Biseptol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BISEPTOL® (BISEPTOL®)

Composición:

Principios activos: sulfametoxazol, trimetoprim (co-trimoxazol);

1 tableta de 100 mg/20 mg contiene 100 mg de sulfametoxazol y 20 mg de trimetoprim;

1 tableta de 400 mg/80 mg contiene 400 mg de sulfametoxazol y 80 mg de trimetoprim;

Sustancias auxiliares: almidón de patata, talco, estearato de magnesio, alcohol polivinílico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 100 mg/20 mg: tabletas de color blanco con tono amarillento, forma redonda, planas por ambos lados, con ranura, grabadas con las letras «Bs» en un lado;

Tabletas de 400 mg/80 mg: tabletas de color blanco con tono amarillento, forma redonda, planas por ambos lados, con ranura, grabadas con una raya «-» en el centro y las letras «Bs» encima.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico.

Código ATC J01E E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Medicamento combinado bactericida que contiene sulfametoxazol, un sulfamida de duración intermedia que inhibe la síntesis del ácido fólico mediante antagonismo competitivo con el ácido paraminobenzoico, y trimetoprim, un inhibidor bacteriano de la dihidrofolato reductasa responsable de la síntesis del ácido tetrahidrofólico biológicamente activo. La mezcla de estas sustancias en una proporción de 5 a 1 se denomina co-trimoxazol.

La combinación de componentes que actúan sobre una misma vía de transformaciones bioquímicas favorece el sinergismo de la acción antibacteriana y un desarrollo más lento de la resistencia bacteriana.

El co-trimoxazol es activo in vitro frente a E. coli (incluyendo cepas enteropatógenas), cepas indolpositivas de Proteus spp. (incluyendo P. vulgaris), Morganella morganii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter sp., Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Neisseria gonorrhoeae, Pneumocystis jirovecii.

Farmacocinética.

Ambos componentes del medicamento son rápidamente absorbidos en la sangre desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ambos componentes en el plasma se alcanza entre 1 y 4 horas tras la administración oral. El trimetoprim se une a las proteínas plasmáticas en un 70 %, y el sulfametoxazol entre un 44 y un 62 %.

La distribución de ambos componentes es diferente: el sulfametoxazol se distribuye exclusivamente en el medio extracelular, mientras que el trimetoprim se distribuye en todos los líquidos corporales.

Se detecta una alta concentración de trimetoprim en el secreto de las glándulas bronquiales, en la próstata y en la bilis. La concentración de sulfametoxazol en los líquidos corporales es algo más baja. Ambas sustancias alcanzan concentraciones elevadas en el esputo, en las secreciones vaginales y en el líquido del oído medio.

El volumen de distribución del sulfametoxazol es de 0,36 L/kg y el del trimetoprim de 2,0 L/kg.

Ambos componentes se metabolizan en el hígado: el sulfametoxazol mediante acetilación y conjugación con ácido glucurónico, y el trimetoprim mediante oxidación e hidroxilación.

La eliminación se realiza principalmente por los riñones mediante filtración y secreción tubular activa.

La concentración de compuestos activos en la orina es considerablemente más alta que en la sangre. En un período de 72 horas, se elimina por la orina el 84,5 % de la dosis administrada de sulfametoxazol y el 66,8 % de trimetoprim.

El período de semivida es de 10 horas para el sulfametoxazol y de 8 a 10 horas para el trimetoprim. En caso de insuficiencia renal, el período de semivida de ambos componentes se prolonga.

El sulfametoxazol y el trimetoprim atraviesan la leche materna y pasan a la circulación sanguínea del feto.

niños y adolescentes

La farmacocinética de ambos componentes del medicamento Biseptol® (trimetoprim y sulfametoxazol) en niños y adolescentes con función renal normal depende de la edad. Se ha observado una disminución en la velocidad de eliminación de trimetoprim y sulfametoxazol en los primeros dos meses de vida, pero posteriormente aumentan la velocidad de eliminación y el aclaramiento total tanto del trimetoprim como del sulfametoxazol, mientras que el período de semivida disminuye. Estos cambios farmacocinéticos son más pronunciados en niños de entre 1,7 y 24 meses de edad y disminuyen con la edad, al comparar niños más pequeños (de 1 a 3,6 años), niños de entre 7,5 y 10 años y adultos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Utilizar para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos patógenos sensibles al medicamento, cuando la ventaja de dicho tratamiento supere el riesgo posible; debe evaluarse la posibilidad de utilizar un solo agente antibacteriano. Al tomar la decisión de prescribir el medicamento Biseptol®, debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Infecciones de oído, nariz y garganta (ORL) y vías respiratorias: bronquitis aguda y crónica, bronquiectasias, neumonía (incluida la causada por Pneumocystis jirovecii), faringitis, amigdalitis (en infecciones causadas por estreptococos β-hemolíticos del grupo A, la frecuencia de erradicación no es completamente suficiente), sinusitis, otitis media.

