Би-престариум® 10 мг/10 мг: подробная информация

для медицинского применения лекарственного средства Бі-ПРЕСТАРIУМ® 5 мг/5 мг (Bi-PRESTARIUM® 5 мг/5 мг) Бі-ПРЕСТАРIУМ® 5 мг/10 мг (Bi-PRESTARIUM® 5 мг/10 мг) Бі-ПРЕСТАРIУМ® 10 мг/5 мг (Bi-PRESTARIUM® 10 мг/5 мг) Бі-ПРЕСТАРIУМ® 10 мг/10 мг (Bi-PRESTARIUM® 10 мг/10 мг)

Состав:

Бі-ПРЕСТАРIУМ*®* 5 мг/5 мг

действующие вещества: периндоприлу аргинин/амлодипин;

1 таблетка содержит периндоприлу аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Бі-ПРЕСТАРIУМ*®* 5 мг/10 мг

действующие вещества: периндоприлу аргинин/амлодипин;

1 таблетка содержит периндоприлу аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

Бі-ПРЕСТАРIУМ*®* 10 мг/5 мг

действующие вещества: периндоприлу аргинин/амлодипин;

1 таблетка содержит периндоприлу аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Бі-ПРЕСТАРIУМ*®* 10 мг/10 мг

действующие вещества: периндоприлу аргинин/амлодипин;

1 таблетка содержит периндоприлу аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла) и амлодипина бецилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470В), целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Бі-ПРЕСТАРІУМ® 5 мг/5 мг: таблетка белого цвета, продолговатой формы, с тиснением 5/5 с одной стороны и с другой.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® 5 мг/10 мг: таблетка белого цвета, квадратной формы, с тиснением 5/10 с одной стороны и с другой.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® 10 мг/5 мг: таблетка белого цвета, треугольной формы, с тиснением 10/5 с одной стороны и с другой.

Бі-ПРЕСТАРІУМ® 10 мг/10 мг: таблетка белого цвета, круглой формы, с тиснением 10/10 с одной стороны и с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов. Периндоприл и амлодипин. Код АТХ C09B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл

Механизм действия

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент АПФ). Превращающий фермент, или киназа, представляет собой экзопептидазу, которая обеспечивает превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также способствует распаду вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (вследствие подавления негативной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также способствует активации системы простагландинов). Этот механизм действия обуславливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не проявляют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия.

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артериальной гипертензии: лёгкой, умеренной и тяжёлой; снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении пациента лёжа, так и стоя.

Периндоприл уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления. В результате этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений.

Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после однократного приёма и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т/Р (эффективность перед приёмом следующей дозы/максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100 %.

Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

При прекращении применения периндоприла отменного эффекта не возникает.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда в мелких артериях.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документированной стабильной ИБС.

EUROPA — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы на группы: 6110 пациентов принимали 8 мг периндоприла тертбутиламина (что эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) и 6108 пациентов принимали плацебо. В исследовании участвовали пациенты с подтверждённой ишемической болезнью сердца и без клинически подтверждённой сердечной недостаточности. В целом 90 % пациентов в анамнезе перенесли инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии антиагрегантами, гиполипидемическими препаратами и β-блокаторами.

Основными критериями оценки эффективности была комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смертность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным восстановлением. Результатом терапии периндоприлом тертбутиламином в дозе 8 мг (что эквивалентно периндоприлу аргинину 10 мг) один раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9 % (снижение относительного риска на 20 %, 95 % ДИ [9,4; 28,6] – p<0,001).

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин является ингибитором тока ионов кальция, относящимся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку благодаря следующим действиям:

Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.
Амлодипин также частично способствует расширению основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении пациента лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до появления приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

При приёме амлодипина не отмечается никаких негативных метаболических проявлений или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Эффективность амлодипина в профилактике клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — Сравнение амлодипина с эналаприлом по предотвращению случаев тромбоза (CAMELOT). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5–10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10–20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.

