Biseptol®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastrzegania leku Biseptol® (BISEPTOL®)

SkÅ ad:

substancje czynne: sulfametoksazol, trimetoprim (co-trimoxazole);

1 tabletka 100 mg/20 mg zawiera sulfametoksazolu 100 mg, trimetoprimu 20 mg;

1 tabletka 400 mg/80 mg zawiera sulfametoksazolu 400 mg, trimetoprimu 80 mg;

substancje pomocnicze: skrobi ziemniaczanej, talk, stearynian magnezu, alkohol polowinylowy.

PostaÄ leku. Tabletki.

GÅÅ wne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne:

tabletki 100 mg/20 mg – tabletki biaÅ e zÅ ylawawym odcieniem, o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, pÅ askie z obu stron, z podÅ uÅ eniem, z jednej strony wygrawerowane literami «Bs»;

tabletki 400 mg/80 mg – tabletki biaÅ e zÅ ylawawym odcieniem, o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, pÅ askie z obu stron, z podÅ uÅ eniem, z jednej strony wygrawerowanÄ kreskÄ Â«-», nad ktÅ rÄ znajdujÄ siÄ litery «Bs».

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01E E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek o działaniu bakteriobójczym, zawierający kombinację substancji czynnych: sulfametoksazol – sulfonamid o średnim czasie działania, który hamuje syntezę kwasu foliowego poprzez konkurencyjny antagonizm wobec kwasu p-aminobenzoesowego, oraz trimetoprym – inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego, odpowiedzialnej za syntezę biologicznie aktywnego kwasu tetrahydrofoliowego. Mieszanka tych substancji w stosunku 5 do 1 nazywana jest ko-trimoksazolem.

Łączenie składników działających na jeden odcinek szeregu przemian biochemicznych sprzyja synergizmowi działania przeciwbakteryjnemu oraz opóźnia rozwojowi niewrażliwości bakterii.

Ko-trimoksazol wykazuje aktywność in vitro wobec E.coli (w tym szczepów enteropatogennych), szczepów Proteus spp. dodatnich w teście indolowym (w tym P.vulgaris), Morganella morganii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter sp., Hemophilus influenzae, Str.pneumoniae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Neisseria gonorrhoeae, Pneumocystis jirovecii.

Farmakokinetyka.

Oba składniki leku są szybko wchłaniane do krwi z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie obu składników w osoczu osiągane jest w ciągu 1–4 godzin po podaniu doustnym. Trimetoprym wiąże się z białkami osocza w 70%, sulfametoksazol – w 44–62%.

Rozkład obu składników różni się: sulfametoksazol rozkłada się wyłącznie w przestrzeni pozakomórkowej, natomiast trimetoprym – we wszystkich płynach organizmu.

Wysokie stężenie trimetoprymu stwierdza się w sekrecie gruczołów oskrzelowych, gruczołu krokowego oraz w żółci. Stężenie sulfametoksazolu w płynach organizmu jest nieco niższe. Oba związki pojawiają się w wysokich stężeniach w plwocinie, wydzielinie pochwy oraz w płynie ucha środkowego.

Objętość rozkładu wynosi dla sulfametoksazolu 0,36 l/kg, a dla trimetoprymu – 2,0 l/kg.

Oba składniki są metabolizowane w wątrobie: sulfametoksazol – drogą acetylowania i koniugacji z kwasem glukuronowym, natomiast trimetoprym – drogą utleniania i hydroksylowania.

Wydalanie odbywa się głównie z moczem drogą filtracji oraz aktywnej sekrecji kanalikowej.

Stężenie aktywnych związków w moczu jest znacznie wyższe niż we krwi. W ciągu 72 godzin z moczem wydala się 84,5% podanej dawki sulfametoksazolu i 66,8% trimetoprymu.

Okres półtrwania wynosi 10 godzin dla sulfametoksazolu i 8–10 godzin dla trimetoprymu. W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania obu składników wydłuża się.

Sulfametoksazol i trimetoprym przenikają do mleka matki i dostają się do krążenia płodu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka obu składników leku Biseptol® (trimetoprymu i sulfametoksazolu) u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku. U dzieci w pierwszych dwóch miesiącach życia obserwowano obniżoną szybkość wydalania trimetoprymu i sulfametoksazolu, jednak następnie szybkość wydalania oraz całkowity klirens zarówno trimetoprymu, jak i sulfametoksazolu wzrastały, a okres półtrwania skrócał się. Zmiany te są najbardziej wyraźne u dzieci w wieku od 1,7 do 24 miesięcy i zmniejszają się z wiekiem, jeśli porównuje się dzieci młodsze (od 1 do 3,6 roku życia), dzieci w wieku od 7,5 do 10 lat oraz dorosłych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosować w leczeniu infekcji wywołanych mikroorganizmami patogennymi wrażliwymi na lek, gdy korzyści z takiego leczenia przewyższają potencjalne ryzyko; należy rozważyć możliwość zastosowania wyłącznie jednego środka przeciwbakteryjnego. Decydując o przepisaniu leku Biseptol®, należy wziąć pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Infekcje narządów gardła, nosa i dróg oddechowych: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozszerzenia oskrzeli, zapalenie płuc (w tym spowodowane przez Pneumocystis jirovecii), zapalenie gardła, zapalenie migdałków (w przypadku infekcji wywołanych przez β-hemolizujące paciorkowce grupy A skuteczność eliminacji nie jest w pełni wystarczająca), zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego.

