Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg: informazioni dettagliate

Per l'uso medicinale del medicinale Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg (Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg) Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg (Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg) Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg (Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg) Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg (Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg)

Composizione:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril) e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril) e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril) e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril) e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 470B), cellulosa microcristallina (E 460), biossido di silicio colloidale anidro (E 551).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg: compressa bianca, di forma ovale, con impresso 5/5 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg: compressa bianca, di forma quadrata, con impresso 5/10 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg: compressa bianca, di forma triangolare, con impresso 10/5 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg: compressa bianca, di forma rotonda, con impresso 10/10 su un lato e sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina. Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (angiotensina convertasi, ACE). Questo enzima, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre determina la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, aumenta l'attività renina nel plasma (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE aumenta anche l'attività del sistema chininico circolante e locale (e quindi attiva anche il sistema dei prostaglandini). Questo meccanismo d'azione determina la riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori dell'ACE e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia e sicurezza clinica

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influenzare la frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste per almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia immediatamente prima della dose successiva / efficacia massima) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

All'interruzione del trattamento con perindopril non si osserva un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle grandi arterie e riduce il rapporto tra spessore della parete e diametro del lume nelle piccole arterie.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica (CIS) documentata e stabile.

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno ricevuto 8 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno ricevuto placebo. Lo studio ha coinvolto pazienti con cardiopatia ischemica confermata e senza insufficienza cardiaca clinicamente documentata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto perindopril in aggiunta alla terapia standard con antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e arresto cardiaco seguito da ripristino del battito. Il trattamento con perindopril tert-butilammina 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell'endpoint primario dello studio pari a 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio) e blocca il flusso transmembranario degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo dell'azione antiipertensiva dell'amlodipina è dovuto all'effetto diretto rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce i sintomi dell'angina non è completamente chiarito, ma l'amlodipina riduce il carico ischemico totale grazie alle seguenti azioni:

L'amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza vascolare periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico riduce il consumo energetico del miocardio e la sua richiesta di ossigeno.
L'amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche normali che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che ortostatica. Grazie al suo lento inizio d'azione, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del tratto ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L'assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli plasmatici di lipidi, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Cardiopatia ischemica (CIS)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione degli eventi clinici in pazienti con cardiopatia ischemica (CIS) è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, indipendente, che ha coinvolto 1997 pazienti – Confronto tra Amlodipina ed Enalapril per la Limitazione degli Eventi Trombotici (CAMELOT). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10-20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CIS.

Numero di eventi di esiti clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Risultato	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95 % Cl)	Valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Singoli componenti Rivascolarizzazione coronarica Ricoveri per angina Infarto miocardico non fatale Ictus o attacco ischemico transitorio Mortalità cardiovascolare Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio Arresto cardiaco con successiva ripresa Nuove malattie dei vasi periferici	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sul carico, condotti su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la NYHA, hanno dimostrato che l'amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all'esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo scopo dello studio PRAISE, controllato con placebo, era valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo la NYHA, in trattamento con digossina, diuretici ed inibitori dell'ACE. Lo studio ha mostrato che l'uso di amlodipina non ha comportato un aumento del rischio di mortalità né del rischio di morbilità/mortalità legata all'insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è stato uno studio a lungo termine, controllato con placebo. L'obiettivo dello studio era valutare l'effetto dell'amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo la NYHA, senza sintomi clinici o dati oggettivi che confermassero o suggerissero una malattia coronarica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell'ACE, digitale e diuretici. Lo studio ha mostrato che l'amlodipina non influisce sulla mortalità cardiovascolare totale. Tuttavia, nell'ambito dello studio, l'assunzione di amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare.

Studio ALLHAT – Differenti tipi di trattamento per la prevenzione degli eventi cardiaci

Lo studio randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sulle malattie e la mortalità è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare i trattamenti attuali: amlodipina 2,5-10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/giorno.

Nello studio sono stati inclusi 33.357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui: infarto miocardico pregresso o ictus >6 mesi prima dell'inclusione nello studio, oppure conferma di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5% in totale), diabete di tipo II (36,1%), dislipidemia con colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità) <35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG o ecocardiografia (20,9%), fumo (21,9%).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint composito costituito da morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l'endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p=0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell'endpoint cardiovascolare composito) è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% vs 7,7%; rischio relativo 1,38, IC 95% [1,25–1,52], p<0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95% [0,89–1,02], p=0,20).

Proprietà comuni di perindopril e amlodipina

Lo studio sulla malattia e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – ramo antipertensivo) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e presenza di almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolari: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all'ECG o ecocardiografia), altre anomalie all'ECG, diabete di tipo II, malattia delle arterie periferiche, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità) ≥6, storia familiare di coronaropatia in età precoce.

