Bikatero

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BIKATERO (BICATERO)

Composizione:

principio attivo: bicalutamide;

1 compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide;

eccipienti: monoidrato di lattosio, crospovidone, povidone, magnesio stearato, Opadry White Y-1-7000: ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 400.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco, rivestite con film, con incisione «11» su un lato e «H» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bikatero è un antiandrogeno non steroideo che non ha altri effetti sul sistema endocrino. Il farmaco si lega ai recettori androgeni senza attivare l'espressione genica, inibendo così gli stimoli androgeni. Come risultato di tale inibizione si osserva una regressione del tumore della prostata. L'interruzione del trattamento con Bikatero può provocare, in una certa percentuale di pazienti, il cosiddetto "sindrome da sospensione".

Bikatero è una miscela racemica con attività antiandrogena attribuibile quasi esclusivamente all'isomero (R).

Efficacia clinica e sicurezza

La bicalutamide alla dose di 150 mg è stata studiata come terapia per pazienti con tumori della prostata localizzati (T1-T2N0 oppure NX, M0) o localmente avanzati (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0), senza metastasi, nell'ambito di un'analisi combinata di tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a cui hanno partecipato 8113 pazienti. In questi studi la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale immediata oppure come terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radioterapia esterna a distanza). Al momento della mediana di osservazione di 9,7 anni, il progresso oggettivo della malattia è stato osservato rispettivamente nel 36,6% e nel 38,17% dei pazienti trattati con bicalutamide o con placebo.

È stato osservato un ridotto rischio di progressione oggettiva della malattia nella maggior parte dei pazienti, ma tale effetto è risultato particolarmente evidente nei soggetti con alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i clinici potrebbero ritenere che la strategia terapeutica ottimale per i pazienti a basso rischio di progressione della malattia, in particolare quando il farmaco viene utilizzato in regime adiuvante dopo prostatectomia radicale, possa essere quella di differire la terapia ormonale fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Alla mediana del periodo di osservazione di 9,7 anni, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di sopravvivenza globale, con una mortalità pari al 31,4% (rapporto dei rischi = 1,01; intervallo di confidenza al 95% 0,94**–**1,09). Tuttavia, durante l'analisi dei risultati per sottogruppi di studio alcune tendenze sono risultate evidenti.

I dati sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia e sulla sopravvivenza globale si basano sull'analisi di Kaplan-Meier e sono riportati nelle seguenti tabelle per i pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato:

Tabella 1

Rapporto tra pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato e progressione della malattia nei sottogruppi con diversi schemi terapeutici

Tabella 2

Sopravvivenza complessiva nei pazienti con malattia localmente avanzata

nelle sottogruppi con diversi regimi di trattamento

Nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto solo bicalutamide, non vi è alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione della malattia. Inoltre, nei pazienti con malattia localizzata che hanno ricevuto bicalutamide come terapia adiuvante dopo radioterapia (OR 0,98; IC 95% 0,80–1,20) o prostatectomia radicale (OR 1,03; IC 95% 0,85–1,25), non è stata osservata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale. Nei pazienti con malattia localizzata che altrimenti sarebbero stati sottoposti a sorveglianza attiva, permane una tendenza alla riduzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (OR 1,15; IC 95% 1,00–1,32). Alla luce del rapporto beneficio/rischio, l’uso di bicalutamide nei pazienti con malattia localizzata non è considerato appropriato.

In un altro programma, l’efficacia della bicalutamide alla dose di 150 mg nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per i quali era indicata castrazione immediata, è stata dimostrata in un’analisi congiunta di due studi, ai quali hanno partecipato 480 pazienti con carcinoma prostatico senza metastasi (M0), mai trattati in precedenza. Al momento della mediana del periodo di osservazione di 6,3 anni, il tasso di mortalità era del 56% e non differiva in modo significativo tra i gruppi trattati con bicalutamide e castrazione (OR 1,05; IC 0,81–1,36); tuttavia, l’equivalenza tra i due approcci terapeutici non può essere valutata statisticamente.

In un’analisi combinata di due studi, ai quali hanno partecipato 805 pazienti con metastasi (M1), mai trattati in precedenza, con un tasso di mortalità del 43%, la bicalutamide alla dose di 150 mg è risultata meno efficace rispetto alla castrazione in termini di sopravvivenza (OR 1,30; IC 1,04–1,65), con una differenza numerica nel tempo fino all’esito fatale di 42 giorni (6 settimane) e una mediana di sopravvivenza di 2 anni.