Infekcje nerek i dróg moczowych: ostre i przewlekłe zapalenie pęcherza, zapalenie nerek, zapalenie cewki moczowej, zapalenie gruczołu krokowego, miękkie kiły.

Infekcje przewodu pokarmowego: tyfus i paratyfus, shigelioza (spowodowana szczepami wrażliwymi Shigella flexneri i Shigella sonnei, gdy wskazana jest terapia przeciwbakteryjna), biegunka podróżnych spowodowana toksycznymi szczepami Escherichia coli, cholera (jako dodatek do nawadniania i uzupełniania elektrolitów).

Inne infekcje bakteryjne: ostre i przewlekłe zapalenie kości, bruceloza, nocardioza, aktinomikoza, toksoplazmoza, południowoamerykański grzybica.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na trimetoprym i sulfametoksazol (w tym pochodne sulfanilamidów, leki przeciwcukrzycowe z grupy sulfonili moczników, a także diuretyki tiazydowe) oraz substancje pomocnicze leku.
• Ostry zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, ciężka niewydolność wątroby, w tym zdiagnozowane uszkodzenie parenchymy wątroby, porfiria.
• Choroby krwi, zaburzenia hematopoezy, ciężkie zaburzenia hematologiczne, anemia megaloblastyczna spowodowana niedoborem kwasu foliowego, niedobór glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (zagrożenie rozwojem hemolizy);
• Ciężka niewydolność nerek charakteryzująca się klirem kreatyniny poniżej 15 ml/min, jeśli nie ma możliwości oznaczenia stężenia leku we krwi (z wyjątkiem przypadków przeprowadzania hemodializy).
• Lek jest przeciwwskazany pacjentom poddawanym chemioterapii.
• Lek nie może być stosowany w połączeniu z dofetylidem.

̶ Wiek dziecięcy do 6 roku życia (dla tej postaci leku).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania laboratoryjne: trimetoprym może wpływać na wyniki oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy/plazmie krwi metodą reakcji alkalicznej z pirokrzemianem. Może to prowadzić do wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy/plazmie krwi o 10%. Klirens kreatyniny zmniejsza się: wydzielanie kanalikowe kreatyniny zmniejsza się z 23% do 9%, podczas gdy filtracja kłębuszkowa pozostaje niezmieniona.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe, pochodne sulfonili moczników przeciwcukrzycowych, difenyna,

leki przeciwkrzepliwe pośrednie, barbiturany zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Kwas askorbinowy zwiększa ryzyko kryształomoczu.

U chorych stosujących Biseptol® i cyklosporynę po przeszczepieniu nerki może występować odwracalne pogorszenie czynności nerek, objawiające się wzrostem stężenia kreatyniny, prawdopodobnie spowodowane działaniem trimetoprymu.

Trimetoprym ma niewielkie powinowactwo do ludzkiej reduktazy dihydrofolianowej, ale może zwiększać toksyczność metotreksatu, szczególnie w obecności innych czynników ryzyka: wiek starszy, hipalbuminemia, zaburzenia czynności nerek, zahamowanie szpiku kostnego. Takie działanie niepożądane leku może być szczególnie wyraźne, gdy metotreksat stosowany jest w dużych dawkach. Zaleca się leczenie takich pacjentów kwasem foliowym lub folinianem wapnia w celu zapobiegania zaburzeniom hematopoezy.

U pacjentów stosujących trimetoprym i metotreksat opisano przypadki pancytopenii.

Ko-trimoksazol zwiększa stężenie wolnej frakcji metotreksatu w surowicy poprzez wypieranie go z połączeń z białkami.

Biseptol**®** może potencjonować działanie leków metabolizowanych przez CYP2C8 (np. pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon, paklitaksel, amiodaron, dapson, repaglinid, rosiglitazon i pioglitazon) lub wydzielanych przez nerki poprzez OCT2 (np. metformina), co zwiększa ryzyko rozwoju hipoglikemii. Może być konieczne dodatkowe monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Paklitaksel i amiodaron mają wąski indeks terapeutyczny. Jeśli pacjent otrzymuje paklitaksel lub amiodaron, należy rozważyć przepisanie alternatywnego antybiotyku.

I dapson, i Biseptol**®** mogą powodować metheglobulinurię. Pacjentów otrzymujących dapson w połączeniu z Biseptolem**®** należy obserwować pod kątem metheglobulinurii. Należy, jeśli to możliwe, stosować alternatywne metody leczenia.

Zydowudyna: w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie ko-trimoksazolu i zydowudyny zwiększa ryzyko zaburzeń hematologicznych spowodowanych ko-trimoksazolem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania ko-trimoksazolu i zydowudyny należy monitorować parametry krwi.