Infecciones renales y del tracto urinario: cistitis aguda y crónica, pielonefritis, uretritis, prostatitis, chancro blando.

Infecciones del tracto gastrointestinal: fiebre tifoidea y paratifoidea, shigelosis (causadas por cepas sensibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei, cuando está indicada la terapia antibacteriana), diarrea del viajero causada por cepas enterotoxigénicas de Escherichia coli, cólera (como complemento a la rehidratación con líquidos y electrolitos).

Otras infecciones bacterianas: osteomielitis aguda y crónica, brucelosis, nocardiosis, actinomicosis, toxoplasmosis, blastomicosis sudamericana.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al trimetoprim y al sulfametoxazol (incluyendo derivados de las sulfonamidas, agentes antidiabéticos de la sulfonilurea y diuréticos tiazídicos) y a los excipientes del medicamento.
• Hepatitis aguda, alteración de la función hepática, insuficiencia hepática grave, incluyendo daño parenquimatoso diagnosticado, porfiria.
• Enfermedades sanguíneas, alteraciones de la hematopoyesis, trastornos hematológicos graves, anemia megaloblástica causada por deficiencia de ácido fólico, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (riesgo de hemólisis).
• Insuficiencia renal grave caracterizada por un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min, si no es posible determinar la concentración del medicamento en plasma sanguíneo (excepto en casos de hemodiálisis).
• El medicamento está contraindicado en pacientes sometidos a quimioterapia.
• No debe administrarse el medicamento en combinación con dofetilida.

̶ Edad pediátrica menor de 6 años (para esta forma farmacéutica).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Pruebas de laboratorio: el trimetoprim puede afectar los resultados de la determinación del nivel de creatinina en suero/plasma mediante la reacción del picrato alcalino. Esto puede provocar un aumento de la concentración de creatinina en suero/plasma hasta en un 10 %. El aclaramiento de creatinina disminuye: la secreción tubular renal de creatinina se reduce del 23 % al 9 %, mientras que la filtración glomerular permanece inalterada.

Los antiinflamatorios no esteroideos, los derivados de la sulfonilurea antidiabéticos, la fenitoína, los anticoagulantes indirectos y los barbitúricos aumentan el riesgo de efectos adversos.

El ácido ascórbico incrementa la cristaluria.

En pacientes que reciben Biseptol® y ciclosporina tras un trasplante renal, puede observarse un deterioro reversible de la función renal, manifestado por un aumento del nivel de creatinina, probablemente debido al efecto del trimetoprim.

El trimetoprim tiene una baja afinidad por la dihidrofolato reductasa humana, pero puede aumentar la toxicidad del metotrexato, especialmente en presencia de otros factores de riesgo: edad avanzada, hipoalbúminemia, alteración de la función renal, supresión de la médula ósea. Este efecto adverso del medicamento puede manifestarse especialmente cuando el metotrexato se administra en dosis elevadas. Se recomienda tratar a estos pacientes con ácido fólico o folinato de calcio para prevenir el impacto sobre la hematopoyesis.

En pacientes que reciben trimetoprim y metotrexato se han descrito casos de pancitopenia.

El co-trimoxazol aumenta la concentración de la fracción libre de metotrexato en suero debido al desplazamiento de su unión a las proteínas.

Biseptol**®** puede potenciar la acción de medicamentos metabolizados por CYP2C8 (por ejemplo, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, paclitaxel, amiodarona, dapsona, repaglinidina, rosiglitazona y pioglitazona) o por CYP2C9 (por ejemplo, glipizida y gliburida), o que se eliminan por los riñones a través de OCT2 (por ejemplo, metformina), lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia. Puede ser necesario un monitoreo adicional del nivel de glucosa en sangre.

El paclitaxel y la amiodarona tienen un índice terapéutico estrecho. Si el paciente recibe paclitaxel o amiodarona, debe considerarse la prescripción de un antibiótico alternativo.

Tanto la dapsona como Biseptol**®** pueden provocar metahemoglobinuria. Los pacientes que reciben dapsona en combinación con Biseptol**®** deben ser vigilados cuidadosamente por posible metahemoglobinuria. Siempre que sea posible, deben considerarse métodos alternativos de tratamiento.

Zidovudina: en algunos casos, la administración simultánea de co-trimoxazol y zidovudina aumenta el riesgo de trastornos hematológicos inducidos por el co-trimoxazol. En caso de necesidad de administración concomitante de co-trimoxazol y zidovudina, debe realizarse un monitoreo de los parámetros sanguíneos.