Bambini.

Non sono stati condotti studi su soggetti pediatrici (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Bikatero viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Non vi sono evidenze di un effetto clinicamente rilevante dell’assunzione di cibo sulla biodisponibilità del farmaco.

Distribuzione

La bicalutamide presenta un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (96% per il racemato, >99% per l’enantiomero (R)) ed è soggetta a un intenso metabolismo (mediante ossidazione e glucuronizzazione); i suoi metaboliti vengono eliminati in modo pressoché uguale attraverso reni e bile.

Biotrasformazione

L’enantiomero (S) viene eliminato molto rapidamente rispetto all’enantiomero (R); il tempo di dimezzamento plasmatico di quest’ultimo è di circa 1 settimana.

Con l’assunzione giornaliera di bicalutamide, l’enantiomero (R) si accumula nel plasma fino a una concentrazione 10 volte superiore, a causa del suo lungo tempo di dimezzamento.

Un plateau di concentrazione dell’enantiomero (R) di circa 22 µg/ml è stato osservato con una dose giornaliera di 150 mg di bicalutamide. Nella fase di equilibrio, l’enantiomero (R), prevalentemente attivo, rappresenta il 99% della quantità totale di enantiomeri circolanti.

Eliminazione

Durante uno studio clinico, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale degli uomini che assumevano bicalutamide alla dose di 150 mg è risultata pari a 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide che potenzialmente può raggiungere l’organismo della partner femminile durante il rapporto sessuale è bassa, pari a circa 0,3 µg/ml, valore inferiore a quello che negli animali da laboratorio determina effetti sulla prole.

Popolazioni particolari di pazienti

La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non è influenzata dall’età, da compromissione renale o da compromissione epatica di grado lieve o moderato. Esistono evidenze che nei pazienti con grave compromissione epatica l’enantiomero (R) venga eliminato più lentamente dal plasma.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Bikatero, compresse da 150 mg, è indicato per:

terapia monoterapica o terapia adiuvante in associazione con prostatectomia radicale o radioterapia nei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere il paragrafo "Proprietà farmacologiche");

trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato non metastatico quando la castrazione chirurgica o altri interventi medici non sono indicati o non sono accettabili.

Controindicazioni.

Bikatero è controindicato nelle donne e nei bambini.

Bikatero non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicata la somministrazione contemporanea di Bikatero con terfenadina, astemizolo o cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bicalutamide R- è un inibitore del CYP3A4 e ha un effetto inibitorio minore sull'attività del CYP2C9, 2C19 e 2D6. Sebbene studi clinici condotti utilizzando l'antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato un'interazione potenziale con il bicalutamide, la concentrazione media del midazolam (area sotto la curva farmacocinetica) è aumentata fino all'80% dopo somministrazione concomitante per 28 giorni con bicalutamide. Tale aumento è clinicamente rilevante per farmaci con un ristretto indice terapeutico. Pertanto, la somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata. Inoltre, Bikatero deve essere usato con cautela in associazione con composti come ciclosporina e bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di questi farmaci, specialmente se si osservano segni di potenziamento dell'effetto o compaiono effetti indesiderati in seguito alla loro somministrazione. Nel caso della ciclosporina, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione plasmatica e dello stato clinico del paziente all'inizio o alla sospensione del trattamento con Bikatero.

Bikatero deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono inibire l'ossidazione del farmaco (come cimetidina, ketoconazolo). Teoricamente ciò potrebbe portare a un aumento della concentrazione plasmatica di bicalutamide, con conseguente potenziamento degli effetti indesiderati.

Studi in vitro hanno mostrato che il bicalutamide può spostare dal legame proteico l'anticoagulante cumarinico warfarina. Pertanto, nei pazienti che ricevono già anticoagulanti cumarinici, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina (PT/INR) e si dovrà considerare l'eventuale necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Poiché la terapia antiandrogena può causare un allungamento dell'intervallo QT, Bikatero deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes), come antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc. (vedere il paragrafo "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").

Popolazione pediatrica.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con Bikatero deve essere iniziato sotto diretta supervisione medica.

Bikatero viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Alcuni dati suggeriscono che nei pazienti con gravi alterazioni epatiche l’eliminazione del farmaco può essere rallentata, il che potrebbe portare alla cumulazione di bicalutamide. Pertanto, Bikatero deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

A causa della possibile alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare periodicamente controlli delle prove epatiche. Si prevede che la maggior parte delle alterazioni si verifichi entro i primi 6 mesi di trattamento con Bikatero.