Количество случаев значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT

Частота сердечно-сосудистых событий, количество (%)				Амлодипин против плацебо
Результаты	Амлодипин	Плацебо	Эналаприл	Относительный риск (95 % ДИ)	р значение
Первичная конечная точка Неблагоприятные сердечно-сосудистые события	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Отдельные компоненты Коронарная реваскуляризация Госпитализации по поводу стенокардии Нелетальный инфаркт миокарда Инсульт или транзиторная ишемическая атака Сердечно-сосудистая летальность Госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности Остановка сердца с последующей реанимацией Впервые выявленные заболевания периферических сосудов	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Сердечная недостаточность

Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II–IV по NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE была оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или повышению риска заболеваемости/смертности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE-2 — длительное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ишемическую болезнь сердца. Пациенты, участвовавшие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую сердечно-сосудистую смертность. В ходе исследования приём амлодипина ассоциировался с увеличением числа сообщений о лёгочной инфильтрации.

ALLHAT — исследование различных типов лечения для профилактики сердечных приступов

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/смертности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут.

В исследовании приняли участие 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. У пациентов имелся по крайней мере один дополнительный сердечно-сосудистый фактор риска, включая: перенесённый инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛВП (липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, выявленную на электрокардиограмме или при эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и включала летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимой разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона выявлено не было: относительный риск 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек, то частота возникновения сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с группой, принимавшей хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % ДИ [1,25–1,52], p < 0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы по смертности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96, 95 % ДИ [0,89–1,02], р = 0,20).

Свойства, общие для периндоприла и амлодипина

Исследование заболеваемости и смертности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов — антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с гипертонией и наличием по крайней мере 3 из следующих сердечно-сосудистых факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевание периферических артерий, перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы к холестерину липопротеидов высокой плотности (ЛВП) 6 и более, семейный анамнез раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Основной целью исследования было оценить и сравнить длительное воздействие двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), а именно амлодипина в комбинации с периндоприлом, который добавлялся при необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в комбинации с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавлялся при необходимости снижения давления.

К концу исследования большинство пациентов (78 %, 14974 из 19242) получали по крайней мере два антигипертензивных средства, и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.

Исследование было преждевременно прекращено в среднем через 5,5 года наблюдения по решению Совета по мониторингу данных безопасности (Data Safety Monitoring Board — DSMB), поскольку наблюдалась значительно более высокая смертность в группе, где применялась терапия на основе атенолола, по сравнению с группой с применением амлодипина.

По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, состоявшей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) на 10 % в группе пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.

Конечные точки:

Вторичные конечные точки	Снижение относительного риска	95 % ДИ	р
Нелетальный инфаркт миокарда (кроме бессимптомного) + летальная ИБС	13 %	0,76 – 1,00	0,0458
Общая коронарная конечная точка	13 %	0,79 – 0,96	0,007
Коронарные события и вмешательства	16 %	0,78 – 0,90	<0,0001
Смертность от всех причин	11 %	0,81 – 0,99	0,0247
Сердечно-сосудистая смертность	24 %	0,65 – 0,90	0,0010
Летальный и нелетальный инсульт	23 %	0,66 – 0,89	0,0003
Летальная и нелетальная сердечная недостаточность	16 %	0,66 – 1,05	0,1257

Фармакокинетика.

Скорость и степень абсорбции периндоприла и амлодипина как в виде монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ® достоверно не отличаются.

Периндоприл

Абсорбция

После перорального приема периндоприл быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме крови составляет 1 час.

Периндоприл является пролекарством. 27 % от общей количества принятого периндоприла достигает системного кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Распределение

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, однако этот показатель является дозозависимым.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой. Период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови наступает через 4 дня от начала лечения.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.

Печеночная недостаточность

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы

После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % — в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, увеличению показателей AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Печеночная недостаточность

Существует крайне ограниченное количество клинических данных о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Противопоказания.