L'obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva su un endpoint composito costituito da infarto miocardico non fatale (incluso l'infarto miocardico asintomatico) e morte per malattia coronarica (MCS), ossia amlodipina in combinazione con perindopril, aggiunto se necessario per il controllo della pressione, rispetto alla terapia con atenololo in combinazione con il diuretico bendaflumetiazide, aggiunto se necessario per il controllo della pressione.

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78%, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15% (1.401 su 9.634) e il 9% (857 su 9.608) assumeva monoterapia con amlodipina o atenololo, rispettivamente.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo una media di 5,5 anni di osservazione su raccomandazione del Comitato di monitoraggio dei dati sulla sicurezza (Data Safety Monitoring Board – DSMB), poiché è stata osservata una mortalità significativamente più alta nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10% dell'endpoint primario (infarto miocardico non fatale, incluso quello asintomatico, e morte per malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendaflumetiazide. Tuttavia, si è osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell'insufficienza cardiaca fatale e non fatale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Endpoint:

Endpoint secondari	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso quello asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76 – 1,00	0,0458
Endpoint coronarico complessivo	13 %	0,79 – 0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78 – 0,90	<0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81 – 0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65 – 0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66 – 0,89	0,0003
Scompenso cardiaco fatale e non fatale	16 %	0,66 – 1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia come farmaci singoli che nella combinazione fissa Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale assunta raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo – perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi ne diminuisce la biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril arginina è raccomandata da assumersi una volta al giorno, al mattino, prima del pasto.

Distribuzione

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio delle concentrazioni nel plasma si raggiunge entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere sezione «Caratteristiche dell’uso»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

La clearance dializzabile del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica del perindopril è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Di conseguenza, non è necessario aggiustare la dose in questi pazienti (vedere sezione «Caratteristiche dell’uso»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 35-50 ore, il che permette una somministrazione una volta al giorno.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene eliminato con le urine e il 10% in forma invariata.

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento. L’aumento dell’AUC e del tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondeva alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici disponibili sull’uso dell’amlodipina nei pazienti con disfunzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta, con conseguente prolungamento del tempo di dimezzamento e aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o malattia coronarica (quando è necessario un trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Associate al perindopril:

ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri inibitori dell’ACE;
angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE;
angioedema ereditario o idiopatico;
gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»);
associazione con medicinali contenenti la sostanza attiva aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
associazione con sacubitril/valsartan. Bi-Prestarium® non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Associate all’amlodipina:

grave ipotensione arteriosa;
ipersensibilità alla sostanza attiva o ai derivati delle diidropiridine;
shock, incluso lo shock cardiogeno;
ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Associate al medicinale Bi-Prestarium®:

Tutte le controindicazioni sopra elencate relative a ciascun componente del medicinale si applicano alla combinazione fissa Bi-Prestarium®.

ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni associate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glittoni (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Bi-Prestarium® può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Bi-Prestarium® con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di sviluppare iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve valutare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un altro farmaco antipertensivo.

Non si raccomanda l’associazione contemporanea (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di sviluppare iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio colpiti, l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un attento monitoraggio della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio. Può svilupparsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, se l’associazione contemporanea di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del potassio nel plasma. Per quanto riguarda l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo «Farmaci la cui associazione richiede particolare attenzione».

Litio. L’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile aumentata concentrazione di litio nel siero e conseguente aumento della tossicità (neurotossicità grave). Tuttavia, se la necessità di tale combinazione è giustificata, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di litio nel siero (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci la cui associazione richiede particolare attenzione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento combinato e in caso di insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con squilibrio idro-elettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta se il diuretico viene sospeso, il volume ematico circolante aumentato o l’assunzione di sale aumentata prima dell’inizio del trattamento con perindopril, che deve essere avviato con dosi basse e aumentato gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, il diuretico deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) o l’inibitore dell’ACE deve essere prescritto a bassa dose con aumento graduale. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l’assunzione dell’inibitore dell’ACE deve essere avviata con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ACE. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II–IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitore dell’ACE e diuretico di anello. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale di kaliemia e creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un’attenuazione dell’effetto antipertensivo con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio), raramente possono verificarsi reazioni simili a quelle osservate con i nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni associate all’amlodipina

Non si raccomanda l’associazione contemporanea

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo l’uso endovenoso di verapamil e dantrolene, sono stati osservati fibrillazione ventricolare con esito fatale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. Data la possibile insorgenza di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione contemporanea di antagonisti del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna o in cui si sospetta ipertermia maligna.

