Бисептол®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИСЕПТОЛ® (BISEPTOL®)

Состав:

действующие вещества: сульфаметоксазол, триметоприм (co-trimoxazole);

1 таблетка 100 мг/20 мг содержит сульфаметоксазола 100 мг, триметоприма 20 мг;

1 таблетка 400 мг/80 мг содержит сульфаметоксазола 400 мг, триметоприма 80 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, тальк, стеарат магния, спирт поливиниловый.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг/20 мг – таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглой формы, плоские с обеих сторон, с фаской, с одной стороны гравированные буквами «Bs»;

таблетки 400 мг/80 мг – таблетки белого цвета с желтоватым оттенком, круглой формы, плоские с обеих сторон, с фаской, с одной стороны гравированные риской «-», над которой находятся буквы «Bs».

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТХ J01E E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный бактерицидный лекарственный препарат, содержащий сульфаметоксазол — сульфаниламид со средней продолжительностью действия, который ингибирует синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с пара-аминобензойной кислотой, и триметоприм — ингибитор бактериальной редуктазы дегидрофолиевой кислоты, ответственный за синтез биологически активной тетрагидрофолиевой кислоты. Смесь этих веществ в соотношении 5 к 1 называется ко-тримоксазолом.

Сочетание компонентов, действующих на одну биохимическую цепь превращений, способствует синергизму антибактериального действия и более медленному развитию у бактерий нечувствительности.

Ко-тримоксазол активен in vitro в отношении E.coli (включая энтеропатогенные штаммы), индолположительных штаммов Proteus spp. (включая P.vulgaris), Morganella morganii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter sp., Hemophilus influenzae, Str.pneumoniae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Neisseria gonorrhoeae, Pneumocystis jirovecii.

Фармакокинетика.

Оба компонента препарата быстро всасываются в кровь из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация обоих компонентов в сыворотке достигается через 1–4 часа после перорального приема. Триметоприм связывается с белками сыворотки на 70 %, сульфаметоксазол — на 44–62 %.

Распределение обоих компонентов различается: сульфаметоксазол распределяется исключительно во внеклеточной среде, триметоприм — во всех жидкостях организма.

Высокая концентрация триметоприма определяется в секрете бронхиальных желез, предстательной железе и в желчи. Концентрация сульфаметоксазола в жидкостях организма несколько ниже. Оба соединения в высоких концентрациях появляются в мокроте, выделениях влагалища и в жидкости среднего уха.

Объем распределения сульфаметоксазола составляет 0,36 л/кг, триметоприма — 2,0 л/кг.

Оба компонента метаболизируются в печени: сульфаметоксазол — путем ацетилирования и связывания с глюкуроновой кислотой, триметоприм — путем окисления и гидроксилирования.

Выводится преимущественно почками путем фильтрации и активной канальцевой секреции.

Концентрация активных соединений в моче значительно выше, чем в крови. В течение 72 часов с мочой выводится 84,5 % принятой дозы сульфаметоксазола и 66,8 % — триметоприма.

Период полувыведения составляет 10 часов для сульфаметоксазола и 8–10 часов — для триметоприма. При почечной недостаточности период полувыведения обоих компонентов удлиняется.

Сульфаметоксазол и триметоприм проникают в грудное молоко и поступают в кровоток плода.

Дети и подростки

Фармакокинетика обоих компонентов лекарственного препарата Бисептол® (триметоприма и сульфаметоксазола) у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. Отмечалось снижение скорости выведения триметоприма и сульфаметоксазола у детей первых двух месяцев жизни, однако затем скорость выведения и общий клиренс как триметоприма, так и сульфаметоксазола повышаются, а период полувыведения снижается. Такие изменения фармакокинетики наиболее выражены у детей в возрасте от 1,7 до 24 месяцев и уменьшаются с возрастом, если сравнивать детей младшего возраста (от 1 до 3,6 лет), детей в возрасте от 7,5 до 10 лет и взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Применять для лечения инфекций, вызванных патогенными микроорганизмами, чувствительными к препарату, в случаях, когда преимущества такого лечения превышают возможный риск; необходимо решить вопрос о возможности применения только одного антибактериального средства. При принятии решения о назначении препарата Бисептол®, следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей: острый и хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмония (в том числе вызванная Pneumocystis jirovecii), фарингит, ангина (при инфекциях, вызванных β-гемолитическими стрептококками группы А, частота эрадикации не вполне достаточна), синусит, средний отит.