Warfarina: se ha demostrado que el co-trimoxazol potencia la actividad anticoagulante de la warfarina mediante la inhibición estereoselectiva de su metabolismo. El sulfametoxazol puede desplazar la warfarina de su unión a las albúminas plasmáticas in vitro. Por lo tanto, durante el tratamiento con co-trimoxazol, es recomendable un control cuidadoso de la terapia anticoagulante.

En pacientes que reciben indometacina, puede aumentar la concentración sanguínea de sulfametoxazol. Se ha descrito un caso de delirio tóxico tras la administración simultánea de Biseptol® y amantadina.

Cuando se administra co-trimoxazol junto con medicamentos que forman cationes en solución fisiológica de pH y que se excretan parcialmente por los riñones mediante secreción activa (por ejemplo, procaínamida, amantadina), puede ocurrir una inhibición competitiva de este proceso, lo que puede provocar un aumento de la concentración en plasma de uno o ambos fármacos.

Rifampicina: se ha observado que la administración concomitante de co-trimoxazol y rifampicina durante una semana reduce el período de semivida del trimetoprim. Sin embargo, esto no tiene una importancia clínica significativa.

El trimetoprim no debe administrarse junto con dofetilida. La administración de trimetoprim 260 mg y sulfametoxazol 800 mg dos veces al día en combinación con dofetilida 500 mg dos veces al día durante 4 días provoca un aumento de la concentración máxima de dofetilida, lo que puede conducir a arritmias ventriculares graves.

En pacientes de edad avanzada, la combinación de co-trimoxazol con ciertos diuréticos, especialmente tiazídicos, aumenta el riesgo de trombocitopenia con o sin púrpura.

El co-trimoxazol puede aumentar la concentración sérica de digoxina, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Cuando se administra el medicamento junto con antidepresivos tricíclicos, se reduce la actividad de estos últimos.

El medicamento disminuye la eficacia de la anticoncepción oral, por lo que se debe aconsejar a las pacientes utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante el tratamiento con Biseptol**®**.

El medicamento inhibe el metabolismo de la fenitoína: en personas que toman ambos medicamentos, la duración del período de semivida de la fenitoína aumenta aproximadamente un 39 % y el aclaramiento de la fenitoína disminuye aproximadamente un 27 %.

Cuando se prescribe el medicamento junto con pirimetamina, utilizada para la profilaxis de la malaria en dosis superiores a 25 mg/semana, los pacientes pueden desarrollar anemia megaloblástica.

Lamivudina: la administración de trimetoprim y sulfametoxazol en dosis de 800 mg + 160 mg (co-trimoxazol) aumenta el efecto sistémico de la lamivudina en un 40 % debido al contenido de trimetoprim. La lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol.

Hiperkalemia: debe tenerse precaución con los pacientes que toman otros medicamentos que puedan provocar hiperkalemia, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona. La administración concomitante de trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol) con estos medicamentos puede provocar hiperkalemia clínicamente significativa.

Ácido folínico: se ha demostrado que la administración adicional de ácido folínico afecta la eficacia antimicrobiana del trimetoprim-sulfametoxazol. Esto se ha observado en la profilaxis y tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii.

Azatioprina: se han reportado informes clínicos contradictorios sobre la interacción entre azatioprina y trimetoprim-sulfametoxazol, que condujeron a trastornos hematológicos graves.

Características de aplicación.

Se han descrito casos raros de complicaciones potencialmente mortales asociadas con el uso de sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, anemia aplásica, agranulocitosis, otras alteraciones en la composición sanguínea y hipersensibilidad de las vías respiratorias.

Se han notificado reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales: el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, relacionadas con el uso de sulfametoxazol.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas subjetivos y objetivos de las reacciones cutáneas y la necesidad de una observación cuidadosa. El mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) se presenta durante las primeras semanas de tratamiento.

El tratamiento con Biseptol**®** debe interrumpirse ante la aparición de síntomas subjetivos u objetivos del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (tales como erupciones cutáneas súbitas, frecuentemente con ampollas o afectación de las membranas mucosas) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los mejores resultados en el tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson o de la necrólisis epidérmica tóxica se observan cuando se realiza un diagnóstico precoz y se suspende inmediatamente el medicamento que provocó dicha reacción. La suspensión inmediata del fármaco mejora el pronóstico.

Si durante el tratamiento con Biseptol**®** un paciente desarrolla el síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, no se debe volver a administrar este medicamento en el futuro.

Ante la aparición de erupciones cutáneas o cualquier otra reacción adversa (incluyendo dolor de garganta, fiebre, dolor articular, palidez, púrpura, ictericia, que no puedan explicarse por otras causas), el medicamento debe suspenderse. La tos, disnea y el desarrollo de infiltrados pulmonares también pueden ser signos de una reacción de hipersensibilidad. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves o asma bronquial.