Farmaci la cui associazione richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. Con l’associazione contemporanea con noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, durante e dopo l’associazione con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e si deve effettuare un’adeguata regolazione della dose, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Inibitori del CYP3A4. L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di tali modifiche farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, è necessario un monitoraggio clinico e un’eventuale regolazione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un’osservazione attenta per tali pazienti.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

L’associazione di amlodipina con altri farmaci con proprietà antipertensive può determinare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. Con l’associazione contemporanea con amlodipina esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne il livello nel sangue e, se necessario, regolarne la dose nei pazienti ai quali viene aggiunta amlodipina.

Inibitori della mTOR (meccanistic target of rapamycin). Inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina appartiene agli inibitori deboli del CYP3A. Con l’associazione contemporanea con inibitori della mTOR, amlodipina può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre persone non sono stati condotti. L’eccezione riguarda i pazienti dopo trapianto renale, nei quali sono state osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio compreso tra lo 0% e il 40%. Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello di ciclosporina nel sangue e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’uso di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. I pazienti devono limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni

Negli studi clinici sulle interazioni è stato dimostrato che amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non si raccomanda l’uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni associate alla combinazione fissa Bi-Prestarium®

Farmaci la cui associazione richiede particolare cautela

Il baclofene potenzia l’effetto antipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, regolare la dose.

Farmaci la cui associazione richiede attenzione

Farmaci antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori:

L’associazione contemporanea di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa; pertanto devono essere prescritti con cautela.

Corticosteroidi, tetracosactide attenuano l’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione idrica e salina indotta dai corticosteroidi).
Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
L’amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina.
Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotropi/anestetici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente del medicinale si applicano alla combinazione fissa Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg.

Precauzioni particolari relative al perindopril

Ipersensibilità/Edema angioneurotico. Sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In tali casi, il trattamento con Bi-Prestarium® deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Quando l’edema interessa solo il viso e le labbra, il paziente di solito migliora spontaneamente; l’assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’edema angioneurotico associato al gonfiore della laringe può essere fatale. In caso di edema che interessa la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie respiratorie, è necessario un trattamento d’urgenza immediato, che può includere l’amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare tale reazione durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Tali pazienti hanno manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato alcun edema angioneurotico del viso e il livello di C-1 esterasi era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata confermata mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi dell’angioedema regrediscono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. L’angioedema intestinale deve essere considerato nel processo diagnostico differenziale in caso di dolore addominale insorgente in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’associazione contemporanea di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d’ape. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo non cauto.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. La neutropenia è rara nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collageneopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del conteggio dei leucociti. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (mal di gola, febbre).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L’uso contemporaneo di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con lievi variazioni dei livelli sierici di creatinina anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Alidosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato in tali pazienti.

Precauzioni relative al perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell’ACE possono causare una riduzione marcata della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata, ma si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio in terapia con diuretici, con dieta priva di sale, in emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con ipertensione renina-dipendente grave (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, nonché in quelli con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus, durante il trattamento con Bi-Prestarium® è necessario un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e della concentrazione di potassio nel siero. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione fisiologica allo 0,9%. L’ipotensione transitoria all’inizio del trattamento non costituisce una controindicazione all’ulteriore assunzione del medicinale, che di solito può essere ripresa dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/Cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzionalità renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), si raccomanda un’adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina nel sangue è parte della pratica medica abituale nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, può verificarsi un aumento reversibile dell’urea e della creatinina nel siero. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, in cui non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell’urea e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e può evolvere in necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome è sconosciuto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE devono interrompere il trattamento e devono ricevere un’adeguata valutazione medica e terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per gli altri inibitori dell’ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante l’assunzione di inibitori dell’ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse cronica.

Intervento chirurgico/Anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente con anestetici che causano ipotensione, Bi-Prestarium® può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione ritenuta attribuibile a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età avanzata (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio; o l’assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina. L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina deve essere effettuato con cautela e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del potassio nel siero e della funzionalità renale. Se l’assunzione concomitante di perindopril e di uno dei farmaci sopra elencati è considerata appropriata, deve essere effettuata con cautela e con controlli frequenti del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all’amlodipino

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipino nel trattamento dell’emergenza ipertensiva non sono state stabilite.

Scompenso cardiaco. L’amlodipino deve essere somministrato con cautela in tali pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (classe NYHA III-IV), l’incidenza di edema polmonare è risultata maggiore rispetto al placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusi l’amlodipino, devono essere somministrati con cautela in pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’emivita dell’amlodipino è prolungata e l’AUC è elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all’inizio della terapia che durante l’aumento della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica può essere necessario un aggiustamento graduale della dose e un rigoroso monitoraggio.