Связанные с периндоприлом:

повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим ингибиторам АПФ;
ангионевротический отёк в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
врождённый или идиопатический ангионевротический отёк;
беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Би-ПРЕСТАРИУМ® не следует применять ранее, чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с амлодипином:

тяжёлая артериальная гипотензия;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к производным дигидропиридина;
шок, включая кардиогенный шок;
обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжёлый аортальный стеноз);
сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.

Связанные с препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ®:

Все вышеуказанные противопоказания, связанные с каждым из компонентов препарата, относятся к фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ®.

повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном приёме ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих препарат Би-ПРЕСТАРИУМ®, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный приём указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение препарата Би-ПРЕСТАРИУМ® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафилактоидных реакций тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»).

Алискирен. У всех других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности повышен.

Согласно опубликованным данным, у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты побочных реакций, таких как ангионевротический отёк (ангиоотёк).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия. Развитие гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендуются для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия в плазме крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. раздел «Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания».

Литий. Одновременный приём лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможного обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжёлой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при почечной недостаточности.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушено водно-электролитное равновесие, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается при отмене диуретика, увеличении объёма циркулирующей крови или потреблении соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, если ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика приём ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в первые недели лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. При несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно, летальной) у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г в сутки. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая вероятность развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически в ходе лечения.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Не рекомендуется одновременное применение

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после внутривенного применения верапамила и дантролена наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается наличие злокачественной гипертермии.

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, особенно при применении с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum)).

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.

Такролимус. При одновременном назначении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Для предотвращения токсического действия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать дозу пациентам, которым добавляется амлодипин.

Ингибиторы механизм-таргетной мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 % до 40 %. Пациентам после трансплантации почки, принимающим амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 %-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приёмом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Другие комбинации

В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведёт к усилению гипотензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией Би-ПРЕСТАРИУМ®

Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а при необходимости — проводить коррекцию дозы.

Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания

Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры:

Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина.

Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.

Кортикостероиды, тетракозактин ослабляют антигипертензивный эффект (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).
Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.
Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.
Трициклические антидепрессанты/антиспсихотропные средства/анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Все предупреждения, связанные с каждым из компонентов препарата, относятся к фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ®.

Особые предупреждения, связанные с периндоприлом

Гиперчувствительность/Ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время в ходе лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата Би-ПРЕСТАРИУМ® и обеспечить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространяется только на область лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения; назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятным возникновением обструкции дыхательных путей, требуется срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях развития интестинального ангиоэдемы. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангиоэдемы устанавливался при компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании, а также во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность развития интестинального ангиоэдемы (см. раздел «Побочные реакции»).

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) у пациентов, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с использованием декстрансульфата. Развитию анафилактоидных реакций можно избежать, если временно прекратить лечение ингибиторами АПФ перед каждым сеансом плазмафереза.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, однако реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих неблагоприятных факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначают таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например, при терапии диуретиками, во время бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Пациентам с высоким риском развития симптоматической гипотензии, а также пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать развитие инфаркта миокарда или инсульта, во время лечения препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ® следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови. При возникновении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9 % раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно можно продолжать после восстановления ОЦК и нормализации артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз каждого из компонентов препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рутинный мониторинг уровня калия и креатинина в крови является частью обычной медицинской практики для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возможно обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля во время приема ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, длительным и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/Анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика, который приводит к снижению артериального давления, Би-ПРЕСТАРИУМ® может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Препарат следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови; ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием; или прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности, связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность. Таким пациентам назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV функциональные классы по NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлинен, а значение AUC — высокое; рекомендации по дозировке не определены. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз и с осторожностью как при инициации лечения, так и при повышении дозы. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста. Повышать дозу пациентам пожилого возраста нужно с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность. Таким пациентам амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится во время диализа.

