Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg

do użytku wewnętrznego leku Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg (Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg) Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg (Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg) Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg (Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg) Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg (Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg)

Skład:

Bi-PRESTARIUM*®* 5 mg/5 mg

substancje czynne: perindopryl arginina/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazyłgliku 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM*®* 5 mg/10 mg

substancje czynne: perindopryl arginina/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazyłgliku 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM*®* 10 mg/5 mg

substancje czynne: perindopryl arginina/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazyłgliku 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM*®* 10 mg/10 mg

substancje czynne: perindopryl arginina/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bazyłgliku 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, stearynian magnezu (E 470B), celuloza mikrokryształowa (E 460), dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny (E 551).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg: tabletka biała, owalna, z oznaczeniem 5/5 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg: tabletka biała, kwadratowa, z oznaczeniem 5/10 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg: tabletka biała, trójkątna, z oznaczeniem 10/5 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg: tabletka biała, okrągła, z oznaczeniem 10/10 po jednej i drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopryl i amlodypina. Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Mechanizm działania

Perindopryl – inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę ECA). Enzym konwertujący, czyli kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w zwężający naczynia angiotensynę II, a także powoduje rozpad wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ECA prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu (poprzez hamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz obniża wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ECA inaktywuje bradykininę, inhibicja ECA prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy (a tym samym również do aktywacji układu prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ECA i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ECA w warunkach eksperymentalnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Choroba nadciśnieniowa.

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze w przypadku wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego; obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (SZF) zazwyczaj nie ulega zmianie.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po pojedynczym przyjęciu i utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny: stosunek T/R (skuteczność tuż przed przyjęciem następnej dawki/maksymalna skuteczność) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl posiada właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową.

EUROPA – to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada perindoprylowi argininie 10 mg) oraz 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną chorobą wieńcową bez klinicznie potwierdzonej niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia sercowego i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl w połączeniu ze standardową terapią lekami przeciwpłytkowymi, hipolipemizującymi oraz β-blokerami.

Głównymi kryteriami oceny skuteczności była punkt końcowy złożony: śmiertelność sercowo-naczyniowa, niezgonny zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie krążenia z późniejszym udanym uruchomieniem. Wynikiem terapii perindoprylem tert-butylaminą w dawce 8 mg (co odpowiada perindoprylowi argininie 10 mg) jeden raz dziennie było istotne absolutne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibi­torem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych typu wolnego lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transmembrawy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejsza całkowitą ischmię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
• Amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w strefach ischemicznych mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej pacjenta. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas obciążenia fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych zaburzeń metabolicznych ani zmian poziomu lipidów w osoczu krwi związanych z przyjmowaniem amlodypiny, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Choroba wieńcowa serca (CWS)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową serca (CWS) została oceniona w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów – Porównanie amlodypiny do enalaprylu w zakresie ograniczania przypadków trombozy (CAMELOT). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg oraz 655 pacjentów przyjmowało placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, β-blokerami, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i operacji rewaskularyzacji u pacjentów z CWS.

Liczba przypadków istotnych klinicznych wyników w badaniu CAMELOT

Niewydolność serca

Badania hemodynamiki oraz kliniczne badania kontrolne obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej II–IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia klinicznego w zakresie tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutu lewej komory oraz objawów klinicznych.

Celem placebo-kontrolowanego badania PRAISE była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV według NYHA, którzy przyjmowali doustnie cyfostatyny, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie zwiększało ryzyka śmiertelności ani ryzyka zachorowania/śmiertelności z powodu niewydolności serca.

PRAISE-2 – długotrwałe, placebo-kontrolowane badanie. Celem badania była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie funkcjonalnej III–IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych potwierdzających lub sugerujących chorobę niedokrwienną. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, cyfostatyny oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływa na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W ramach badania przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną liczbą doniesień o obrzęku płuc.

ALLHAT – badanie różnych typów leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie dotyczące zachorowań/śmiertelności ALLHAT (Antyhipertensyjne i hipolipidemiczne leczenie w celu zapobiegania zawałom serca) przeprowadzono u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w celu porównania współczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszej linii oraz diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dobę.

W badaniu wzięło udział 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, którzy byli obserwowani średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka kardiowaskularnego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu > 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzenie innej miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) < 35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotny punkt końcowy badania był punktem złożonym i obejmował śmiertelne powikłania choroby wieńcowej (CHD) lub nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07) p=0,65. W odniesieniu do punktów końcowych wtórnych częstość wystąpienia niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypiny

Badanie dotyczące zachorowań i śmiertelności ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Anti-Hypertensive Arm) przeprowadzono u 19257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym oraz obecnością co najmniej 3 spośród poniższych czynników ryzyka kardiowaskularnego: przerost lewej komory (stwierdzony w EKG lub echokardiografii), inne odchylenia stwierdzone w elektrokardiogramie, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 lat, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu osocza do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, rodzinny wywiad z wcześniejszym wystąpieniem choroby wieńcowej (CHD).