Warfaryna: stwierdzono, że ko-trimoksazol nasila działanie przeciwkrzepliwe warfaryny poprzez stereoselektywne hamowanie jej metabolizmu. Sulfametoksazol może wypierać warfarynę z połączeń z albuminami osocza in vitro. Dlatego podczas leczenia ko-trimoksazolem zaleca się dokładne monitorowanie terapii przeciwkrzepliwej.

U pacjentów stosujących indometacynę może wzrastać stężenie sulfametoksazolu we krwi. Opisano jeden przypadek toksycznego delirium po jednoczesnym przyjmowaniu Biseptolu® i amantadyny.

Przy jednoczesnym stosowaniu ko-trimoksazolu z lekami, które tworzą kationy w fizjologicznym roztworze pH i częściowo wydzielają się przez nerki drogą aktywnej sekrecji (np. prokainamid, amantadyna), może dochodzić do konkurencyjnego hamowania tego procesu, co może prowadzić do wzrostu stężenia jednego lub obu leków w osoczu.

Ryfampicyna: stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ko-trimoksazolu i ryfampicyny przez tydzień skraca okres półtrwania trimetoprymu. Jednak nie ma to istotnego znaczenia klinicznego.

Trimetoprym nie może być stosowany razem z dofetylidem. Przepisanie trimetoprymu 260 mg i sulfametoksazolu 800 mg dwa razy dziennie w połączeniu z dofetylidem 500 mg dwa razy dziennie przez 4 dni powoduje wzrost maksymalnego stężenia dofetylidu, co prowadzi do poważnych arytmii komorowych.

U starszych pacjentów połączenie ko-trimoksazolu z niektórymi moczopędnymi, szczególnie tiazydami, zwiększa ryzyko trombocytopenii z purpurą lub bez.

Ko-trimoksazol może zwiększać stężenie dicygoku w osoczu krwi, szczególnie u starszych pacjentów.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z trójpierścieniowymi lekami przeciwdziołkowymi zmniejsza się ich aktywność.

Lek zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji, dlatego należy doradzić pacjentkom stosowanie dodatkowych środków zapobiegających ciążom podczas leczenia Biseptolem**®**.

Lek hamuje metabolizm fenytoiny: u osób stosujących oba leki okres półtrwania fenytoiny wydłuża się o około 39%, a klirens fenytoiny zmniejsza się o około 27%.

Przy jednoczesnym przepisywaniu leku z pirymetaminy, stosowanej w profilaktyce malarii w dawce powyżej 25 mg/tydzień, u pacjentów może rozwinąć się anemia megaloblastyczna.

Lamiwudyna: stosowanie trimetoprymu i sulfametoksazolu w dawce 800 mg + 160 mg (ko-trimoksazolu) zwiększa wpływ lamiwudyny na organizm o 40% ze względu na zawartość trimetoprymu. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu.

Hiperkaliemia: należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki mogące powodować hiperkaliemię, np. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptorów angiotensyny oraz moczopędne zatrzymujące potas, takie jak spironolakton. Jednoczesne stosowanie z nimi trimetoprymu-sulfametoksazolu (ko-trimoksazolu) może prowadzić do klinicznie istotnej hiperkaliemii.

Kwas folinowy: wykazano, że dodatkowe stosowanie kwasu folinowego wpływa na skuteczność przeciwbakteryjną trimetoprymu-sulfametoksazolu. Obserwowano to w profilaktyce i leczeniu zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii.

Azatiopryna: opisano sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące interakcji między azatiopryną a trimetoprymem-sulfametoksazolem, prowadzącej do poważnych zaburzeń hematologicznych.

Szczególne środki ostrożności.

Opisano rzadkie przypadki poważnych, zagrażających życiu powikłań związanych z zastosowaniem sulfonamidów, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie naskórka, fulminantna martwica wątroby, anemia aplastyczna, agranulocytoza, inne zaburzenia składu krwi oraz nadwrażliwość dróg oddechowych.

Zgłaszano pojawienie się zagrażających życiu reakcji skórnych: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zapalenie naskórka – w związku z zastosowaniem sulfametoksazolu.

Należy poinformować pacjentów o objawach subiektywnych i obiektywnych reakcji skórnych oraz o konieczności dokładnej obserwacji. Największe ryzyko wystąpienia poważnych reakcji skórnych (zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego zapalenia naskórka) występuje w pierwszych tygodniach leczenia.

Leczenie lekiem Biseptol**®** należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów subiektywnych lub obiektywnych zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego zapalenia naskórka (takich jak nagły rozwój wysypek skórnych, często z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych) (zobacz sekcję „Działania niepożądane”).

Najlepsze wyniki w leczeniu zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego zapalenia naskórka obserwuje się, gdy dokonano wczesnej diagnostyki i natychmiast przerwano stosowanie leku, który spowodował tę reakcję. Natychmiastowe odstawienie leku poprawia rokowanie.

Jeśli podczas leczenia lekiem Biseptol**®** u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze zapalenie naskórka, nie należy w przyszłości przepisywać tego leku.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych lub innych działań niepożądanych (w tym bólu gardła, podwyższonej temperatury ciała, bólu stawów, bladości, purpury, żółtaczki, których nie można wyjaśnić innymi przyczynami) lek należy odstawić. Kaszel, duszność oraz rozwój infiltratu płucnego mogą również być objawami reakcji nadwrażliwości. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono ciężką reakcję alergiczną lub astmę oskrzelową.

