Bikatero

IНСТРУКЦIЯ do stosowania leku BIKATERO (BICATERO)

Skład:

substancja czynna: bicalutamid;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg bicalutamidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, crospovidon, povidon, stearynian magnezu, Opadry biały Y-1-7000: hydroksypropylometyloceluloza (E 464), tlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 400.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe białe tabletki powlekane, z wygrawerowanym oznaczeniem „11” z jednej strony i „N” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki antyandrogenowe. Kod ATC L02B B03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bikatero jest niesteroidowym antyandrogenem, który nie wywiera innego wpływu na układ endokrynny. Lek wiąże się z receptorami androgenowymi bez aktywowania ekspresji genów, w ten sposób hamując stymulację androgenową. W wyniku tego hamowania obserwuje się regresję guza gruczołu krokowego. Po odstawieniu leku Bikatero u części pacjentów może wystąpić zespół odstawienia.

Bikatero jest mieszaniną racemiczną o aktywności antyandrogenowej, która jest niemal wyłącznie przedstawiona enancjomerem (R).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bikalutamid w dawce 150 mg badano jako terapię u pacjentów z lokalizowanymi (T1–T2N0 lub NX, M0) lub lokalnie zaawansowanymi (T3–T4, dowolne N, M0; T1–T2, N+, M0) guzami gruczołu krokowego bez przerzutów w ramach analizy połączonej trzech placebo-kontrolowanych, podwójnie ślepych badań, w których wzięło udział 8113 pacjentów. W tych badaniach bikalutamid stosowano jako natychmiastową terapię hormonalną lub jako terapię uzupełniającą po radykalnej prostatektomii lub radioterapii (zazwyczaj zewnętrzna radioterapia wiązkowa). W chwili średniego okresu obserwacji wynoszącego 9,7 roku u 36,6% i 38,17% pacjentów przyjmujących bikalutamid lub placebo odpowiednio zaobserwowano obiektywne postępowanie choroby.

Zmniejszenie ryzyka obiektywnego postępowania choroby odnotowano u większości pacjentów, jednakże było ono najbardziej widoczne u osób z wysokim ryzykiem postępowania choroby. Dlatego lekarze kliniczni mogą uznać, że optymalną strategią leczenia pacjentów z niskim ryzykiem postępowania choroby, szczególnie w przypadku terapii uzupełniającej po radykalnej prostatektomii, może być odroczenie terapii hormonalnej do momentu pojawienia się objawów postępowania choroby.

W chwili średniego okresu obserwacji 9,7 roku nie zaobserwowano żadnej różnicy w poziomie przeżycia całkowitego, przy czym śmiertelność wynosiła 31,4% (stosunek ryzyka = 1,01; 95% przedział ufności 0,94**–**1,09). Jednakże podczas analizy wyników podgrup badawczych niektóre trendy były widoczne.

Dane dotyczące przeżycia bez postępowania choroby oraz przeżycia całkowitego oparte są na analizie metodą Kaplana–Meiera; u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego przedstawiono w poniższych tabelach:

Tabela 1

Stosunek pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem i postępowaniem choroby w podgrupach z różnymi schematami leczenia

Tabela 2

Ogólna przeżywalność pacjentów z chorobą lokalnie zaawansowaną

w podgrupach z różnymi schematami leczenia

U pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali wyłącznie bicalutamid, nie stwierdzono istotnej różnicy w przeżyciu bez postępu procesu nowotworowego. Również u pacjentów z chorobą lokalizowaną, którzy otrzymywali bicalutamid jako terapię adiuwantową po radioterapii (HR 0,98; 95 % CI 0,80–1,20) lub radykalnej prostatektomii (HR 1,03; 95 % CI 0,85–1,25), nie zaobserwowano istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym. U pacjentów z chorobą lokalizowaną, u których w innych okolicznościach zastosowano by strategię obserwacji czynnej, utrzymuje się tendencja do obniżenia poziomu przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (HR 1,15; 95 % CI 1,00–1,32). Biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka, stosowanie bicalutamidu pacjentom z chorobą lokalizowaną nie jest uważane za uzasadnione.

W innym programie skuteczność bicalutamidu w dawce 150 mg w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, u których wskazana była natychmiastowa kastreacja, została wykazana w analizie połączonej dwóch badań, w których wzięło udział 480 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (M0), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii. W momencie mediany okresu obserwacji wynoszącej 6,3 roku, poziom śmiertelności wynosił 56% i nie różnił się istotnie statystycznie w grupach stosowania bicalutamidu i kastreacji (HR 1,05; CI 0,81–1,36); jednakże równoważność obu metod leczenia nie może być oceniona statystycznie.

W trakcie analizy połączonej dwóch badań, w których wzięło udział 805 pacjentów z przerzutami (M1), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii, przy poziomie śmiertelności 43%, bicalutamid w dawce 150 mg został oceniony jako mniej skuteczny niż kastreacja pod względem czasu przeżycia (HR 1,30; CI 1,04–1,65), przy czym różnica liczbowo wynosiła 42 dni (6 tygodni) przy medianie przeżycia wynoszącej 2 lata.