Меры предосторожности, связанные с фиксированной комбинацией Би-ПРЕСТАРИУМ®

Вспомогательные вещества. Состав препарата включает лактозу, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, общим дефицитом лактазы не рекомендуется его назначать.

Взаимодействия. Одновременное применение лития, калийсберегающих препаратов, пищевых добавок, содержащих калий, или дантролена с препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ® не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата Би-ПРЕСТАРИУМ® противопоказано в период беременности.

Применение препарата Би-ПРЕСТАРИУМ® не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет; однако нельзя исключить небольшое повышение этого риска. В случае, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности применения в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и к неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ принимались со II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина беременными женщинами не установлена. В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивную функцию наблюдалось при введении высоких доз. Применение препарата в период беременности рекомендовано только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда заболевание представляет больший риск для беременной и плода.

Кормление грудью

Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доза, полученная младенцем, оценивалась на межквартильной основе и находится в диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 % от принятой матерью дозы. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.

Амлодипин. Обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов сообщались у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Би-ПРЕСТАРИУМ® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможны нарушения реакции водителя в случае возникновения головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Взрослым следует назначать по 1 таблетке один раз в день, желательно утром перед едой. Таблетку не следует делить.

Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления. Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата БИ-ПРЕСТАРИУМ® 10 мг/10 мг в сутки.

См. раздел «Особенности применения» относительно пациентов из групп риска.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Выведение периндоприлатa снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, поэтому во время лечения необходимо часто контролировать уровень креатинина и калия.

БИ-ПРЕСТАРИУМ® можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин и не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата по отдельности.

При хорошей переносимости дозировка амлодипина одинакова для более молодых пациентов и пожилых пациентов. Пожилым пациентам рекомендуется обычный режим дозирования, однако повышать дозу следует с осторожностью.

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.

Амлодипин не выводится во время диализа.

Нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, начинать терапию следует с минимальных доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы препарата пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени прием амлодипина следует начинать с минимальных доз, которые постепенно повышают.

Дети.

БИ-ПРЕСТАРИУМ® не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Передозировка.

О случаях передозировки препарата БИ-ПРЕСТАРИУМ® сообщений не поступало. Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены. Симптомы: имеющиеся данные предполагают, что прием очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после применения) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной поддержки, включая постоянный мониторинг функции сердца и дыхательной функции, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, а также тщательное наблюдение за объемом циркулирующей крови и диурезом.

Назначение вазоконстрикторов может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследования с участием добровольцев показали, что прием активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.

Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение 0,9 % раствора хлорида натрия. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при отдельном применении периндоприла и амлодипина, являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), нарушение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушения зрения (включая двоение), шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), судороги мышц, повышенная утомляемость, астения.

В ходе клинических исследований и/или пострегистрационного применения периндоприла или амлодипина по отдельности наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по органам и системам организма с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто − амлодипин; очень редко − периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) (редко – периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* − периндоприл); лейкопения/нейтропения (очень редко − амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); агранулоцитоз или панцитопения (очень редко − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); тромбоцитопения (очень редко − амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); энзимоспецифическая гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (очень редко − амлодипин; нечасто − периндоприл).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (нечасто* − периндоприл) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата (нечасто* − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); гипонатриемия (нечасто* − периндоприл); гипергликемия (очень редко − амлодипин).

Со стороны психики: бессонница (нечасто − амлодипин); нарушения настроения (включая тревогу) (нечасто − амлодипин и периндоприл); депрессия (нечасто − амлодипин, нечасто* − периндоприл); нарушения сна (нечасто − периндоприл).

Со стороны нервной системы: сонливость (особенно в начале лечения) (часто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); головокружение (особенно в начале лечения) (часто − амлодипин и периндоприл); головная боль (особенно в начале лечения) (часто − амлодипин и периндоприл); нарушение вкуса (дисгевзия) (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); тремор (нечасто − амлодипин); гипоестезия (нечасто − амлодипин); парестезия (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); обморок (нечасто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); спутанность сознания (редко − амлодипин; очень редко − периндоприл); гипертонус (очень редко − амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко − амлодипин); цереброваскулярные события могут возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна − амлодипин).