Инфекции почек и мочевыводящих путей: острый и хронический цистит, пиелонефрит, уретрит, простатит, мягкий шанкр.

Инфекции желудочно-кишечного тракта: брюшной тиф и паратиф, шигеллезы (вызванные чувствительными штаммами Shigella flexneri и Shigella sonnei, если показана антибактериальная терапия), диарея путешественников, вызванная энтеротоксическими штаммами Escherichia coli, холера (в дополнение к восстановлению жидкости и электролитов).

Другие бактериальные инфекции: острый и хронический остеомиелит, бруцеллез, нокардиоз, актиномикоз, токсоплазмоз, южноамериканский бластомикоз.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к триметоприму и сульфаметоксазолу (включая сульфаниламидные производные, гипогликемические средства сульфонилмочевины, а также тиазидные диуретики) и вспомогательным веществам препарата.
Острый гепатит, нарушение функции печени, тяжелая печеночная недостаточность, включая диагностированное повреждение паренхимы печени, порфирия.
Заболевания крови, нарушения гемопоэза, тяжелые гематологические нарушения, мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (угроза развития гемолиза);
Тяжелая почечная недостаточность, характеризующаяся клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, если нет возможности определения концентрации препарата в плазме крови (за исключением случаев проведения гемодиализа).
Препарат противопоказан пациентам, проходящим курс химиотерапии.
Препарат нельзя назначать в комбинации с дофетилидом.

̶ Детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лабораторные тесты: триметоприм может влиять на результаты определения содержания креатинина в сыворотке/плазме крови с помощью реакции щелочного пикрата. Это может привести к повышению концентрации креатинина в сыворотке/плазме крови на 10 %. Клиренс креатинина снижается: канальцевая секреция креатинина в почках уменьшается с 23 % до 9 %, тогда как клубочковая фильтрация остается неизменной.

Нестероидные противовоспалительные средства, гипогликемические производные сульфонилмочевины, фенин, непрямые антикоагулянты, барбитураты увеличивают риск возникновения побочных эффектов.

Аскорбиновая кислота повышает кристаллурию.

У пациентов, принимающих Бисептол® и циклоспорин после трансплантации почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся повышением уровня креатинина и, вероятно, обусловленное действием триметоприма.

Триметоприм обладает незначительным сродством к человеческой дигидрофолатредуктазе, но может усиливать токсичность метотрексата, особенно при наличии других факторов риска: пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, подавление костного мозга. Такое побочное действие препарата может проявиться особенно ярко, когда метотрексат применяется в высоких дозах. Рекомендуется лечить таких пациентов фолиевой кислотой или фолинатом кальция, чтобы предотвратить влияние на гемопоэз.

У пациентов, принимающих триметоприм и метотрексат, описаны случаи панцитопении.

Ко-тримоксазол повышает концентрацию свободной фракции метотрексата в сыворотке за счет вытеснения его из связей с белками.

Бисептол**®** может потенцировать действие лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8 (например, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон, паклитаксел, амиодарон, дапсон, репаглинидин, росиглитазон и пиоглитазон) или CYP2C9 (например, глипизид и глибурид), либо выводящихся почками через OCT2 (например, метформин), что обусловливает повышенный риск развития гипогликемии. Может потребоваться дополнительный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Паклитаксел и амиодарон имеют узкий терапевтический индекс. Если пациент получает паклитаксел или амиодарон, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного антибиотика.

И дапсон, и Бисептол**®** могут вызывать метгемоглобинурию. За пациентами, получающими дапсон в комбинации с Бисептолом**®, следует наблюдать на предмет метгемоглобинурии. По возможности следует назначать альтернативные методы лечения.