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem dzieci (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Bikatero jest dobrze wchłaniane po doustnym podaniu. Nie ma dowodów na klinicznie istotny wpływ przyjmowania pokarmu na biodostępność leku.

Rozkład

Bicalutamid wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza (racemat 96%, enancjomer (R) >99%) i podlega intensywnemu metabolizmowi (poprzez utlenianie i glukuronidację); jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w przybliżeniu w równych ilościach.

Biotransformacja

Enancjomer (S) jest bardzo szybko wydalany w porównaniu z enancjomeren (R); okres półwydalenia tego ostatniego z osocza wynosi około 1 tygodnia.

Przy codziennym przyjmowaniu bicalutamidu enancjomer (R) kumuluje się w osoczu 10-krotnie ze względu na długi okres półwydalenia.

Stałe stężenie enancjomeryczne (R) na poziomie około 22 μg/ml obserwowano po podaniu dawki dobowej 150 mg bicalutamidu. W fazie stacjonarnej na udział głównie aktywnego enancjomerycznego (R) przypada 99% całkowitej ilości krążących enancjomerów.

Eliminacja (wydalanie)

Podczas badania klinicznego średnie stężenie (R)-bicalutamidu w nasieniu mężczyzn przyjmujących bicalutamid w dawce 150 mg wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość bicalutamidu, która potencjalnie może przedostać się do organizmu partnerki podczas stosunku, jest niska i może wynosić około 0,3 μg/ml, co jest poniżej poziomu, który u zwierząt laboratoryjnych prowadzi do wpływu na potomstwo.

Specjalne grupy pacjentów

Farmakokinetyka enancjomerycznego (R) nie zależy od wieku, uszkodzenia nerek ani od lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości uszkodzenia wątroby. Istnieją dowody, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby enancjomer (R) jest wolniej wydalany z osocza.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Bikatero, tabletki o dawce 150 mg, wskazane są do:

monoterapii lub terapii adiuwantowej w połączeniu z radykalną prostatektomią lub radioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w przypadku wysokiego ryzyka postępu choroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”);

leczenia pacjentów z lokalnie zaawansowanym, niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, gdy kastracja chirurgiczna lub inne interwencje medyczne są nieuzasadnione lub nieakceptowalne.

Przeciwwskazania.

Bikatero jest przeciwwskazane w stosowaniu u kobiet i dzieci.

Bikatero nie należy stosować u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Jednoczesne stosowanie leku Bikatero z terfenadyną, astemizolem lub cizaprydem jest przeciwwskazane.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że R-bikalutamid jest inhibitorem CYP 3A4 i wykazuje słabszy efekt inhibitora na aktywność CYP 2C9, 2C19 oraz 2D6. Chociaż badania kliniczne, w których stosowano antypirynę jako marker aktywności cytochromu P450 (CYP), nie wskazują na potencjalną interakcję z bikalutamidem, średni stężenie midazolamu (pole pod krzywą farmakokinetyczną) zwiększyło się o 80% po jednoczesnym stosowaniu przez 28 dni z bikalutamidem. Dla leków o wąskim zakresie terapeutycznym takie zwiększenie ma znaczenie. W związku z tym jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem i cizaprydem jest przeciwwskazane. Ponadto Bikatero należy stosować z ostrożnością z takimi związkami jak cyklosporyny i blokery kanałów wapniowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, szczególnie jeśli występują objawy nasilenia działania leku lub pojawiają się działania niepożądane w wyniku jego stosowania. W przypadku stosowania cyklosporyny zaleca się dokładne monitorowanie jej stężenia w osoczu krwi oraz stanu klinicznego pacjenta po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia lekiem Bikatero.

Bikatero należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą hamować utlenianie leku (takimi jak cyklotydyna, ketokonazol). Teoretycznie może to prowadzić do zwiększenia stężenia bikalutamidu w osoczu krwi, co może nasilić działania niepożądane leku.

Badania in vitro wykazały, że bikalutamid może wypierać kumarynowy lek przeciwkrzepny warfarynę z miejsc wiązania z białkami. Dlatego w przypadku przepisywania leku Bikatero pacjentom, którzy już przyjmują kumarynowe leki przeciwkrwawe, zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombiny (PT/INR) oraz należy rozważyć korektę dawki leków przeciwkrwawych.

Ze względu na to, że terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia interwału QT, Bikatero należy przepisywać z ostrożnością jednoczesnie z lekami, które mogą wydłużać interwał QT lub powodować rozwój komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dysopyrydyd) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki itp. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Bikatero należy rozpoczynać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Bikatero jest aktywnie metabolizowany w wątrobie. Niektóre dane pozwalają przypuszczać, że u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami wątroby wydalanie leku może się opóźniać, co może prowadzić do kumulacji bikalutamidu. Dlatego lek Bikatero należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi uszkodzeniami wątroby.