Salvo en casos excepcionales, Biseptol**®** no debe administrarse a pacientes con alteraciones sanguíneas graves y persistentes. En ocasiones, el medicamento se ha utilizado en pacientes que recibían agentes citotóxicos para el tratamiento de la leucemia, sin que se observaran efectos adversos sobre la médula ósea o la sangre periférica.

Debido al riesgo de hemólisis, Biseptol**®** no debe administrarse a pacientes con ciertas hemoglobinopatías (Hb-Zúrich, Hb-Colonia), salvo en casos de necesidad urgente y únicamente en dosis mínimas.

No se recomienda el tratamiento prolongado con este medicamento. El tratamiento de pacientes de edad avanzada no debe ser prolongado. En pacientes mayores, el tratamiento con Biseptol**®** aumenta el riesgo de daño renal o hepático, reacciones cutáneas graves, supresión de la función de la médula ósea (incluyendo la formación de elementos sanguíneos), así como trombocitopenia con o sin púrpura. La administración concomitante de diuréticos incrementa el riesgo de hemorragia.

El uso de co-trimoxazol en faringitis estreptocócica frecuentemente conduce a resultados insatisfactorios, ya que no se logra eliminar las bacterias. Co-trimoxazol no está indicado para el tratamiento de faringitis y amigdalitis de etiología estreptocócica.

Trimetoprim afecta el metabolismo de la fenilalanina, pero no influye en el estado de pacientes con fenilcetonuria si se sigue una dieta adecuada.

Como con cualquier sulfonamida, debe tenerse precaución en pacientes con porfiria o alteraciones de la función tiroidea. Los pacientes con metabolismo lento de acetilación son más propensos al desarrollo de idiosincrasia frente a las sulfonamidas. Debe tenerse precaución por el posible impacto sobre la eficacia de la acción antimicrobiana (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe aplicarse Biseptol**®** con precaución en el tratamiento de pacientes con función hepática o renal deficiente, deficiencia de ácido fólico (por ejemplo, pacientes de edad avanzada, pacientes con alcoholismo, pacientes en tratamiento con anticonvulsivos, pacientes con síndrome de malabsorción o desnutrición) y en casos de alteraciones en la hematopoyesis. En pacientes mayores y en aquellos con posible deficiencia de ácido fólico durante el tratamiento, debe considerarse la administración adicional de ácido fólico.

Para prevenir la cristaluria y la obstrucción de los túbulos renales, los pacientes deben ingerir una cantidad suficiente de líquidos (al menos 1,5 litros por día). El riesgo de cristaluria aumenta con una nutrición inadecuada.

Durante tratamientos más prolongados, debe controlarse cuidadosamente el perfil sanguíneo, así como la función hepática y renal. Para reducir los efectos hematológicos, puede añadirse ácido fólico (5-10 mg/día) sin riesgo de disminuir los efectos antibacterianos del medicamento.

Debe tenerse precaución al prescribir Biseptol**®** a pacientes con retraso mental ligado al cromosoma X, ya que la deficiencia de ácido fólico puede agravar los trastornos psicomotores asociados con la enfermedad.

En pacientes con SIDA que toman Biseptol**®** por infección por Pneumocystis, con mayor frecuencia se presentan síntomas como erupciones cutáneas, fiebre, leucopenia, aumento de los niveles de aminotransferasas, hipercaliemia e hiponatremia.

La administración concomitante de medicamentos que causan hipercaliemia, incluyendo co-trimoxazol, en combinación con espironolactona, puede provocar una hipercaliemia grave.

Durante el tratamiento, debe evitarse la exposición directa al sol o utilizarse ropa protectora y/o productos fotoprotectores debido a la fotossensibilidad.

Durante el tratamiento con co-trimoxazol (al igual que con otros agentes antibacterianos), puede desarrollarse colitis pseudomembranosa.

La gravedad de esta enfermedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es fundamental un diagnóstico correcto en pacientes que desarrollen diarrea durante el uso de un agente antibacteriano. El tratamiento antibacteriano altera la flora fisiológica del colon y puede provocar un crecimiento excesivo de bacilos anaerobios. Las toxinas producidas por Clostridium difficile son una de las principales causas del desarrollo de colitis.

En casos leves de colitis pseudomembranosa, generalmente es suficiente suspender el medicamento. En casos de moderada a severa gravedad, se debe administrar al paciente líquidos, electrolitos, proteínas y antibióticos activos contra Clostridium difficile (metronidazol o vancomicina). No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis ni otros antidiarreicos.