Зидовудин: в некоторых случаях одновременное применение ко-тримоксазола и зидовудина повышает риск гематологических нарушений, обусловленных ко-тримоксазолом. При необходимости одновременного применения ко-тримоксазола и зидовудина следует проводить мониторинг показателей крови.

Варфарин: установлено, что ко-тримоксазол усиливает антикоагулянтную активность варфарина путем стереоселективного ингибирования его метаболизма. Сульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения с альбуминами плазмы in vitro. Поэтому во время лечения ко-тримоксазолом целесообразен тщательный контроль антикоагулянтной терапии.

У пациентов, принимающих индометацин, может увеличиваться концентрация сульфаметоксазола в крови. Описан один случай токсического делирия после одновременного приема Бисептола® и амантадина.

При одновременном применении ко-тримоксазола с лекарственными средствами, образующими катионы в физиологическом растворе pH и частично выводящимися почками путем активной секреции (например, прокаинамид, амантадин), может происходить конкурентное ингибирование этого процесса, что может привести к повышению концентрации в плазме крови одного или обоих препаратов.

Рифампицин: отмечено, что при одновременном применении ко-тримоксазола и рифампицина в течение недели происходит сокращение периода полувыведения триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения.

Триметоприм нельзя применять вместе с дофетилидом. Назначение триметоприма 260 мг и сульфаметоксазола 800 мг дважды в день в комбинации с дофетилидом 500 мг дважды в день в течение 4 дней вызывает повышение максимальной концентрации дофетилида, что приводит к серьезным желудочковым аритмиям.

У пожилых пациентов сочетание ко-тримоксазола с некоторыми диуретиками, особенно тиазидами, увеличивает риск тромбоцитопении с пурпурой или без.

Ко-тримоксазол может повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов.

При одновременном применении препарата с трициклическими антидепрессантами снижается активность последних.

Препарат снижает надежность пероральной контрацепции, поэтому необходимо рекомендовать пациенткам использовать дополнительные противозачаточные меры во время лечения Бисептолом**®**.

Препарат тормозит метаболизм фенитоина: у лиц, принимающих оба препарата, продолжительность периода полувыведения фенитоина увеличивается примерно на 39 %, а клиренс фенитоина снижается примерно на 27 %.

При одновременном назначении препарата с пириметамином, применяемым для профилактики малярии в дозе более 25 мг/неделю, у пациентов может развиться мегалобластная анемия.

Ламивудин: применение триметоприма и сульфаметоксазола в дозе 800 мг + 160 мг (ко-тримоксазола) повышает воздействие ламивудина на организм на 40 % за счет содержания триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

Гиперкалиемия: следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать гиперкалиемию, например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон. Одновременное применение с ними триметоприм-сульфаметоксазола (ко-тримоксазола) может привести к клинически значимой гиперкалиемии.

Фолиевая кислота: показано, что дополнительное применение фолиевой кислоты влияет на противомикробную эффективность триметоприм-сульфаметоксазола. Это наблюдалось при профилактике и лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Азатиоприн: отмечены противоречивые клинические сообщения о взаимодействии между азатиоприном и триметоприм-сульфаметоксазолом, приводившем к серьезным гематологическим нарушениям.

Особенности применения.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фульминантный некроз печени, апластическую анемию, агранулоцитоз, другие нарушения состава крови и повышенную чувствительность дыхательных путей.

Сообщалось о возникновении опасных для жизни кожных реакций: синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – в связи с применением сульфаметоксазола.

Следует проинформировать пациентов о субъективных и объективных симптомах кожных реакций и необходимости тщательного наблюдения. Наибольший риск возникновения тяжелых кожных реакций (синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза) наблюдается в первые недели лечения.

Лечение Бисептолом**®** следует прекратить при появлении субъективных или объективных симптомов синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза (таких как внезапное развитие кожной сыпи, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) (см. раздел «Побочные реакции»).

Наилучшие результаты в лечении синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза наблюдаются при ранней диагностике и немедленном прекращении приема лекарственного средства, вызвавшего данную реакцию. Немедленная отмена препарата улучшает прогноз.