Z wyjątkiem sytuacji wyjątkowych, Biseptol**®** nie powinien być przepisywany pacjentom z ciężkimi, trwałymi zaburzeniami składu krwi. Lek ten stosowano okazjonalnie u pacjentów otrzymujących leki cytotoksyczne w leczeniu białaczki, bez obserwacji objawów działań niepożądanych ze strony szpiku kostnego lub krwi obwodowej.

Z uwagi na możliwość hemolizy, Biseptol**®** nie powinien być przepisywany pacjentom z niektórymi hemoglobinopatiami (Hb-Zurych, Hb-Köln), z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby i jedynie w minimalnych dawkach.

Długotrwałe leczenie lekiem nie jest zalecane. Leczenie u pacjentów w podeszłym wieku nie powinno być długotrwałe. U pacjentów w podeszłym wieku leczenie Biseptolem**®** wiąże się z zwiększonego ryzykiem uszkodzenia nerek lub wątroby, ciężkich reakcji skórnych, niedoczynności szpiku kostnego (w tym produkcji krwinek), a także trombocytopenii z purpurą lub bez. Jednoczesne stosowanie diuretyków zwiększa ryzyko krwawień.

Zastosowanie ko-trimoksazolu w streptokokowym zapaleniu gardła często kończy się niesatysfakcjonującym wynikiem, ponieważ nie udaje się wyeliminować bakterii. Ko-trimoksazol nie jest wskazany w leczeniu zapalenia gardła i zapalenia migdałków o etiologii streptokokowej.

Trometoprym zaburza przemianę fenyloalaniny, ale przy odpowiedniej diecie nie wpływa na stan pacjentów z fenyloketonurią.

Tak jak w przypadku stosowania innych sulfonamidów, należy zachować ostrożność u pacjentów z porfirią i zaburzeniami funkcji tarczycy. Pacjenci, u których przemiana substancji charakteryzuje się powolnym acetylowaniem, są bardziej skłonni do rozwoju idiosynkrazji na sulfonamidy. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwy wpływ na skuteczność działania przeciwbakteryjnego (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy ostrożnie stosować Biseptol**®** u pacjentów z niewystarczającą funkcją wątroby lub nerek, niedoborem kwasu foliowego (np. u pacjentów w podeszłym wieku, alkoholików, pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub niedożywionych) oraz przy zaburzeniach hematopoezy. Pacjentom w podeszłym wieku oraz pacjentom z możliwym niedoborem kwasu foliowego podczas leczenia lekiem należy rozważyć dodatkowe przepisanie kwasu foliowego.

W celu zapobiegania krystalurii i zatorowi kanalików nerkowych pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów (co najmniej 1,5 l na dobę). Ryzyko krystalurii wzrasta przy zaburzeniach odżywiania.

Przy dłuższym leczeniu należy dokładnie monitorować obraz krwi, funkcję wątroby i nerek. W celu złagodzenia działań hematologicznych podczas leczenia można dodatkowo podawać kwas foliowy (5–10 mg/dobę) bez ryzyka zmniejszenia skuteczności przeciwbakteryjnej leku.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Biseptol**®** pacjentom z opóźnieniem umysłowym związanym z chromosomem X, ponieważ niedobór kwasu foliowego może prowadzić do nasilenia zaburzeń psychomotorycznych związanych z chorobą.

U pacjentów z AIDS stosujących Biseptol**®** w związku z zakażeniem Pneumocystis częściej występują takie objawy jak wysypka, osłabienie, leukopenia, podwyższone stężenia aminotransferaz, hiperkaliemia i hiponatremia.

Jednoczesne stosowanie leków powodujących hiperkaliemię, w tym ko-trimoksazolu, w połączeniu ze spironolaktonem, może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii.

Podczas leczenia należy unikać bezpośredniego nasłonecznienia lub stosować ochronne ubrania i/lub środki ochronne przed promieniowaniem UV ze względu na fotosensytywność.

Podczas stosowania ko-trimoksazolu (tak jak i innych leków przeciwbakteryjnych) może rozwinąć się kolit pseudomembranaceus.

Charakter przebiegu choroby może się różnić od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważną rolę odgrywa właściwa diagnostyka tej choroby u pacjentów, u których podczas stosowania leku przeciwbakteryjnego pojawiła się biegunka. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi wpływa na zmianę fizjologicznej flory okrężnicy i może prowadzić do nadmiernego wzrostu liczby bakterii beztlenowych. Toksyny produkowane przez Clostridium difficile są jedną z głównych przyczyn rozwoju kolitu.

W przypadku łagodnego przebiegu kolitu pseudomembranaceus zazwyczaj wystarczy odstawienie leku. W przypadkach średniego i ciężkiego stopnia pacjentom należy podać płyny, elektrolity, białko oraz leki przeciwbakteryjne aktywne wobec Clostridium difficile (metronidazol lub wancomycyna). Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę ani innych środków przeciwbiegunkowych.