El tratamiento prolongado puede provocar el crecimiento excesivo de microorganismos y hongos resistentes. En caso de superinfección, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Cuando se excluyen otras causas posibles, el uso del medicamento puede asociarse con acidosis metabólica. En caso de sospecha de acidosis metabólica, se recomienda una observación cuidadosa del paciente.

La combinación de antibióticos con co-trimoxazol debe usarse únicamente cuando, según el criterio del médico, el beneficio del tratamiento supere el riesgo potencial. Debe considerarse la posibilidad de utilizar un solo agente antibacteriano eficaz.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. Trimetoprim puede interferir en los resultados del análisis enzimático de la concentración de metotrexato en suero, pero no afecta los resultados obtenidos mediante el método radioinmunológico.

Co-trimoxazol puede aumentar aproximadamente en un 10 % los resultados de la prueba de Jaffe con picrosulfato para la determinación de creatinina.

Toxicidad respiratoria

Durante el tratamiento con sulfametoxazol/trimetoprim, se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria grave, que en ocasiones progresó hasta el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La aparición de manifestaciones pulmonares, como tos, fiebre y disnea, combinadas con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, pueden ser signos precoces de SDRA. En tales circunstancias, debe suspenderse el uso de sulfametoxazol/trimetoprim y debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)

Muy raramente se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en pacientes que recibieron sulfametoxazol/trimetoprim. La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome potencialmente mortal de activación inmune patológica, caracterizado por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina en suero, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que desarrollen signos precoces de activación inmune patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica, debe suspenderse el tratamiento con sulfametoxazol/trimetoprim.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Biseptol**®** no debe usarse durante el embarazo ni la lactancia.

Uso durante el embarazo

No existen datos fiables sobre el uso de trimetoprim y sulfametoxazol en mujeres embarazadas. Estudios de casos y controles han mostrado una posible relación entre el efecto de los antagonistas del ácido fólico y la aparición de malformaciones fetales.

Trimetoprim es un antagonista del ácido fólico, y en estudios realizados en animales, ambas sustancias activas provocaron anomalías en el desarrollo fetal.

No debe administrarse co-trimoxazol durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo en casos de absoluta necesidad. Si es necesario usar co-trimoxazol durante el embarazo, debe considerarse la posibilidad de administrar ácido fólico adicional.

Sulfametoxazol compite con la bilirrubina por el sitio de unión a las albúminas del plasma sanguíneo. Cuando el medicamento se administra a la madre antes del parto, concentraciones significativas del fármaco pasan al recién nacido y permanecen durante varios días, existiendo también el riesgo de precipitación de bilirrubina o de agravamiento de la hiperbilirrubinemia, lo que teóricamente se asocia con el riesgo de kernícterus. Esto es especialmente relevante en recién nacidos con mayor riesgo de hiperbilirrubinemia, como los prematuros y los niños con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Uso durante la lactancia

Los componentes del co-trimoxazol (trimetoprim y sulfametoxazol) pasan a la leche materna. Debe evitarse el uso de co-trimoxazol en las últimas etapas del embarazo y durante la lactancia, así como en madres o lactantes con hiperbilirrubinemia o riesgo de desarrollarla. Además, debe evitarse el uso de co-trimoxazol en niños menores de ocho semanas de edad debido al riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal.

Co-trimoxazol no debe administrarse a lactantes durante las primeras 6 semanas de vida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no provoca disminución de la actividad psicofísica ni afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Si durante el tratamiento aparecen efectos adversos en el sistema nervioso (mareo, cefalea, convulsiones, nerviosismo, sensación de fatiga), que podrían reducir la velocidad de las reacciones psicomotoras, se debe evitar conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Adultos y niños a partir de 12 años de edad. La dosis habitual inicial es de 2 comprimidos de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg o 8 comprimidos de Biseptol**®** 100 mg / 20 mg, 2 veces al día (mañana y noche). Tomar después de las comidas, acompañado de abundante líquido. En infecciones graves, pueden administrarse dosis diarias más altas: hasta 3 comprimidos de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg o 12 comprimidos de Biseptol**®** 100 mg / 20 mg, 2 veces al día. Para la terapia de mantenimiento con duración superior a 14 días, se recomienda tomar 1 comprimido de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg o 4 comprimidos de Biseptol**®** 100 mg / 20 mg, 2 veces al día.

Niños de 6 a 12 años de edad. La dosis diaria recomendada para niños es de 6 mg de trimetoprim y 30 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal. Esta dosis debe dividirse en dos tomas.

La dosis diaria recomendada para niños de 6 a 12 años de edad es de 1 comprimido de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg o 4 comprimidos de Biseptol**®** 100 mg / 20 mg, 2 veces al día.