Если у пациента во время лечения препаратом Бисептол**®** развился синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, в дальнейшем не следует назначать данный лекарственный препарат.

При появлении кожной сыпи или любой другой побочной реакции (включая боль в горле, повышение температуры тела, боль в суставах, бледность, пурпуру, желтуху, которые не могут быть объяснены другими причинами) препарат следует отменить. Кашель, одышка и развитие легочного инфильтрата также могут быть признаками реакции гиперчувствительности. Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам, в анамнезе которых указана тяжелая аллергическая реакция или бронхиальная астма.

За исключением исключительных случаев, Бисептол**®** не следует назначать пациентам с серьезными стойкими изменениями клеточного состава крови. Препарат иногда применяли у пациентов, получавших цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось никаких признаков побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови.

С учетом вероятности гемолиза, Бисептол**®** не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за исключением случаев острой необходимости и только в минимальных дозах.

Длительное лечение препаратом не рекомендуется. Лечение пожилых пациентов не должно быть длительным. У пожилых пациентов при лечении Бисептолом**®** возрастает риск повреждения почек или печени, тяжелых кожных реакций, угнетения функции костного мозга (включая образование кровяных клеток), а также тромбоцитопении с пурпурой или без. Одновременное применение диуретиков увеличивает риск кровотечений.

Применение ко-тримоксазола при стрептококковом фарингите относительно часто заканчивается неудовлетворительным результатом, поскольку не удается элиминировать бактерии. Ко-тримоксазол не предназначен для лечения фарингита и тонзиллита стрептококковой этиологии.

Триметоприм нарушает метаболизм фенилаланина, однако при соответствующей диете не влияет на состояние пациентов с фенилкетонурией.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с порфирией и нарушениями функции щитовидной железы. Пациенты, у которых обмен веществ характеризуется медленным ацетилированием, более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам. Следует соблюдать осторожность из-за возможного влияния на эффективность антимикробного действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осторожно применять Бисептол**®** при лечении пациентов с недостаточной функцией печени или почек, дефицитом фолиевой кислоты (например, пожилых пациентов, пациентов с алкоголизмом, пациентов, получающих противосудорожные препараты, пациентов с синдромом нарушенного всасывания или пациентов, страдающих недоеданием), а также при нарушениях кроветворения. Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с возможным дефицитом фолиевой кислоты во время лечения препаратом следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении фолиевой кислоты.

Для профилактики кристаллурии и закупорки канальцев почек пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (не менее 1,5 л в сутки). Риск кристаллурии повышается при нарушении питания.

При более длительном лечении необходимо тщательно контролировать картину крови, функцию печени и почек. Для ослабления гематологических эффектов во время лечения можно добавлять фолиевую кислоту (5–10 мг/сутки) без риска снижения антибактериального действия препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Бисептол**®** пациентам с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой, поскольку дефицит фолиевой кислоты может привести к обострению психомоторных расстройств, связанных с заболеванием.

У пациентов с ВИЧ/СПИД, принимающих Бисептол**®** в связи с пневмоцистной инфекцией, чаще возникают такие симптомы: сыпь, лихорадка, лейкопения, повышение уровней аминотрансфераз, гиперкалиемия и гипонатриемия.

Совместное применение лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, включая ко-тримоксазол, в сочетании со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Во время лечения необходимо избегать прямого солнечного облучения или использовать защитную одежду и/или фотозащитные средства в связи с фоточувствительностью.

Во время приема ко-тримоксазола (так же, как и при приеме других антибактериальных средств) может развиться псевдомембранозный колит.

Течение заболевания может варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому правильная диагностика этого заболевания у пациентов, у которых во время применения антибактериального препарата появилась диарея, играет важную роль. Лечение антибактериальными средствами влияет на изменение физиологической флоры толстой кишки и может вызвать чрезмерное увеличение количества анаэробных палочек. Токсины, продуцируемые Clostridium difficile, являются одной из главных причин развития колита.