Z uwagi na możliwość zaburzeń funkcji wątroby należy okresowo kontrolować próby wątrobowe. Oczekuje się, że większość zmian może wystąpić w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania leku Bikatero.

Rzadko obserwowano ciężkie zaburzenia funkcji wątroby podczas stosowania bikalutamidu; pojawiały się doniesienia o przypadkach śmiertelnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać leczenie lekiem Bikatero.

U pacjentów, u których stwierdza się obiektywne postępowanie choroby wraz ze wzrostem poziomu PSA (antygen specyficzny prostaty), należy rozważyć możliwość przerwania terapii bikalutamidem.

Wykazano, że bikalutamid hamuje aktywność CYP450 (CYP3A4), dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W rzadkich przypadkach zgłaszano reakcje fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących bikalutamid. Pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniego działania nadmiernego światła słonecznego lub światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochrony przed słońcem podczas przyjmowania leku Bikatero. Jeśli reakcja na światło będzie bardziej nasilona i/lub ciężka, należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Terapia antyandrogenowa może prowadzić do wydłużenia odcinka QT.

U pacjentów z czynnikami ryzyka lub z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odcinek QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bikatero powinien ocenić stosunek ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Terapia antyandrogenowa może powodować zmiany w morfologii plemników. Choć wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie ma doniesień o takich zmianach u pacjentów przyjmujących bikalutamid, pacjentom oraz/lub ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 130 dni po zakończeniu terapii lekiem Bikatero.

Zgłaszano nasilenie działania kumarynowych leków przeciwkrzepliwych u pacjentów przyjmujących jednocześnie bikalutamid, co może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego (PT) i międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Niektóre przypadki były związane z ryzykiem wystąpienia krwawień. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu PT/INR oraz należy rozważyć korektę dawki leków przeciwkrzepliwych (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bikalutamid jest przeciwwskazany w stosowaniu u kobiet oraz w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Bikalutamid jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią.

Płodność

Zwrotne pogorszenie płodności u mężczyzn obserwowano w badaniach na zwierzętach. U ludzi należy przypuszczać okresową subpłodność lub bezpłodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi skomplikowanych urządzeń.

Lek Bikatero nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy ze skomplikowanymi urządzeniami. Należy jednak pamiętać, że często mogą występować senność i zawroty głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci przyjmujący ten lek powinni zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli mężczyźni, w tym osoby starsze: 1 tabletę 150 mg doustnie 1 raz na dobę.

Bikatero należy stosować długoterminowo, przynajmniej przez 2 lata lub do pojawienia się objawów postępu choroby.

Grupy specjalne

Niewydolność nerek: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby: nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby.

Zwiększona kumulacja może występować u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Lek jest przeciwwskazany u dzieci (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania u ludzi. Nie istnieje specyficzny antydotum; leczenie jest objawowe. Dializa może być nieskuteczna, ponieważ Bikatero silnie wiąże się z białkami osocza i nie występuje w postaci niezmienionej w moczu. W przypadku przedawkowania wskazane jest ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania wymieniono według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest ustalenie częstości występowania).

Tabela 3

a Zmiany ze strony wątroby rzadko bywają ciężkie i często ustępują lub osłabiają się podczas kontynuacji leczenia lub po jego zakończeniu.

b U większości pacjentów stosujących bicalutamid w dawce 150 mg jako monoterapię zgłaszano ginekomastię i/lub ból gruczołów mlekowych. W badaniach objawy te uznawano za ciężkie u 5% pacjentów. Ginekomastia może nie ustąpić spontanicznie po zakończeniu terapii, szczególnie po długotrwałym leczeniu.

c Z powodu standardów kodowania stosowanych w badaniach EPC, niepożądane zjawiska „sucha skóra” były kodowane jako „wysypka”, zgodnie z terminologią COSTART. Dlatego nie można określić oddzielnej częstości występowania dla dawki bicalutamidu 150 mg; przypuszcza się jednak, że częstość jest taka sama jak dla dawki 50 mg.

d Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o objawach niedostateczności wątroby u pacjentów przyjmujących bicalutamid w dawce 150 mg w badaniach otwartych (program Early Prostate Cancer (EPC)).

e Częstość została określona na podstawie częstości zgłoszeń o zapaleniu płuc typu międzykomórkowego jako niepożądanej reakcji u pacjentów przyjmujących bicalutamid w dawce 150 mg w badaniach otwartych EPC. Wydłużenie PT/INR: w doniesieniach z okresu pozarejestracyjnego zgłaszano interakcję leków przeciwkrzepliwych z pochodnych kumaryny z bicalutamidem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby sprawujące zawód medyczny powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze, po 1 lub 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

HETERO LABS LIMITED.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.