Pazienti anziani. La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L’amlodipino può essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non dipendono dal grado di insufficienza renale. L’amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Precauzioni relative alla combinazione fissa Bi-Prestarium®

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit totale di lattasi.

Interazioni. L’uso concomitante di litio, farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantrolene con Bi-Prestarium® non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

L’uso di Bi-Prestarium® è controindicato durante la gravidanza.

L’uso di Bi-Prestarium® non è raccomandato durante l’allattamento. Se necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento di tale rischio. Se il trattamento con inibitori dell’ACE deve proseguire, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati di sicurezza consolidati in gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato in gravidanza. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell’osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati assunti a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Amlodipino. La sicurezza dell’amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, effetti tossici sulla riproduzione sono stati osservati con dosi elevate. L’uso del medicinale in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un trattamento alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. Non è raccomandato l’uso di perindopril durante l’allattamento a causa della mancanza di dati. Durante l’allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente se si allatta un neonato o un lattante prematuro.

Amlodipino. L’amlodipino passa nel latte materno. La dose assunta dal neonato è stimata tra il 3-7% della dose materna, con un massimo del 15%. L’impatto dell’amlodipino sui neonati è sconosciuto. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o il trattamento con amlodipino deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipino per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non vi sono effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipino. Sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’impatto potenziale dell’amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto avverso sulla fertilità maschile nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Bi-Prestarium® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’amlodipino può avere un lieve o moderato effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. È possibile un deterioramento della reazione del conducente in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia d'uso.

Per uso orale.

Negli adulti si raccomanda di somministrare 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa non deve essere frantumata.

La posologia deve essere stabilita individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori pressori. La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Bi-Prestarium® può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. Per questi pazienti si raccomanda una selezione individuale della dose per ciascun componente del farmaco.

In caso di buona tollerabilità, la posologia dell'amlodipino è la stessa sia per i pazienti più giovani che per quelli anziani. Per i pazienti anziani si raccomanda il regime posologico abituale, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipino non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla posologia per pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere scelta con cautela e la terapia deve essere iniziata con le dosi più basse (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario scegliere separatamente la dose di amlodipino e di perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipino in pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, da aumentare gradualmente.

Popolazione pediatrica.

Bi-Prestarium® non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Bi-Prestarium®. I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati. Sintomi: le informazioni disponibili indicano che l'assunzione di dosi molto elevate può causare vasodilatazione periferica eccessiva e possibile tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito fatale.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Misure di rianimazione precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca potrebbero rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di amlodipino richiede un supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale con arti inferiori sollevati e attenta sorveglianza del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato il lavaggio gastrico. Studi condotti su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. L'amlodipino nel circolo sistemico presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche, pertanto l'uso di emodialisi non è efficace.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale. Si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia refrattaria al trattamento, può essere indicato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli sierici degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l’uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), pararestesia, disturbi visivi (inclusa visione sdoppiata), acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo della defecazione, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema alle caviglie), crampi muscolari, affaticamento eccessivo, astenia.

Durante studi clinici e/o dopo la commercializzazione, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con perindopril o amlodipina somministrati singolarmente, classificati secondo il dizionario di terminologia medica standardizzata MedDRA per sistemi organici e con la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (>1/1000 fino a <1/100); raro (>1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non comune − amlodipina; molto raro − perindopril).

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* − perindopril); leucopenia/neutropenia (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); agranulocitosi o pancitopenia (molto raro − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); trombocitopenia (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); anemia emolitica enzimo-specifica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro − amlodipina; non comune − perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* − perindopril) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del farmaco (non comune* − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); iponatriemia (non comune* − perindopril); iperglicemia (molto raro − amlodipina).

Disturbi psichiatrici: insonnia (non comune − amlodipina); alterazioni dell’umore (inclusa ansia) (non comune − amlodipina e perindopril); depressione (non comune − amlodipina, non comune* − perindopril); disturbi del sonno (non comune − perindopril).

Sistema nervoso: sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina; non comune* − perindopril); capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina e perindopril); cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina e perindopril); alterazione del gusto (disgeusia) (non comune − amlodipina; comune − perindopril); tremore (non comune − amlodipina); ipoestesia (non comune − amlodipina); pararestesia (non comune − amlodipina; comune − perindopril); perdita di coscienza (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); confusione mentale (rado − amlodipina; molto raro − perindopril); ipertono (molto raro − amlodipina); neuropatia periferica (molto raro − amlodipina); eventi cerebrovascolari possono verificarsi a seguito di un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota − amlodipina).