Długotrwałe leczenie może prowadzić do nadmiernego wzrostu mikroorganizmów i grzybów opornych. W przypadku nadkażenia należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przy wykluczeniu innych możliwych przyczyn, stosowanie leku wiąże się z kwasem metylowym. W przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta.

Połączenie antybiotyków z ko-trimoksazolem należy stosować tylko w przypadkach, gdy według lekarza korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Należy wziąć pod uwagę możliwość zastosowania jednego skutecznego leku przeciwbakteryjnego.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych. Trometoprym może wpływać na wyniki oznaczania stężenia metotreksatu w surowicy metodą enzymatyczną, ale nie wpływa na nie metodą radioimmunologiczną.

Ko-trimoksazol może zwiększać o około 10% wyniki testu Jaffe na kreatyninę z użyciem kwasu pikrynowego.

Toxyczność oddechowa

Podczas leczenia sulfametoksazolem/trometoprymem zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki toksyczności oddechowej, które czasem prowadziły do ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Pojawienie się objawów płucnych, takich jak kaszel, gorączka i duszność w połączeniu z objawami rentgenologicznymi infiltratów płucnych oraz pogorszenie funkcji płuc może być zapowiedzią rozwoju ARDS. W takich sytuacjach należy przerwać stosowanie sulfametoksazolu/trometoprymu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hemofagocytarny limfogranulomatoza (HLH)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia hemofagocytarnej limfogranulomatozy (HLH) u pacjentów przyjmujących sulfametoksazol/trometoprym. Hemofagocytarna limfogranulomatoza (HLH) to zagrażający życiu zespół patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzujący się objawami klinicznymi i objawami nadmiernej systemowej reakcji zapalnej (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Pacjentów, u których pojawiają się wczesne objawy patologicznej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie przebadać. Jeśli rozpoznanie hemofagocytarnej limfogranulomatozy zostanie potwierdzone, leczenie sulfametoksazolem/trometoprymem należy przerwać.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Biseptol**®** nie może być stosowany w czasie ciąży ani karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży

Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania trometoprymu i sulfametoksazolu u kobiet w ciąży. Badania przypadków i kontroli wykazały możliwy związek między działaniem antagonistów kwasu foliowego a występowaniem uszkodzeń u płodu.

Trometoprym jest antagonistą kwasu foliowego, a badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że oba substancje czynne powodują wady rozwojowe u płodu.

Nie należy stosować ko-trimoksazolu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności. W razie potrzeby zastosowania ko-trimoksazolu u kobiet w ciąży, należy rozważyć możliwość dodatkowego stosowania kwasu foliowego.

Sulfametoksazol konkurował z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminami osocza krwi. Przy stosowaniu leku przez matkę tuż przed porodem, znaczne stężenia leku pochodzące od matki utrzymują się u noworodka przez kilka dni, a także istnieje ryzyko osadzania się bilirubiny lub nasilenia hiperbilirubinemi, co teoretycznie wiąże się z ryzykiem rozwoju żółtaczki jądrowej. Dotyczy to szczególnie noworodków z wysokim ryzykiem rozwoju hiperbilirubinemi, takich jak wcześniaki i dzieci z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Składniki ko-trimoksazolu (trometoprym i sulfametoksazol) przenikają do mleka matki. Należy unikać stosowania ko-trimoksazolu na późnych etapach ciąży i w czasie karmienia piersią, a także matkom lub niemowlętom z hiperbilirubinemią lub ryzykiem jej rozwoju. Ponadto należy unikać stosowania ko-trimoksazolu u dzieci poniżej ośmiu tygodni życia ze względu na ryzyko rozwoju hiperbilirubinemi u noworodków.

Ko-trimoksazolu nie należy stosować u niemowląt w pierwszych 6 tygodniach życia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek nie powoduje zmniejszenia aktywności psychoruchowej ani zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Jeśli podczas leczenia wystąpią działania niepożądane ze strony układu nerwowego (zawroty głowy, ból głowy, drgawki, pobudzenie, uczucie zmęczenia), które mogą prowadzić do zmniejszenia szybkości reakcji psychoruchowych, należy unikać prowadzenia pojazdów i pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i dzieci od 12. roku życia. Zwykła dawka początkowa to 2 tabletki Biseptolu**®** 400 mg / 80 mg lub 8 tabletek Biseptolu**®** 100 mg / 20 mg 2 razy na dobę (rano i wieczorem). Stosować po posiłku, popijając dużą ilością płynu. W przypadku ciężkich infekcji można stosować wyższe dawki dobowe – do 3 tabletek Biseptolu**®** 400 mg / 80 mg lub 12 tabletek Biseptolu**®** 100 mg / 20 mg 2 razy na dobę. W leczeniu wspomagającym trwającym dłużej niż 14 dni zaleca się przyjmowanie 1 tabletka Biseptolu**®** 400 mg / 80 mg lub 4 tabletki Biseptolu**®** 100 mg / 20 mg 2 razy na dobę.

Dzieci 6–12 lat. Zalecana dawka dobowa dla dzieci wynosi 6 mg trimetoprimu i 30 mg sulfametoksazolu na 1 kg masy ciała. Dawkę tę należy podzielić na dwa przyjęcia.