Raramente, durante la somministrazione di bicalutamide, sono state osservate alterazioni epatiche di grado grave e sono stati riportati casi fatali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni epatiche di grado grave, il trattamento con Bikatero deve essere interrotto.

Nei pazienti con progressione oggettiva della malattia associata ad un aumento dei livelli di PSA (antigene prostatico specifico), si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che la bicalutamide inibisce l’attività del citocromo P450 (CYP3A4); pertanto, si deve prestare cautela quando viene somministrata contemporaneamente a farmaci che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In rari casi sono state riportate reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti in trattamento con bicalutamide. Ai pazienti si raccomanda di evitare l’esposizione diretta a luce solare eccessiva o a radiazioni ultraviolette e di utilizzare prodotti protettivi durante il trattamento con Bikatero. Se si verifica una reazione di fotosensibilità persistente e/o grave, si deve iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

I pazienti affetti da forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, da deficienza congenita della lattasi o da sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La terapia con antiandrogeni può causare un allungamento dell’intervallo QT.

Nei pazienti con fattori di rischio o con anamnesi di allungamento dell’intervallo QT, nonché nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Bikatero, considerando il potenziale rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes).

La terapia antiandrogenica può causare alterazioni nella morfologia degli spermatozoi. Benché l’effetto della bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non sia stato valutato e non siano stati riportati cambiamenti in pazienti trattati con bicalutamide, si raccomanda ai pazienti e/o ai loro partner di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 130 giorni dopo la fine della terapia con Bikatero.

Sono stati riportati potenziamenti dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici in pazienti che assumevano contemporaneamente bicalutamide, con conseguente aumento del tempo di protrombina (PT) e del rapporto normotizzato internazionale (INR). Alcuni casi sono stati associati al rischio di emorragia. Si raccomanda un accurato monitoraggio dei valori di PT/INR e si deve considerare la necessità di aggiustare la dose degli anticoagulanti (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La bicalutamide è controindicata nelle donne ed è controindicato il suo utilizzo durante la gravidanza.

Allattamento

La bicalutamide è controindicata durante l’allattamento.

Fertilità

Negli studi sugli animali è stato osservato un peggioramento reversibile della fertilità maschile. Nell’uomo si deve presumere un periodo di subfertilità o di sterilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Bikatero non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente che possono verificarsi frequentemente sonnolenza e capogiri (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono questo medicinale devono essere cauti.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti maschi, compresi gli anziani: 1 compressa da 150 mg per via orale una volta al giorno.

Bikatero deve essere assunto a lungo termine, almeno fino a 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.

Gruppi particolari

Insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica.

Una maggiore cumulazione può verificarsi nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Età pediatrica

Il medicinale è controindicato nei bambini (vedere sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio nell'uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico. L'emodialisi potrebbe non essere efficace poiché Bikatero è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene escreto immodificato nelle urine. In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza nel seguente modo: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a ≤1/100), raro (da ≥1/10000 a ≤1/1000), molto raro (≤1/10000), frequenza non nota (sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire la frequenza di insorgenza).

Tabella 3

a Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso si attenuano o regrediscono con la prosecuzione o dopo l’interruzione del trattamento.

b Nella maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide alla dose di 150 mg come terapia monoterapica sono stati riportati ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi clinici questi sintomi sono stati considerati gravi nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specialmente dopo un trattamento prolungato.

c A causa degli standard di codifica utilizzati negli studi EPC, gli eventi avversi di "pelle secca" sono stati codificati come "eruzione cutanea", secondo la terminologia COSTART. Pertanto, non può essere determinata una frequenza separata per la dose di bicalutamide da 150 mg, tuttavia si presume una frequenza analoga a quella della dose da 50 mg.

d La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di insufficienza epatica in pazienti trattati con bicalutamide alla dose di 150 mg negli studi aperti del programma Early Prostate Cancer (EPC).

e La frequenza è stata determinata in base al numero di segnalazioni di polmonite interstiziale come evento avverso in pazienti trattati con bicalutamide alla dose di 150 mg negli studi aperti EPC. Aumento del rapporto PT/INR: nei rapporti post-commercializzazione sono state segnalate interazioni tra anticoagulanti cumarinici e bicalutamide (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Dati di farmacologia clinica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si invita il personale sanitario a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

HETERO LABS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.