При легком течении псевдомембранозного колита обычно достаточно прекратить прием лекарственного средства. В случаях средней тяжести и тяжелых форм пациентам необходимо введение жидкости, электролитов, белка и антибактериальных средств, активных в отношении Clostridium difficile (метронидазол или ванкомицин). Не следует применять лекарственные средства, угнетающие перистальтику, или другие противодиарейные препараты.

Длительное лечение может приводить к чрезмерному росту устойчивых микроорганизмов и грибов. При суперинфекции следует немедленно начать соответствующее лечение.

При исключении других возможных причин применение лекарственного средства связывают с метаболическим ацидозом. При подозрении на метаболический ацидоз рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом.

Сочетание антибиотиков с ко-тримоксазолом следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учитывать возможность применения одного эффективного антибактериального лекарственного средства.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Триметоприм может влиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке ферментативным методом, но не влияет на них при радиоиммунологическом методе определения.

Ко-тримоксазол может повышать примерно на 10 % результаты теста Яффе с щелочным пикратом на креатинин.

Респираторная токсичность

Во время лечения сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось об очень редких тяжелых случаях респираторной токсичности, которая иногда переходила в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Возникновение легочных проявлений, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, могут быть предвестниками ОРДС. В таких случаях применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это опасное для жизни заболевание, характеризующееся патологической иммунной активацией, клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При подтверждении диагноза гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить.

Применение в период беременности или лактации.

Бисептол**®** нельзя применять в период беременности и лактации.

Применение в период беременности

Нет достоверных данных о применении триметоприма и сульфаметоксазола у беременных. Исследования «случай – контроль» показали возможную связь между действием антагонистов фолиевой кислоты и возникновением пороков развития плода.

Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты, и в исследованиях на животных оба активных вещества вызывали аномалии развития плода.

Ко-тримоксазол не следует применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев абсолютной необходимости. При необходимости применения ко-тримоксазола беременным следует рассмотреть возможность дополнительного применения фолиевой кислоты.

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за место связывания с альбуминами плазмы крови. При применении лекарственного средства матери перед родами значительные концентрации препарата, полученные от матери, сохраняются у новорожденного в течение нескольких дней, а также существует риск отложения билирубина или усиления гипербилирубинемии, с чем теоретически связан риск развития ядерной желтухи. Особенно это касается новорожденных с повышенным риском развития гипербилирубинемии, таких как недоношенные дети и дети с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение в период лактации

Компоненты ко-тримоксазола (триметоприм и сульфаметоксазол) проникают в грудное молоко. Следует избегать применения ко-тримоксазола на поздних сроках беременности и в период лактации, а также матерям или младенцам с гипербилирубинемией или риском ее развития. Кроме того, следует избегать применения ко-тримоксазола детям в возрасте до восьми недель из-за риска развития гипербилирубинемии у новорожденных.

Ко-тримоксазол не следует применять у младенцев в течение первых 6 недель жизни.

Влияние на способность к вождению автотранспорта или управлению другими механизмами.

Лекарственное средство не вызывает снижения психофизической активности и способности управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы.

Если во время лечения развиваются побочные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, головная боль, судороги, нервозность, чувство усталости), которые могут привести к снижению скорости психомоторных реакций, следует избегать вождения автотранспорта и работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет. Обычная начальная доза составляет 2 таблетки Бисептола**®** 400 мг / 80 мг или 8 таблеток Бисептола**®** 100 мг / 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Принимать после еды, запивая большим количеством жидкости. При тяжелых инфекциях можно назначать более высокие суточные дозы — до 3 таблеток Бисептола**®** 400 мг / 80 мг или 12 таблеток Бисептола**®** 100 мг / 20 мг 2 раза в сутки. Для поддерживающей терапии продолжительностью более 14 дней рекомендуется принимать по 1 таблетке Бисептола**®** 400 мг / 80 мг или 4 таблетки Бисептола**®** 100 мг / 20 мг 2 раза в сутки.

Дети 6–12 лет. Рекомендуемая суточная доза для детей составляет 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела. Эту дозу следует разделить на два приема.