Zalecana dawka dobowa dla dzieci w wieku od 6 do 12 lat to 1 tabletka Biseptolu**®** 400 mg / 80 mg lub 4 tabletki Biseptolu**®** 100 mg / 20 mg 2 razy na dobę.

Dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się stosowanie innych postaci leczniczych ko-trimoksazolu (np. zawiesiny).

Czas trwania leczenia w ostrych infekcjach, z wyjątkiem gonorei, powinien wynosić co najmniej 5 dni lub dodatkowe 2 dni po ustąpieniu objawów choroby. Trzydniowy kurs leczenia może być wystarczający dla kobiet z niepowikłanym ostrym zapaleniem pęcherza. Jednak u dzieci w przypadku tej choroby zaleca się stosowanie leku przez 5–7 dni. W ostrym brucelozie czas leczenia powinien trwać co najmniej 4 tygodnie, a w nocardiozie – nawet dłużej (6–8 tabletek Biseptolu**®** 400 mg / 80 mg przez 3 miesiące).

Leczenie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii u dorosłych i dzieci:

zalecana dawka ko-trimoksazolu dla osób z potwierdzonym zapaleniem wynosi 90–120 mg/kg masy ciała na dobę, przyjmowana co 6 godzin przez 21 dni.

Tabela 1. Maksymalne dawki leku Biseptol® w zależności od masy ciała pacjentów z zapaleniem płuc spowodowanym Pneumocystis jirovecii.

W celu zapobiegania i leczenia toksoplazmozy można zastosować schemat dawkowania stosowany w leczeniu zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (patrz wyżej).

W przypadku niepowikłanej gony możliwe jest jednodniowe leczenie – po 5 tabletów Biseptolu® 400 mg / 80 mg 2 razy dziennie (rano i wieczorem) lub dwudniowe leczenie – po 4 tabletki Biseptolu® 400 mg / 80 mg 2 razy dziennie.

Zapobieganie infekcjom spowodowanym przez Pneumocystis jirovecii

Dorośli i dzieci od 12 roku życia: 960 mg ko-trimoksazolu (8 tabletek Biseptolu® 120 lub 2 tabletki Biseptolu® 480) 1 raz dziennie przez 7 dni. W przypadku złej tolerancji leku można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do 480 mg.

Dzieci w wieku 6–12 lat: 900 mg ko-trimoksazolu/m² powierzchni ciała dziennie w dwóch równych dawkach co 12 godzin przez 3 kolejne dni.

Tabela 2. Dawki leku Biseptol®, zalecane dzieciom w zapobieganiu zapaleniu płuc spowodowanemu przez Pneumocystis jirovecii

Osobne grupy pacjentów

Pacjentom z naruszeniem funkcji nerek dawkę można dobrać według następującego schematu (dorośli i dzieci w wieku od 12 lat):

Pomiar stężenia sulfametoksazolu we krwi osoczu zaleca się przeprowadzić po 2–3 dniach leczenia (12 godzin po podaniu leku). Jeżeli stężenie sulfametoksazolu we krwi osoczu osiągnie 150 μg/ml, leczenie należy wstrzymać do czasu, aż stężenie sulfametoksazolu zmniejszy się do 120 μg/ml.

Pacjenci poddawani regularnie hemodializie powinni otrzymać 50 % standardowej dawki leku przed hemodializą oraz połowę podanej dawki po zakończeniu tej procedury. Hemodializa trwa 4 godziny, podczas których z organizmu wydalane jest 44 % trimetoprimu i 57 % sulfametoksazolu. Leku nie zaleca się stosować w dniach, w których hemodializa nie jest przeprowadzana.

Z należytą ostrożnością należy stosować Biseptol® u pacjentów w wieku podeszłym, ponieważ u tej grupy pacjentów częściej występują działania niepożądane, szczególnie u osób z niewydolnością nerek lub wątroby, a także przy jednoczesnym stosowaniu innych leków.

Dzieci.

Lek w formie tabletek stosuje się w leczeniu dzieci od 6. roku życia. Dzieciom poniżej 6. roku życia w razie potrzeby stosuje się inne formy leku (zawiesina).

Przedawkowanie.

Nie wiadomo, jaka dawka Biseptolu® może być niebezpieczna dla życia. Przy przedawkowaniu sulfonamidów obserwuje się brak apetytu, ból brzucha przypominający kolki, nudności, wymioty, biegunkę, zawroty głowy, ból głowy, senność, utratę przytomności. Może wystąpić osłabienie, hematuria i krystaluria; przy przewlekłym przedawkowaniu może rozwinąć się supresja szpiku kostnego, zapalenie wątroby.

Przy ostrym przedawkowaniu trimetoprimu mogą wystąpić nudności, wymioty, zawroty głowy, ból głowy, depresja psychiczna, dezorientacja, supresja szpiku kostnego.