Со стороны органов зрения: нарушения зрения (часто − амлодипин и периндоприл); двоение (часто − амлодипин).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); вертиго (часто − периндоприл).

Со стороны сердца: сердцебиение (часто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); тахикардия (нечасто* − периндоприл); стенокардия (очень редко − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко − амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) (нечасто − амлодипин; очень редко − периндоприл).

Со стороны сосудов: приливы (часто − амлодипин); гипотензия (и связанные с ней симптомы) (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); приливы жара (редко* – периндоприл); васкулит (очень редко − амлодипин; нечасто* − периндоприл); синдром Рейно (частота неизвестна − периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто − амлодипин и периндоприл); кашель (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); бронхоспазм (нечасто − периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко − периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гиперплазия десен (очень редко − амлодипин); боль в животе (часто − амлодипин и периндоприл); тошнота (часто − амлодипин и периндоприл); рвота (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); диспепсия (часто − амлодипин и периндоприл); изменение ритма дефекации (часто − амлодипин); сухость во рту (нечасто − амлодипин и периндоприл); диарея (часто − амлодипин и периндоприл); запор (часто − амлодипин и периндоприл); панкреатит (очень редко − амлодипин и периндоприл); гастрит (очень редко − амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха (очень редко − амлодипин); цитолитический или холестатический гепатит (очень редко − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно обусловленное холестазом) (очень редко − амлодипин).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек Квинке (очень редко − амлодипин); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (очень редко − амлодипин; нечасто − периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); мультиформная эритема (очень редко − амлодипин и периндоприл); алопеция (нечасто − амлодипин); пурпура (нечасто − амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто − амлодипин); гипергидроз (нечасто − амлодипин и периндоприл); зуд (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); сыпь, экзантема (нечасто − амлодипин; часто − периндоприл); крапивница (нечасто − амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); реакции фоточувствительности (очень редко − амлодипин; нечасто* − периндоприл); пемфигоид (нечасто* − периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко − периндоприл); синдром Стивенса – Джонсона (очень редко − амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко − амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна − амлодипин).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: отек суставов (отек лодыжек) (часто − амлодипин); артралгия (нечасто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); миалгия (нечасто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); судороги мышц (часто − амлодипин и периндоприл); боль в спине (нечасто − амлодипин).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, никтурия, полиурия (частое мочеиспускание) (нечасто − амлодипин); почечная недостаточность (нечасто − периндоприл); острая почечная недостаточность (редко − периндоприл); анурия/олигурия (редко* – периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто − амлодипин и периндоприл); гинекомастия (нечасто − амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отеки (очень часто − амлодипин); периферические отеки (нечасто* − периндоприл); повышенная утомляемость (часто − амлодипин); боль в груди (нечасто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); астения (часто − амлодипин и периндоприл); боль (нечасто − амлодипин); недомогание (нечасто − амлодипин; нечасто* − периндоприл); гипертермия (нечасто* − периндоприл).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела, снижение массы тела (нечасто − амлодипин); повышение уровня мочевины в крови (нечасто* − периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* − периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко − периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко − периндоприл); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (очень редко − периндоприл).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* − периндоприл).

*Частота была рассчитана по данным спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему уведомлений о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует особых температурных условий хранения.

Упаковка.

По 30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 контейнеру для таблеток в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.

ЛЁ ЛАБОРАТОР СЕРВЬЕ/

Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50 рю Карно, 92284 Сюрэн седекс, Франция/

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри/

Les Laboratoires Servier Industrie.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/

905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель.

Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд/

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Производитель.

АНФАРМ Предприятие Фармацевтическое АО/

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Аннополь 6Б, Варшава, 03-236, Польша/

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poland.

Для получения любой информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел.: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.