Рекомендуемая суточная доза для детей в возрасте от 6 до 12 лет составляет 1 таблетку Бисептола**®** 400 мг / 80 мг или 4 таблетки Бисептола**®** 100 мг / 20 мг 2 раза в сутки.

Детям в возрасте до 6 лет рекомендуется назначать другие лекарственные формы ко-тримоксазола (сuspензия).

Продолжительность курса лечения при острых инфекциях, за исключением гонореи, должна составлять не менее 5 дней или еще 2 дня после исчезновения симптомов заболевания. Трехдневный курс лечения может быть достаточным для женщин с неосложненным острым циститом. Однако детям при этом заболевании рекомендуется применять лекарственное средство в течение 5–7 дней. При остром бруцеллезе продолжительность лечения должна составлять не менее 4 недель, а при нокардиозе — еще больше (по 6–8 таблеток Бисептола**®** 400 мг / 80 мг в течение 3 месяцев).

Лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у взрослых и детей:

рекомендуемая доза ко-тримоксазола для лиц с подтвержденным воспалением составляет 90–120 мг/кг массы тела в сутки, которые следует принимать каждые 6 часов в течение 21 дня.

Таблица 1. Максимальные дозы препарата Бисептол® в зависимости от массы тела пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Масса тела

[кг]

Доза, применяемая каждые 6 часов

(мг ко-тримоксазола)

480

720

960

1200

1440

1920

2400

Для профилактики и лечения токсоплазмоза можно применять схему дозирования для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (см. выше).

При неосложнённой гонорее возможен однодневный курс лечения – по 5 таблеток Бисептола**®** 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или двухдневный курс лечения – по 4 таблетки Бисептола**®** 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки.

Профилактика инфекций, вызванных Pneumocystis jirovecii

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: 960 мг ко-тримоксазола (8 таблеток Бисептола® 120 или 2 таблетки Бисептола® 480) 1 раз в сутки в течение 7 дней. При плохой переносимости препарата можно рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы до 480 мг.

Дети 6–12 лет: 900 мг ко-тримоксазола/м² площади тела в сутки в двух равных дозах каждые 12 часов в течение 3 дней подряд.

Таблица 2. Дозы препарата Бисептол®, рекомендуемые детям для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii

Поверхность тела

[м2]

Доза, применяемая каждые 12 часов

(мг ко-тримоксазола)

0,53

1,06

240

480

Особые группы пациентов

Пациентам с нарушением функции почек дозу можно подбирать по следующей схеме (взрослые и дети в возрасте от 12 лет):

Уровень креатинина в сыворотке крови		Суточная доза (% от обычной дозы)	Частота применения
Клиренс креатинина, мл/мин	Клиренс креатинина, мкмоль/л	Суточная доза (% от обычной дозы)	Частота применения
> 25	Мужчины: < 265 Женщины: < 175	100	Каждые 12 часов
15–25	Мужчины: 265–620 Женщины: 175–400	50	Каждые 12 или 24 часа
< 15	Мужчины: > 620 Женщины: > 400	Следует избегать применения лекарственного средства, за исключением случаев проведения гемодиализа.

Измерение плазменной концентрации сульфаметоксазола рекомендуется проводить через 2–3 дня лечения (через 12 часов после приема лекарственного средства). Если плазменная концентрация сульфаметоксазола достигает 150 мкг/мл, лечение следует приостановить до тех пор, пока концентрация сульфаметоксазола не снизится до 120 мкг/мл.

Пациентам, которым регулярно проводится гемодиализ, следует назначать 50 % от обычной дозы препарата перед гемодиализом и половину от примененной дозы после окончания этой процедуры. Гемодиализ длится 4 часа, в течение которых из организма выводится 44 % триметоприма и 57 % сульфаметоксазола. Препарат не рекомендуется применять в дни, когда гемодиализ не проводится.

С особой осторожностью следует применять Бисептол**®** пациентам пожилого возраста, поскольку у данной категории пациентов чаще развиваются побочные реакции, особенно у лиц с почечной или печеночной недостаточностью или при одновременном применении других лекарственных средств.