A los niños menores de 6 años se les recomienda administrar otras formas farmacéuticas de co-trimoxazol (por ejemplo, suspensión).

Duración del tratamiento: en las infecciones agudas, excepto la gonorrea, la duración del curso de tratamiento debe ser como mínimo de 5 días o 2 días más tras la desaparición de los síntomas de la enfermedad. Un curso de tratamiento de 3 días puede ser suficiente en mujeres con cistitis aguda no complicada. Sin embargo, en niños con esta enfermedad se recomienda utilizar el medicamento durante 5-7 días. En la brucelosis aguda, la duración del tratamiento debe ser de al menos 4 semanas, y en la nocardiosis, incluso más tiempo (6-8 comprimidos de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg durante 3 meses).

Tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii en adultos y niños:

la dosis recomendada de co-trimoxazol para pacientes con diagnóstico confirmado es de 90-120 mg/kg de peso corporal por día, que deben administrarse cada 6 horas durante 21 días.

Tabla 1. Dosis máximas del medicamento Biseptol® según el peso corporal de los pacientes con neumonía causada por Pneumocystis jirovecii.

Para la profilaxis y tratamiento de la toxoplasmosis puede emplearse el esquema de dosificación para el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (véase más arriba).

En la gonorrea no complicada, puede aplicarse un tratamiento de un día: 5 comprimidos de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg dos veces al día (mañana y noche), o un tratamiento de dos días: 4 comprimidos de Biseptol**®** 400 mg / 80 mg dos veces al día.

Profilaxis de infecciones causadas por Pneumocystis jirovecii

Adultos y niños a partir de 12 años: 960 mg de co-trimoxazol (8 comprimidos de Biseptol® 120 o 2 comprimidos de Biseptol® 480) una vez al día durante 7 días. En caso de mala tolerancia al medicamento, puede considerarse la reducción de la dosis diaria a 480 mg.

Niños de 6 a 12 años: 900 mg de co-trimoxazol/m2 de superficie corporal por día, en dos dosis iguales cada 12 horas, durante 3 días consecutivos.

Tabla 2. Dosis del medicamento Biseptol® recomendadas en niños para la profilaxis de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii

Grupos de pacientes especiales

La dosis en pacientes con alteración de la función renal se puede ajustar según el siguiente esquema (adultos y niños a partir de 12 años de edad):

Se recomienda realizar la medición de la concentración plasmática de sulfametoxazol a las 2-3 días de tratamiento (12 horas después de la administración del medicamento). Si la concentración plasmática de sulfametoxazol alcanza 150 µg/ml, el tratamiento debe suspenderse hasta que la concentración de sulfametoxazol disminuya a 120 µg/ml.

Pacientes sometidos regularmente a hemodiálisis deben recibir el 50 % de la dosis habitual del medicamento antes de la hemodiálisis y la mitad de la dosis administrada después de finalizar el procedimiento. La hemodiálisis dura 4 horas, durante las cuales se elimina del organismo el 44 % de trimetoprima y el 57 % de sulfametoxazol. No se recomienda administrar el medicamento en los días en que no se realiza hemodiálisis.

Debe administrarse Biseptol**®** con especial precaución a pacientes de edad avanzada, ya que en esta categoría de pacientes son más frecuentes las reacciones adversas, especialmente en personas con insuficiencia renal o hepática o cuando se administren otros medicamentos concomitantemente.

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos se utiliza para el tratamiento de niños a partir de los 6 años de edad. En niños menores de 6 años, cuando sea necesario, se deben utilizar otras formas farmacéuticas del medicamento (suspensión).

Sobredosis.

No se conoce la dosis de Biseptol**®** que puede ser peligrosa para la vida. En caso de sobredosis de sulfonamidas se observan pérdida de apetito, dolor cólico, náuseas, vómitos, diarrea, mareo, cefalea, somnolencia y pérdida de conciencia. Puede presentarse fiebre, hematuria y cristaluria; en caso de sobredosis crónica puede desarrollarse supresión de la función de la médula ósea y hepatitis.

En caso de sobredosis aguda de trimetoprima pueden presentarse náuseas, vómitos, mareo, cefalea, depresión psíquica y confusión mental, así como supresión de la función de la médula ósea.

Ante la aparición de síntomas de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento, provocar el vómito y ingerir grandes cantidades de líquidos. Si el diuresis es insuficiente y la función renal es normal, se debe aumentar la ingesta de líquidos. La acidificación de la orina acelerará la eliminación de trimetoprima, pero puede aumentar el riesgo de cristalización de la sulfonamida en los riñones. Se debe controlar el hemograma, electrolitos séricos y otros parámetros bioquímicos del paciente. En caso de presentarse lesión de la médula ósea o síntomas de hepatitis, debe aplicarse el tratamiento habitual para estos casos. La hemodiálisis es poco eficaz. La diálisis peritoneal no es eficaz.

