Бикатеро

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИКАТЕРО (BICATERO)

Состав:

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 150 мг бикалутамида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, повидон, магния стеарат, Опадрай белый Y-1-7000: гипромеллоза (Е 464), диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 400.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «11» с одной стороны и «Н» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

БИКАТЕРО является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим других влияний на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата БИКАТЕРО у определённой части пациентов может развиться синдром отмены.

БИКАТЕРО представляет собой рацемическую смесь с антиандрогенной активностью, обусловленной почти исключительно (R)-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид в дозе 150 мг изучали в качестве терапии у пациентов с локализованными (Т1–Т2N0 или NХ, M0) или местно-распространёнными (Т3–Т4, любые N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединённого анализа трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложенную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или лучевой терапии (преимущественно внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % пациентов, получавших бикалутамид или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания было зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее выраженным у лиц с высоким риском прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут прийти к выводу, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года различий в уровне общей выживаемости не наблюдалось, при этом летальность составила 31,4 % (отношение рисков = 1,01; 95 % доверительный интервал 0,94**–**1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости основаны на анализе методом Каплана–Мейера у пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы, приведены в следующих таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местно-распространённым раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местнораспространенным заболеванием

в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверных различий в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае применяли бы тактику динамического наблюдения, сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом соотношения польза/риск применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида в дозе 150 мг для лечения пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы без метастазов, которым показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазов (М0), ранее не получавших терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень летальности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако статистически эквивалентность обоих методов лечения оценить невозможно.

В ходе объединённого анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазами (М1), ранее не получавших терапию, при уровне летальности 43 % бикалутамид в дозе 150 мг был оценён как менее эффективный по сравнению с кастрацией по показателю выживаемости (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Дети.

Исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Фармакокинетика.

Всасывание

БИКАТЕРО хорошо всасывается после перорального приёма. Нет доказательств клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность препарата.

Распределение

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками крови (рацемат — 96 %, (R)-энантиомер — >99 %) и подвергается интенсивному метаболизму (путём окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью приблизительно в равных количествах.

Биотрансформация

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном приёме бикалутамида (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преобладающего активного (R)-энантиомера приходится 99 % общей циркулирующей концентрации энантиомеров.

Элиминация (выведение)

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может попасть в организм женщины-партнёра во время полового акта, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, вызывающего влияние на потомство у лабораторных животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или лёгкой и умеренной степени тяжести поражения печени. Имеются данные, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

БИКАТЕРО, таблетки с дозировкой 150 мг, показан для:

монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с локально-распространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»);

лечения пациентов с локально-распространённым неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются нецелесообразными или неприемлемыми.

Противопоказания.

БИКАТЕРО противопоказан к применению женщинам и детям.

БИКАТЕРО не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Противопоказано одновременное применение препарата БИКАТЕРО с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и оказывает меньшее ингибирующее действие на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в которых использовали антипирина как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальной взаимодействии с препаратом бикалутамид, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с препаратом бикалутамида. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение имеет значение. Следовательно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным. Также БИКАТЕРО следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если наблюдаются признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг его концентрации в плазме крови и клинического состояния пациента после начала или прекращения лечения препаратом БИКАТЕРО.

С осторожностью следует назначать БИКАТЕРО при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может усилить побочные эффекты препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Поэтому при назначении препарата БИКАТЕРО пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (ПЧ/МНО) и необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать БИКАТЕРО одновременно с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лечение препаратом БИКАТЕРО следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

БИКАТЕРО активно метаболизируется в печени. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, что может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому БИКАТЕРО следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми поражениями печени.

В связи с возможностью нарушения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений может возникнуть в течение первых 6 месяцев применения БИКАТЕРО.

Редко при назначении бикалутамида наблюдались тяжелые нарушения функции печени, поступали сообщения о летальных исходах (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелых нарушений функции печени лечение БИКАТЕРО следует прекратить.

У пациентов, у которых отмечается объективное прогрессирование заболевания на фоне повышения уровня ПСА (простат-специфический антиген), следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Установлено, что бикалутамид подавляет активность Р450 (CYP3A4), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового излучения, а также использовать средства защиты от солнца во время приема БИКАТЕРО. При стойкой и/или тяжелой реакции фоточувствительности следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе удлинения интервала QT, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед началом лечения БИКАТЕРО должен оценить соотношение риска и пользы, учитывая потенциальный риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не изучалось и сообщений о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не поступало, пациентам и/или их партнершам во время лечения и в течение 130 дней после окончания терапии препаратом БИКАТЕРО следует использовать эффективные методы контрацепции.

Поступали сообщения об усилении действия кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечений. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО и рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Бикалутамид противопоказан для применения женщинам, противопоказан приём в период беременности.

Лактация (грудное вскармливание)

Бикалутамид противопоказан в период лактации.

Фертильность

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

БИКАТЕРО не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что часто могут возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, принимающим этот препарат, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые мужчины, включая пожилых: 1 таблетка 150 мг внутрь 1 раз в сутки.

БИКАТЕРО необходимо принимать длительно, как минимум в течение 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью не требуется.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат противопоказан для применения у детей (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке у человека. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку БИКАТЕРО в значительной степени связывается с белками крови и не выделяется в неизменённом виде с мочой. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным невозможно установить частоту возникновения).

Таблица 3

a Печеночные нарушения редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

b У большинства пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии, сообщалось о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5 % пациентов. Гинекомастия может не исчезать самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

с Из-за стандартов кодирования, используемых в исследованиях EPC, нежелательные явления «сухая кожа» были закодированы как «сыпь» в соответствии с терминологией COSTART. Поэтому отдельное описание частоты не может быть определено для дозы бикалутамида 150 мг; однако предполагается такая же частота, как и для дозы 50 мг.

d Частота была определена по частоте сообщений о печеночной недостаточности как о побочном явлении у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в открытых исследованиях (программа Early Prostate Cancer (EPC)).

e Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как о побочном явлении у пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в открытых исследованиях EPC. Увеличение ПЧ/МНВ: в отчетах постмаркетингового наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД /
HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, ТСИИК, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия /
Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.