Дети.

Лекарственное средство в форме таблеток применяют для лечения детей в возрасте от 6 лет. Детям до 6 лет при необходимости применяют другие лекарственные формы препарата (суспензия).

Передозировка.

Неизвестно, какая доза Бисептола**®** может быть опасной для жизни. При передозировке сульфаниламидов наблюдаются отсутствие аппетита, коликоподобные боли, тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, сонливость, потеря сознания. Возможны лихорадка, гематурия и кристаллурия; при хронической передозировке может развиться угнетение функции костного мозга, гепатит.

При острой передозировке триметоприма могут возникнуть тошнота, рвота, головокружение, головная боль, психическая депрессия, спутанность сознания, угнетение функции костного мозга.

При появлении симптомов передозировки необходимо прекратить применение лекарственного средства, вызвать рвоту, принять большое количество жидкости, если диурез недостаточен, а функция почек сохранена. Подкисление мочи ускорит выведение триметоприма, но может увеличить риск кристаллизации сульфаниламида в почках. Следует контролировать картину крови, электролиты сыворотки и другие биохимические показатели пациента. При появлении признаков поражения костного мозга или симптомов гепатита следует применить соответствующее лечение. Гемодиализ малоэффективен. Перитонеальный диализ — неэффективен.

При хроническом отравлении наблюдается угнетение функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, лейкопенией или мегалобластной анемией. В таком случае следует применить лейковорин (5–15 мг в сутки).

Побочные реакции.

В большинстве случаев данные для оценки частоты возникновения побочных реакций отсутствовали. Кроме того, частота возникновения зависит от нозологии, при которой назначается лекарственное средство.

Сведения о побочных реакциях с частотой от «очень часто» до «редко» содержатся в опубликованных масштабных клинических исследованиях. Очень редкие побочные реакции наблюдались, в первую очередь, во время постмаркетинговых наблюдений.

Для классификации побочных реакций по частоте их возникновения применяется следующая шкала: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, частота неизвестна – невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных.

Наиболее частые нежелательные реакции при лечении Бисептолом**®** – со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, отсутствие аппетита) и аллергические реакции на коже (сыпь, крапивница).

Редко могут возникать симптомы, опасные для жизни: синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый некроз печени.

При лечении препаратом могут возникать грибковые инфекции, такие как кандидоз.

Кроме этого, среди нежелательных эффектов выделяют:

Инфекции и паразитарные заболевания: часто: грибковые инфекции, очень редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко: гемолитическая или апластическая анемия, мегалобластная анемия, эозинофилия, метгемоглобинемия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения или пурпура, гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гипопротромбинемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко: аллергический миокардит, озноб, светобоязнь, анафилактические реакции (включая тяжелые, угрожающие жизни), аллергический васкулит, напоминающий пурпуру Генока – Шенлейна, ангионевротический отек, аллергическая кожная реакция, общие кожные реакции, воспаление кожи с отслойкой, сыпь, сывороточная болезнь, узелковый периартериит, системная красная волчанка.

Симптомы повышенной чувствительности со стороны дыхательной системы, гиперемия конъюнктивы и склеры глаза. Реакции гиперчувствительности с тяжелым течением при лечении пневмоцистной пневмонии, сыпь, пирексия, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов, гиперкалиемия, гипонатриемия, рабдомиолиз.

Со стороны пищеварительного тракта: часто: диарея, тошнота (с рвотой или без); нечасто: рвота; очень редко: глоссит, стоматит, панкреатит; частота неизвестна: боль в животе, отсутствие аппетита, отдельные случаи псевдомембранозного энтероколита, псевдодифтерийное воспаление кишечника, повышение концентрации билирубина, уровня печеночных ферментов в сыворотке.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко: повышенный уровень аминотрансфераз и билирубина в крови, холестатическая желтуха, некроз печени; частота неизвестна: гепатит, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: увеличение диуреза, кристаллурия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротоксический синдром с олигурией или анурией, повышение уровня неклеточного азота и креатинина в сыворотке.