En la intoxicación crónica se observa supresión de la función de la médula ósea, con manifestaciones de trombocitopenia, leucopenia o anemia megaloblástica. En tal caso, debe administrarse leucovorina (5-15 mg por día).

Reacciones adversas.

En general, los datos disponibles no permiten evaluar adecuadamente la frecuencia de aparición de reacciones adversas. Además, la frecuencia de aparición depende de la afección clínica para la cual se indica el medicamento.

Los datos sobre reacciones adversas con frecuencia desde «muy frecuentes» hasta «raras» proceden de estudios clínicos amplios y publicados. Las reacciones adversas muy raras se observaron principalmente durante la vigilancia poscomercialización.

Para clasificar las reacciones adversas según la frecuencia de aparición se utiliza la siguiente escala: muy frecuente ≥ 1/10, frecuente ≥ 1/100 y < 1/10, poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100, rara ≥ 1/10 000 y < 1/1000, muy rara < 1/10 000, frecuencia desconocida: no puede determinarse la frecuencia con base en los datos disponibles.

Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento con Biseptol**®** son las relacionadas con el sistema digestivo (náuseas, vómitos, pérdida de apetito) y reacciones alérgicas cutáneas (erupciones, urticaria).

Raramente pueden presentarse reacciones con riesgo vital: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), necrosis hepática aguda.

Durante el tratamiento con este medicamento pueden desarrollarse infecciones fúngicas, como candidiasis.

Además, entre los efectos adversos se incluyen:

Infecciones y enfermedades parasitarias: frecuente: infecciones fúngicas, muy rara: colitis pseudomembranosa.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy rara: anemia hemolítica o aplásica, anemia megaloblástica, eosinofilia, metahemoglobinemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia o púrpura, hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hipoprotrombinemia.

Trastornos del sistema inmunitario: muy rara: miocarditis alérgica, escalofríos, fotofobia, reacciones anafilácticas (incluyendo reacciones graves, potencialmente mortales), vasculitis alérgica similar a la purpura de Henoch-Schönlein, angioedema, reacción cutánea alérgica, reacciones cutáneas generalizadas, inflamación de la piel con desprendimiento, erupciones, enfermedad del suero, periarteritis nodosa, lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de hipersensibilidad del sistema respiratorio, hiperemia de la conjuntiva y esclerótica ocular. Reacciones de hipersensibilidad graves durante el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis, erupciones, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento de enzimas hepáticas, hiperkalemia, hiponatremia, rabdomiólisis.

Trastornos del aparato gastrointestinal: frecuente: diarrea, náuseas (con o sin vómitos); poco frecuente: vómitos; muy rara: glossitis, estomatitis, pancreatitis; frecuencia desconocida: dolor abdominal, pérdida de apetito, casos aislados de enterocolitis pseudomembranosa, inflamación intestinal pseudodiftérica, aumento de la concentración de bilirrubina, niveles elevados de enzimas hepáticas en suero.

Trastornos del sistema hepatobiliar: muy rara: aumento de los niveles de aminotransferasas y bilirrubina en sangre, ictericia colestásica, necrosis hepática; frecuencia desconocida: hepatitis, síndrome de desaparición de conductos biliares, hepatitis fulminante.

Trastornos renales y del tracto urinario: aumento de la diuresis, cristaluria, insuficiencia renal, nefritis intersticial, síndrome nefrotóxico con oliguria o anuria, aumento del nitrógeno no proteico y de la creatinina en suero.

Trastornos del metabolismo y nutricionales: muy frecuente: hiperkalemia; muy rara: hiponatremia, disminución del apetito, hipoglucemia, acidosis metabólica.

Trastornos psiquiátricos: muy rara: depresión, alucinaciones, psicosis aguda, delirio y psicosis en pacientes de edad avanzada; frecuencia desconocida: trastorno psicótico.

Trastornos del sistema nervioso: frecuente: cefalea; muy rara: meningitis aséptica*, convulsiones, neuropatía periférica, ataxia, apatía, vértigo; frecuencia desconocida: inquietud, zumbido en los oídos, inflamación de nervios periféricos, parestesias, uveítis.

Trastornos del oído y del laberinto: muy rara: vértigo, zumbido en los oídos.

Trastornos oculares: muy rara: uveítis.

Trastornos del sistema endocrino: las sulfonamidas tienen similitud química con ciertos fármacos antitiroideos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y también con antidiabéticos orales, lo que puede provocar reacciones alérgicas cruzadas.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente: erupciones cutáneas; muy rara: fotosensibilización, angioedema, dermatitis exfoliativa, erupción medicamentosa persistente, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*; frecuencia desconocida: urticaria, prurito, dermatitis descamativa.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy rara: artralgia, mialgia; frecuencia desconocida: casos aislados de rabdomiólisis.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: muy rara: disnea*, tos*, infiltrados pulmonares*.

