożylnej aplikacji) w grupie 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u chorych na cukrzycę, którzy przyjmowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper- glikemii. Pacjenci przyjmujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia Bortezomibem.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Jeśli Bortezomib jest stosowany w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Zastosowanie dozowe do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego dożylnego podania leku bortezomib. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ DO OPOW MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.
Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem bardzo często może powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą opieką medyczną.
Powikłania hematologiczne. Bardzo często obserwuje się toksyczność hematologiczną (trombocytopenię, neutropenię i anemię) podczas terapii bortezomibem. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawrotową szpiczakiem mnogim oraz w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowokomórkowym, jednym z najczęstszych hematologicznych skutków ubocznych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zarejestrowana liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz około 50% w badaniach z chłoniakiem osłonkowokomórkowym. U pacjentów z postępującym szpiczakiem ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryspina i prednizolon). Ogólna częstość krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak również krwawień co najmniej stopnia 3, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczenia masy płytkowej w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Zgłaszano przypadki krwotoków przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego liczbę płytek krwi należy kontrolować przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib. Należy wstrzymać terapię bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melofalanem i prednizolonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia Bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień. Podczas terapii lekiem Bortezomib należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem oraz oznaczać liczbę płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetoczenia masy płytkowej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym czynnik stymulujący kolonie granulocytów otrzymywało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opóźniającego paskowca) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melofalan + prednizolon (14%), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melofalan + prednizolon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem osłonkowokomórkowym częstość wystąpienia opóźniającego paskowca wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV oraz pacjentów z przeszłością zapalenia wątroby pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępująca multifokalna leukoenkefalopatia (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama (JCV), prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali wcześniej lub równocześnie z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego środkowego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy przerwać leczenie bortezomibem.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez neuropatii obwodowej czuciowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badania III fazy, w którym porównywano dożylne zastosowanie bortezomibu z podskórnym, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wyniosła 24% w grupie podskórnego podania i 41% w grupie dożylnego podania. Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6% pacjentów w grupie podskórnego podania i u 16% pacjentów w grupie dożylnego podania. W przypadku pojawienia się lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, trybu podania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi. Wymagany jest regularny nadzór nad objawami neuropatii spowodowanymi leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (np. talidomidem); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest oddziaływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.
Drżenia. Znane są rzadkie przypadki wystąpienia drgawek u pacjentów z drgawkami lub z wywiadem epilepsji. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i obserwowana przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna po podaniu bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była jednoznacznie związana z bolusowym podaniem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać istniejące schorzenia, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobojętnego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki rozwoju PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, zamroczenie, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. Do potwierdzenia rozpoznania wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia PRES należy przerwać leczenie Bortezomibem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca powinni być pod stałą opieką.

Wskaźniki EKG. Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT w badaniach klinicznych; przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrej, rozlanej, infiltracyjnej choroby płuc o nieznanej etiologii, takiej jak zapalenie płuc, zapalenie międzytkankowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego stosowania leku. W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w nawrotowej ostrej białaczce szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego konkretny schemat jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów.
Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć; takim pacjentom należy podawać zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy nowotworowej. Ponieważ bortezomib jest cytostatykiem, który może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne, istnieje ryzyko powikłań związanych z zespołem lizy nowotworowej. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą nowotworową przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłą opieką lekarza podczas stosowania bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia oraz zachować ostrożność przy stosowaniu leków u pacjentów przyjmujących doustne środki obniżające poziom glukozy we krwi.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliaryt z wysypką i proliferacyjny nefryt, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn.
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża.
Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomibu nie zaleca się stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia Bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid — lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym bortezomib w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciążom. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy również zapoznać się z instrukcją do talidomidu.

Karmienie piersią.
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobiegania wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia bortezomibem.

Płodność.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.
Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Stosowanie leku bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często — z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko — z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami oraz unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępujące szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii).