W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania należy przerwać stosowanie leku, wywołać wymioty, przyjąć dużą ilość płynów, jeżeli diureza jest niewystarczająca, a funkcja nerek jest prawidłowa. Zakwaszenie moczu przyspieszy wydalanie trimetoprimu, ale może zwiększyć ryzyko krystalizacji sulfonamidu w nerkach. Należy kontrolować obraz krwi, elektrolity osocza oraz inne wskaźniki biochemiczne chorego. W przypadku uszkodzenia szpiku kostnego lub objawów zapalenia wątroby należy zastosować standardowe w takich przypadkach leczenie. Hemodializa jest mało skuteczna. Dializa otrzewnowa jest nieskuteczna.

Przy przewlekłym zatruciu obserwuje się supresję szpiku kostnego, objawiającą się trombocytopenią, leukopenią lub anemią megaloblastyczną. W takim przypadku należy zastosować leukoworynę (5–15 mg na dobę).

Efekty uboczne.

W większości przypadków dane dotyczące oceny częstości występowania działań niepożądanych nie były dostępne. Ponadto częstość występowania zależy od wskazań klinicznych, przy których stosuje się lek.

Dane dotyczące działań niepożądanych występujących od „bardzo często” do „rzadko” pochodzą z opublikowanych dużych badań klinicznych. Bardzo rzadkie działania niepożądane obserwowano przede wszystkim podczas obserwacji pogwarancyjnych.

Do klasyfikacji działań niepożądanych według częstości ich występowania stosuje się następującą skalę: bardzo często ≥ 1/10, często ≥ 1/100 i < 1/10, rzadko ≥ 1/1000 i < 1/100, bardzo rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1000, bardzo rzadko < 1/10 000, częstość nieznana – niemożliwe oszacowanie częstości na podstawie dostępnych danych.

Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia Biseptolem® to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, brak apetytu) oraz alergiczne reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

Rzadko mogą wystąpić działania niepożądane zagrożone dla życia: zespół Stevensa–Johsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespoł Lyella), ostra martwica wątroby.

Podczas leczenia lekiem może dojść do infekcji grzybiczych, takich jak kandydoza.

Ponadto do działań niepożądanych należą:

Zakażenia i choroby pasożytnicze: często: infekcje grzybicze, bardzo rzadko: kolit pseudobłoniasty.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko: anemia hemolityczna lub aplastyczna, anemia megaloblastyczna, eozynofilia, metemoglobinemia, leukopenia, neutropenia i trombocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia lub purpura, hemoliza u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforanodwodorem dehydrogenazy, hipoprotrombinemia.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko: alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, dreszcze, fotofobia, reakcje anafilaktyczne (w tym ciężkie, zagrożone dla życia), alergiczne zapalenie naczyń przypominające purpurę Schönleina-Henocha, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne reakcje skórne, ogólne reakcje skórne, zapalenie skóry z odwarstwieniem, wysypka, choroba surowicy, zapalenie tętnic okołoodrąbkowych, toczeń rumieniowaty układowy.

Objawy nadwrażliwości ze strony układu oddechowego, zaczerwienienie spojówek i twardówki oka. Reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu podczas leczenia zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza.

Ze strony przewodu pokarmowego: często: biegunka, nudności (z wymiotami lub bez); rzadko: wymioty; bardzo rzadko: zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki; częstość nieznana: ból brzucha, brak apetytu, pojedyncze przypadki enterokolitu pseudobłoniastego, zapalenie jelita typu pseudodziedzicznego, podwyższenie stężenia bilirubiny, poziom enzymów wątrobowych w surowicy.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko: podwyższenie poziomu aminotransferaz i bilirubiny we krwi, żółtaczka cholestatyczna, martwica wątroby; częstość nieznana: zapalenie wątroby, zespół znikania przewodów żółciowych, zapalenie wątroby fulminans.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zwiększenie diurezy, krystaluria, niewydolność nerek, nefryt międzykomórkowy, zespół niefrotoksyczny z oligurią lub anurią, wzrost stężenia azotu niebiałkowego i kreatyniny w surowicy.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania: bardzo często: hiperkaliemia; bardzo rzadko: hiponatremia, zmniejszenie apetytu, hipoglikemia, kwasica metaboliczna.

Zaburzenia ze strony psychiki: bardzo rzadko: depresja, halucynacje, ostry psychoza, deliryjność i psychoza u pacjentów w podeszłym wieku, częstość nieznana: zaburzenia psychotyczne.

Ze strony układu nerwowego: często: ból głowy; bardzo rzadko: oponowe zapalenie opon mózgowych*, drgawki, neuropatia obwodowa, ataksja, apatia, zawroty głowy; częstość nieznana: pobudzenie, szumy w uszach, zapalenie nerwów obwodowych, parestezje, zapalenie tuniczki naczyniowej oka.

Ze strony narządów słuchu i przewodu słuchowego: bardzo rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Ze strony narządów wzroku: bardzo rzadko: zapalenie tuniczki naczyniowej oka.