Trastornos renales y del sistema urinario: muy rara: alteración de la función renal (a veces insuficiencia renal), nefritis tubulointersticial, uveítis, acidosis tubular renal.

Trastornos generales: debilidad, sensación de fatiga, insomnio.

* Véase descripción de reacciones adversas específicas.

Descripción de reacciones adversas específicas a continuación.

Meningitis aséptica

Los síntomas de meningitis aséptica fueron reversibles tras la suspensión del medicamento, pero reaparecieron tras la reutilización de trimetoprim o de sulfametoxazol por separado.

Reacciones de hipersensibilidad en el pulmón

Tos, disnea e infiltrados en pulmón podrían ser síntomas iniciales de hipersensibilidad respiratoria, que rara vez tuvieron resultado letal.

Enfermedades del sistema hepatobiliar

La ictericia colestásica y la necrosis hepática pueden tener consecuencias fatales.

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas durante el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis (PCP)

Muy rara: reacciones graves de hipersensibilidad, erupciones, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento de enzimas hepáticas, hiperkalemia, hiponatremia, rabdomiólisis.

Durante el uso de dosis altas en el tratamiento de la PCP se observaron reacciones graves de hipersensibilidad que requirieron la suspensión del medicamento. Estas reacciones graves de hipersensibilidad se observaron en pacientes con PCP a quienes se recetó nuevamente co-trimoxazol, a veces tras una interrupción de varios días. En caso de manifestaciones de supresión de la médula ósea, se debe corregir la deficiencia de folato con calcio folinato (5-10 mg/día).

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes VIH positivos que recibieron co-trimoxazol con fines profilácticos o para el tratamiento de la PCP.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA: la frecuencia de reacciones adversas, especialmente erupciones, fiebre, leucopenia y aumento de la actividad de las aminotransferasas en suero, es significativamente mayor en pacientes con SIDA que en otros pacientes.

Los pacientes infectados por el VIH, que suelen tener enfermedades concomitantes frecuentes, reciben habitualmente profilaxis prolongada o tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovecii) con dosis altas de Biseptol®. Además de un pequeño número de efectos adversos adicionales, el perfil de estos efectos en estos pacientes es similar al de la población de pacientes no infectados por el VIH. Sin embargo, algunos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia (aproximadamente en el 65 % de los pacientes) y suelen ser más graves, lo que obliga a interrumpir el tratamiento con Biseptol® en un 20-25 % de los pacientes. En particular, se han observado con mayor frecuencia o adicionalmente las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: principalmente neutropenia, pero también anemia, leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario: fiebre, generalmente asociada con erupciones cutáneas, reacciones alérgicas como angioedema, reacciones anafilactoides y enfermedad del suero, reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutricionales: hiperkalemia. Es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero en pacientes infectados por el VIH; hiponatremia, hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos: psicosis aguda.

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía (incluyendo neuritis periférica y parestesias), alucinaciones, uveítis. Meningitis aséptica o síntomas similares a meningitis, ataxia, convulsiones, temblor en reposo tipo enfermedad de Parkinson, a veces combinado con apatía, espasmos en pies y marcha amplia, vértigo, zumbido en los oídos.

Trastornos respiratorios: neumonitis con infiltración eosinofílica.

Trastornos del aparato gastrointestinal: anorexia, náuseas con o sin vómitos, así como diarrea, estomatitis, glossitis, pancreatitis.

Trastornos del sistema hepatobiliar: aumento de enzimas hepáticas/transaminasas, ictericia colestásica, hepatitis grave.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: erupciones maculopapulares que desaparecen rápidamente tras la suspensión del medicamento, generalmente con prurito, fotosensibilidad, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), purpura de Henoch-Schönlein.

Trastornos del aparato locomotor: artralgia, mialgia, rabdomiólisis.

Trastornos renales y del tracto urinario: alteración de la función renal, azotemia, aumento de la creatinina en suero, cristaluria. Las sulfonamidas, incluyendo Biseptol®, pueden aumentar el diurético, especialmente en pacientes con edemas debidos a enfermedades cardiovasculares.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas 100 mg/20 mg.

20 tabletas por blíster, 1 blíster por caja de cartón; 1000 tabletas por recipiente.

Tabletas 400 mg/80 mg.

20 tabletas por blíster, 1 blíster por caja de cartón; 14 tabletas por blíster, 1 blíster por caja de cartón; 1000 tabletas por recipiente.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AT «Adamed Pharma», Polonia

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Marsh. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polonia.