Leczenie monoterapią.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dodatkowych 2 cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania Bortezomibu jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego działania toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się po zastosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Neuropatyczny ból i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia neuropatycznego bólu i/lub neuropatii obwodowej należy zmodyfikować dawkę leku (patrz tabela 1). Bortezomib u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii

* Na podstawie zmian dawek w badaniach II i III fazy w przypadku szpiczaka mnogiego oraz w okresie postmarketingowym.

** Instrumentalna aktywność dnia codziennego obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Samodzielna opieka nad sobą obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegolowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu u dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowaną doksorubicynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli tej skojarzonej terapii, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 dodatkowe cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia Bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją do leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim.

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Szpiczak mnogi u chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych hematopoetycznych, którzy nie byli wcześniej leczeni.

Leczenie skojarzone z melflalanem i prednizonem.

Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melflalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (patrz tabela 2). W cyklach 1–4 Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 Bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między kolejnymi dawkami Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflalan i prednizon stosuje się doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania Bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melflalanem i prednizonem

M — melphalan, P — prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia leczenia kombinowanego melphalanem i prednizonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 70×10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0×10⁹/l,
• niehematologiczna toksyczność musi wrócić do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii Bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednizonem.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących meloflanu i prednizolonu należy skonsultować instrukcje do leków zawierających te substancje.

Nieleczona szpiczakowa choroba plazmocytowa u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna). Terapia skojarzona z dexametazonem.

Zalecana dawka Bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia w tej kombinacji.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem.

Zalecana dawka Bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dni 12–28). Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia Bortezomibem.

Talidomid stosuje się doustnie w dawce 50 mg/dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg/dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Zaleca się stosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowo 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania Bortezomibu w połączeniu z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą plazmocytową kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Dx — deksametazon; T — talidomid.

a Dawkę talidomidu zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia.

W przypadku neuropatii — patrz tabela 1.

Jeśli konieczne jest stosowanie Bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutykami, w celu uzyskania informacji dotyczących modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności, należy odnieść się do instrukcji stosowania tych leków.

Nieleczona chłoniak osłonkowy.

Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP).

Zalecana dawka Bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w trakcie 6. cyklu, zaleca się podanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia Bortezomibem: rytyksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid — 750 mg/m², doksorubicyna — 50 mg/m².

Prednizolon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia Bortezomibem.

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/mm³, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³,
• liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/mm³ u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
• stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
• toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Leczenie Bortezomibem należy zawiesić w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawek — patrz tabela 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek krwi w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Dostosowanie dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem osłonkowym

Jeśli Bortezomib stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu dostosowania dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w wieku podeszłym z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać rekomendacji dotyczących dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfomą osłonkową, u 42,9 % pacjentów zakres wieku wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % – ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP i R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć leczenie Bortezomibem od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością późniejszego stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Rekomendacje dotyczące zmiany dawek początkowych Bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

AST — aspartaminotransferaza; UZN — górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Organów Narodowego Instytutu Raka [USA].

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawek u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

Bortezomib stosuje się drogą dożylną lub podskórną. Przypadkowe podania do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziły do skutku śmiertelnego. Droga dożylna.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie dożylnej iniekcji bolusowej trwającej 3–5 sekund za pomocą cewnika żyły obwodowej lub centralnej, po czym kaniulę należy przemyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podaniami kolejnych dawek Bortezomibu musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Podskórnie.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie iniekcji podskórnej pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub na brzuchu (po lewej lub prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania leku.

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzykiwania podczas podawania podskórnego, można stosować roztwór Bortezomibu o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub podawać Bortezomib dożylnie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Bortezomib u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne do tej pory są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy. U pacjentów przedawkowanie w dawce ponad dwukrotnie przekraczającej zalecaną dawkę wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Leczenie. Nie znano specyficznego antydota na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki vazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała.

Niepożądane reakcje.

Ciężkie niepożądane reakcje, o których rzadko zgłaszano w trakcie leczenia bortezomibem, to niewydolność serca, zespół lizy guza nowotworowego, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany infiltracyjne w płucach oraz bardzo rzadko – neuropatia autonomiczna. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami podczas leczenia bortezomibem są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów obwodowych (zoster) oraz mięsień.