Organi della vista: disturbi visivi (comune − amlodipina e perindopril); visione sdoppiata (comune − amlodipina).

Organi dell’udito e dell’orecchio interno: acufene (non comune − amlodipina; comune − perindopril); vertigini (comune − perindopril).

Sistema cardiaco: palpitazioni (comune − amlodipina; non comune* − perindopril); tachicardia (non comune* − perindopril); angina pectoris (molto raro − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); infarto miocardico può verificarsi a seguito di un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (non comune − amlodipina; molto raro − perindopril).

Sistema vascolare: vampate (comune − amlodipina); ipotensione (e sintomi correlati) (non comune − amlodipina; comune − perindopril); vampate di calore (rado* – perindopril); vasculite (molto raro − amlodipina; non comune* − perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota − perindopril).

Sistema respiratorio, torace e mediastino: dispnea (comune − amlodipina e perindopril); tosse (non comune − amlodipina; comune − perindopril); broncospasmo (non comune − perindopril); polmonite eosinofila (molto raro − perindopril).

Sistema gastrointestinale: iperplasia gengivale (molto raro − amlodipina); dolore addominale (comune − amlodipina e perindopril); nausea (comune − amlodipina e perindopril); vomito (non comune − amlodipina; comune − perindopril); dispepsia (comune − amlodipina e perindopril); alterazione del ritmo della defecazione (comune − amlodipina); secchezza orale (non comune − amlodipina e perindopril); diarrea (comune − amlodipina e perindopril); stitichezza (comune − amlodipina e perindopril); pancreatite (molto raro − amlodipina e perindopril); gastrite (molto raro − amlodipina).

Sistema epatobiliare: epatite, ittero (molto raro − amlodipina); epatite citolitica o colestasica (molto raro − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aumento degli enzimi epatici (principalmente dovuto a colestasi) (molto raro − amlodipina).

Pelle e tessuto sottocutaneo: angioedema di Quincke (molto raro − amlodipina); angioedema del volto, arti, labbra, membrane mucose, lingua, glottide e/o laringe (molto raro − amlodipina; non comune − perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); eritema multiforme (molto raro − amlodipina e perindopril); alopecia (non comune − amlodipina); porpora (non comune − amlodipina); decolorazione della pelle (non comune − amlodipina); iperidrosi (non comune − amlodipina e perindopril); prurito (non comune − amlodipina; comune − perindopril); eruzioni cutanee, esantema (non comune − amlodipina; comune − perindopril); orticaria (non comune − amlodipina e perindopril) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); reazioni di fotosensibilità (molto raro − amlodipina; non comune* − perindopril); pemfigoide (non comune* − perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (rado − perindopril); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro − amlodipina); dermatite esfoliativa (molto raro − amlodipina); necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota − amlodipina).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: edema articolare (edema alle caviglie) (comune − amlodipina); artralgia (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); mialgia (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); crampi muscolari (comune − amlodipina e perindopril); dolore alla schiena (non comune − amlodipina).

Sistema urinario: disturbi della minzione, nicturia, poliuria (minzione frequente) (non comune − amlodipina); insufficienza renale (non comune − perindopril); insufficienza renale acuta (rado − perindopril); anuria/oliguria (rado* – perindopril).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune − amlodipina e perindopril); ginecomastia (non comune − amlodipina).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: edemi (molto comune − amlodipina); edemi periferici (non comune* − perindopril); affaticamento eccessivo (comune − amlodipina); dolore al torace (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); astenia (comune − amlodipina e perindopril); dolore (non comune − amlodipina); malessere (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); ipertermia (non comune* − perindopril).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo (non comune − amlodipina); aumento dell’azotemia (non comune* − perindopril); aumento della creatininemia (non comune* − perindopril); aumento della bilirubinemia (rado − perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado − perindopril); diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (molto raro − perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* − perindopril).

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati emerse durante studi clinici.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Non richiede condizioni particolari di temperatura.

Confezione.

30 compresse in un contenitore per compresse; 1 contenitore per compresse in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Soggetta a prescrizione medica.

Richiedente.

LÉ LABORATOIRE SERVIER /
Les Laboratoires Servier.

Indirizzo del richiedente.

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Produttore.

Les Laboratoires Servier Industrie.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Produttore.

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poland.

Per qualsiasi informazione riguardante il medicinale, si prega di contattare Servier Ukraine S.R.L. al numero: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.