Обмен веществ и нарушения метаболизма: очень часто: гиперкалиемия; очень редко: гипонатриемия, снижение аппетита, гипогликемия, метаболический ацидоз.

Со стороны психики: очень редко: депрессия, галлюцинации, острый психоз, делирий и психоз у пациентов пожилого возраста; частота неизвестна: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; очень редко: асептический менингит*, судороги, периферическая нейропатия, атаксия, апатия, головокружение; частота неизвестна: раздражительность, шум в ушах, воспаление периферических нервов, парестезии, увеит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко: вертиго, шум в ушах.

Со стороны органов зрения: очень редко: увеит.

Со стороны эндокринной системы: сульфаниламиды имеют химическое сродство с некоторыми антитиреоидными препаратами, диуретиками (ацетазоламидом и тиазидами), а также с пероральными гипогликемическими препаратами, что может быть причиной перекрестной аллергии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь; очень редко: фотосенсибилизация, ангиодема, экссудативный дерматит, стойкое медикаментозное высыпание, полиморфная эритема, синдром Стивенса – Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*; частота неизвестна: крапивница, зуд кожи, десквамативный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко: артралгия, миалгия; частота неизвестна: отдельные случаи рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко: одышка*, кашель*, инфильтраты в легких*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко: нарушение функции почек (иногда почечная недостаточность), тубулоинтерстициальный нефрит, увеит, почечный тубулярный ацидоз.

Общие нарушения: слабость, чувство усталости, бессонница.

* См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций ниже.

Асептический менингит

Симптомы асептического менингита были обратимыми после отмены лекарственного средства, но повторялись после повторного применения триметоприма или отдельно сульфаметоксазола.

Реакции гиперчувствительности со стороны легких

Кашель, одышка, инфильтрация в легких могли быть ранними симптомами гиперчувствительности дыхательной системы, которые очень редко имели летальный исход.

Заболевания гепатобилиарной системы

Холестатическая желтуха и некроз печени могут иметь летальный исход.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР)

Сообщалось о возникновении синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции при лечении пневмоцистной пневмонии (ПЦП)

Очень редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, сыпь, пирексия, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных ферментов, гиперкалиемия, гипонатриемия, рабдомиолиз.

При применении высоких доз в терапии ПЦП наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, что требовало отмены приема лекарственного средства. Тяжелые реакции гиперчувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначали лечение ко-тримоксазолом, иногда после перерыва в несколько дней. При появлении признаков угнетения костного мозга пациенту следует назначить коррекцию дефицита фолата кальцием (5 – 10 мг/сут).

Рабдомиолиз наблюдали у ВИЧ-позитивных пациентов, принимавших ко-тримоксазол в профилактических целях или для лечения ПЦП.

Побочные реакции у больных СПИДом: частота побочных реакций, особенно сыпи, лихорадки, лейкопении и повышения активности аминотрансфераз в сыворотке, у больных СПИДом значительно выше, чем у других пациентов.

ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovecii), с применением высоких доз Бисептола®. Помимо небольшого количества дополнительных побочных эффектов, профиль таких эффектов у этих пациентов аналогичен профилю у популяции пациентов, не являющихся ВИЧ-инфицированными. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (приблизительно у 65 % пациентов) и часто имеют более тяжелый характер, что обуславливает необходимость прерывания курса лечения Бисептолом® у 20 – 25 % пациентов. В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, а также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожными высыпаниями, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности.

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия. ВИЧ-инфицированным пациентам необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны психики: острый психоз.

Со стороны нервной системы: нейропатия (включая периферический неврит и парестезии), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и широкая походка, вертиго, шум в ушах.

Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией.

Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: макуло-папулезные высыпания, которые быстро исчезают после отмены лекарственного средства, обычно со зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шенлейна – Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, кристаллурия, сульфаниламиды, включая Бисептол®, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 100 мг/20 мг.

По 20 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 1000 таблеток в контейнере.

Таблетки 400 мг/80 мг.

По 20 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 1000 таблеток в контейнере.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Я. Пилсудского 5, 95-200, Пабянице, Польша.