Mieloma wielopowstawkowa.

Niepożądane reakcje wymienione w tabeli 7 uważane są za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu. Dane dotyczące tych niepożądanych reakcji pochodzą od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu mielomy wielopowstawkowej. Niepożądane reakcje pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane reakcje wymieniono w kolejności malejącej ich ciężkości. Do tabeli włączono również niepożądane reakcje, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

* Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

Źródła pozarejestrowe.

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, zmniejszenie apetytu, niedożywienie oraz brak aktywności fizycznej, często kojarzone ze odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej reprezentuje niemieszkalne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Chłoniak osłonkowy.

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP) oraz u 242 pacjentów leczonych rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winykrynolem i prednizolonem (R-CHOP) był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi niepożądanymi reakcjami obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (< 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych zdarzeń w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z częstszym występowaniem o co najmniej 5% niepożądanych reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia jamy ustnej oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Niepożądane reakcje występujące z częstością ≥ 1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które mogły lub prawdopodobnie były powiązane z lekami stosowanymi w terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Wymieniono również niepożądane reakcje obserwowane w grupie leczenia według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy mogły lub prawdopodobnie były powiązane z bortezomibem, biorąc pod uwagę doświadczenie zastosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim w trakcie badań klinicznych. Niepożądane reakcje pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie niepożądane reakcje wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 8

*Grupowanie dwóch lub więcej terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster.

Chłoniak plazmocytowy. Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów otrzymujących kombinację bortezomibu z melfalanem i prednizolonem. Częstość występowania ospy pospolitej w tej grupie wynosiła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe. Chłoniak pierścieniokomórkowy. Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 % pacjentów), którzy otrzymywali bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Ospa półpasica występowała u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBW).

Chłoniak pierścieniokomórkowy. O zakażeniach wirusem zapalenia wątroby B zakończonych śmiercią donoszono u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykristyna i prednizolon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) otrzymujących bortezomib w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Łączna częstość występowania zapalenia wątroby B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa w trakcie leczenia skojarzonego.

Chłoniak plazmocytowy. W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (NO) podczas leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu NO.

VDDx — wincystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx — bortezomib, dexametazon; TDx — talidomid, dexametazon; VcTDx — bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową, neuropatię obwodową czuciową oraz polineuropatię.

Chłoniak pierścieniasty. W tabeli 10 przedstawiono częstość występowania neuropatii obwodowej obserwowanej w badaniu LYM-3002 przy stosowaniu bortezomibu w połączeniu z rytuksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (R-CAP).

Tabela 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem pierścieniastym według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN.

VcR-CAP — bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP — rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrystyna i prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię czuciową obwodową, neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową oraz neuropatię czucioruchową obwodową.

Pacjenci starsi z limfoma typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % — ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość występowania poważnych działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie.

W trakcie badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych o nasileniu toksyczności III stopnia lub wyższym spowodowanych leczeniem była o 13 % niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu w dolnej części brzucha, bólu brzusznych, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Również częstość występowania neuropatii obwodowych III stopnia lub wyższych była niższa o 10 %, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8 %. U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio w ciągu 6 dni, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów.

U 2 pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek swędzenia i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość przypadków śmiertelnych podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość przypadków śmiertelnych z powodu progresji choroby w grupie podawania podskórnego wynosiła 18 % i 9 % w grupie podawania dożylnego.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego.

W badaniu zastosowania bortezomibu jako leczenia powtórnego z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) i zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Po rozpuszczeniu lek można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w pomieszczeniu o normalnym oświetleniu w oryginalnym fiolce lub strzykawce przez maksymalnie 8 godzin.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 3,5 mg w fiolce. Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sintón Hiszpania, S.L.

Sintón s.r.o.

Adres miejsca produkcji i prowadzenia działalności.

ul. C/Castello, nr 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, Republika Czeska.