Ze strony układu内分泌owego: sulfonamidy mają podobną strukturę chemiczną do niektórych leków przeciwtarczycowych, moczopędnych (acetylozolamid, tiazydy), a także doustnych leków przeciwcukrzycowych, co może być przyczyną reakcji krzyżowej alergii.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często: wysypka; bardzo rzadko: fotosensybilizacja, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry odluszczeniowe, trwała wysypka lekowa, polimorficzna erytema, zespół Stevensa–Johsona*, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka*; częstość nieznana: pokrzywka, swędzenie skóry, zapalenie skóry odwarstwiające.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko: artrologia, miologia; częstość nieznana: pojedyncze przypadki rabdomiolizy.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej: bardzo rzadko: duszność*, kaszel*, infiltraty w płucach*.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko: zaburzenia funkcji nerek (czasem niewydolność nerek), nefryt tubulointerstycjalny, zapalenie tuniczki naczyniowej oka, kwasica nerkowa.

Zaburzenia ogólne: osłabienie, uczucie zmęczenia, bezsenność.

* Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych

Opis poszczególnych działań niepożądanych poniżej.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe

Objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowego były odwracalne po odstawieniu leku, ale powtarzały się po ponownym zastosowaniu trimetoprimu lub osobno sulfametoksazolu.

Reakcje nadwrażliwości ze strony płuc

Kaszel, duszność, infiltraty w płucach mogły być wczesnymi objawami nadwrażliwości układu oddechowego, które bardzo rzadko kończyły się śmiercią.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Żółtaczka cholestatyczna i martwica wątroby mogą mieć śmiertelny przebieg.

Ciężkie skórne działania niepożądane (CSDN)

Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa–Johsona (ZSJ) i toksycznego epidermalnego nekrolizy (TEN) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Działania niepożądane podczas leczenia zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii (ZPP)

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje nadwrażliwości, wysypka, gorączka, neutropenia, trombocytopenia, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperkaliemia, hiponatremia, rabdomioliza.

Podczas stosowania wysokich dawek w terapii ZPP obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, które wymagały odstawienia leku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów z ZPP, którym ponownie przepisano ko-trimoksazol, czasem po przerwie kilkudniowej. W przypadku objawów zahamowania szpiku kostnego pacjentowi należy podać korektę niedoboru folianów wapniowych (5–10 mg/dzień).

Rabdomiolizę obserwowano u pacjentów HIV-dodatnich przyjmujących ko-trimoksazol w celu profilaktyki lub leczenia ZPP.

Działania niepożądane u chorych na AIDS: częstość działań niepożądanych, szczególnie wysypki, gorączki, leukopenii i podwyższenia aktywności aminotransferaz w surowicy, u chorych na AIDS jest znacznie wyższa niż u innych pacjentów.

Pacjenci zakażeni HIV, z częstymi chorobami współistniejącymi, zazwyczaj otrzymują długotrwałą profilaktykę lub leczenie zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis carinii (Pneumocystis jirovecii), przy użyciu wysokich dawek Biseptolu®. Oprócz niewielkiej liczby dodatkowych działań niepożądanych profil działania u tych pacjentów jest podobny do profilu u populacji pacjentów niezakażonych HIV. Jednak niektóre działania niepożądane występują częściej (u około 65% pacjentów) i są często cięższe, co wymaga przerwania leczenia Biseptolem® u 20–25% pacjentów. W szczególności dodatkowo lub z większą częstością obserwowano następujące działania niepożądane.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: głównie neutropenia, ale także anemia, leukopenia, granulocytopenia i trombocytopenia, agranulocytoza.

Ze strony układu odpornościowego: gorączka, zwykle w połączeniu z wysypką skórną, reakcje alergiczne, takie jak obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne i choroba surowicy, reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: hiperkaliemia. Pacjentom zakażonym HIV należy zapewnić dokładne monitorowanie poziomu potasu w surowicy krwi; hiponatremia, hipoglikemia.

Zaburzenia ze strony psychiki: ostra psychoza.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia (w tym zapalenie nerwów obwodowych i parestezje), halucynacje, zapalenie tuniczki naczyniowej oka. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe lub objawy przypominające zapalenie opon mózgowych, ataksja, drgawki, tremor spoczynkowy typowy dla choroby Parkinsona, czasem w połączeniu z apatią, drgawki stóp i chód rozkołysany, zawroty głowy, szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego: zapalenie płuc z eozynofilową infiltracją.

Ze strony przewodu pokarmowego: anoreksja, nudności z wymiotami lub bez, a także biegunka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych/transaminaz, żółtaczka cholestatyczna, ciężkie zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka makulopapularna, szybko ustępująca po odstawieniu leku, zazwyczaj z towarzyszącym swędzeniem, nadwrażliwość na światło, erytema wielopostaciowe, zespół Stevensa–Johsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespoł Lyella), purpura Schönleina-Henocha.

Ze strony układu ruchu: artrologia, miologia, rabdomioliza.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, azotemia, podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy krwi, krystaluria, sulfonamidy, w tym Biseptol®, mogą nasilać działanie moczopędne, szczególnie u pacjentów z obrzękami spowodowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 100 mg/20 mg.

Po 20 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w tekturowym pudełku; po 1000 tabletek w pojemniku.

Tabletki 400 mg/80 mg.

Po 20 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w tekturowym pudełku; po 14 tabletek w blistrze, po 1 blisterze w tekturowym pudełku; po 1000 tabletek w pojemniku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AT „Adamed Pharma”, Polska

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polska.