Głównym celem badania była ocena i porównanie długotrwałego wpływu dwóch trybów leczenia antyhipertensyjnego na złożony punkt końcowy – nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelne powikłania choroby wieńcowej (CHD), a mianowicie amlodypiny w połączeniu z perindoprylem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazydem, dodawanym w razie potrzeby obniżenia ciśnienia.

Na zakończenie badania większość pacjentów (78%, 14974 z 19242) przyjmowała co najmniej dwa leki antyhipertensyjne, natomiast monoterapię amlodypiną otrzymywało 15% (1401 z 9634) oraz atenololem 9% (857 z 9608) odpowiednio.

Badanie zostało przerwane przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji na decyzję Komitetu Monitorującego Dane Bezpieczeństwa (Data Safety Monitoring Board – DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną.

W wyniku badania zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, składającego się z nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (w tym bezobjawowego zawału mięśnia sercowego) oraz śmiertelnych powikłań choroby wieńcowej (CHD) o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypina/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazyd. Jednak zaobserwowano istotne zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę/perindopryl.

Punkty końcowe:

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprilu i amlodypiny, zarówno jako leków pojedynczych, jak i w ramach stałej kombinacji Bi-Prestarium®®, nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Absorpcja

Po podaniu doustnym perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalna stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem proleczem. 27 % całkowitej dawki przyjętego perindoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu, lek tworzy 5 metabolitów nieaktywnych. Maksymalne stężenie perindoprylatu we krwi osiąga się 3–4 godziny po podaniu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu do perindoprylatu, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, dlatego zaleca się jednorazowe przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu argininianu rano, przed posiłkiem.

Rozkład

Obserwuje się zależność liniową między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, jednak wartość ta jest zależna od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydzielany jest z moczem. Okres końcowego półwydalenia frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagowego we krwi osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Dlatego rutynowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Niewydolność wątroby

Clearance dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u pacjentów z marskością wątroby: clearance wątrobowy perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. W związku z tym u tych pacjentów nie trzeba modyfikować dawki (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Amlodypina

Absorpcja, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po podaniu. Biodostępność absolutna wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja/wydalanie

Okres półwylania z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie.

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem się metabolitów nieaktywnych. 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % w postaci niezmienionej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny we krwi u pacjentów starszych i młodszych jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia clearance amlodypiny oraz odpowiedniego wzrostu parametrów AUC i okresu półwylania. Zwiększenie wartości AUC i okresu półwylania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby clearance amlodypiny jest zmniejszone, co prowadzi do wydłużenia okresu półwylania i wzrostu parametru AUC o około 40–60 %.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba niedokrwienna serca (gdy konieczne jest leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem:

• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne inhibitory ACE;
• przewlekły obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE;
• obrzęk naczynioruchowy wrodzony lub idiopatyczny;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. Bi-Prestarium® nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• metody leczenia ekstrakorpowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczny obustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub pochodne dihydropirydyny;
• szok, w tym szok kardiogenny;
• obturacja odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca z niestabilną hemodynamiką.

Związane z lekiem Bi-Prestarium®:

Wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z każdym składnikiem leku dotyczą stałej kombinacji Bi-Prestarium®.

• podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących lek Bi-Prestarium® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymin oraz ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymin działa jak moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bi-Prestarium® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia ekstrakorpowego. Metody leczenia ekstrakorpowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu. Może wystąpić hiperkaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w osoczu. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz sekcja „Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi”.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w osoczu i odpowiednio zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli konieczność takiej kombinacji jest uzasadniona, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga szczególnej uwagi

Środki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy). Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i środków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia działania hipoglikemicznego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to najczęściej występuje w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Moczopędne. U pacjentów przyjmujących moczopędne, szczególnie u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się po odstawieniu moczopędnego, zwiększeniu objętości krwi krążącej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania moczopędnego przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki moczopędnego. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Szczególną uwagę wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg NYHA i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i moczopędny pętlowy. Przed przepisaniem tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się staranne monitorowanie kaliamiemii i kreatyniniemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g na dobę. Możliwe osłabienie działania przeciwciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NSAID, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją oraz okresowo podczas leczenia.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Sympatomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz zastrzyków złota (sodowy aurotyomalan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które pojawiają się przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach doświadczalnych po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym oraz kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią i pacjentom, u których podejrzewa się złośliwą hipertermię.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę, szczególnie w przypadku stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana (Hypericum perforatum)).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, leki przeciwpłochawkowe azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do zwiększenia stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach konieczne jest kliniczne monitorowanie i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się staranne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o właściwościach przeciwciśnieniowych możliwy jest addytywny efekt przeciwciśnieniowy.

Takrolimus. Podczas jednoczesnego przepisywania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę pacjentom, którym dodano amlodypinę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczna cel rapamycyny). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie były prowadzone. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny ze średnią tendencją do wzrostu od 0% do 40%. Pacjentom po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnie przekraczającej 10 mg w połączeniu z 80 mg simwastatyny doprowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z monoterapią. Pacjentom należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg na dobę.

Inne kombinacje

Badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Interakcje związane ze stałą kombinacją Bi-Prestarium®

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w razie potrzeby dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przepisanie wymaga uwagi

• Leki przeciwciśnieniowe (np. beta-blokery) i wazodylatory:

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Kortykosteroidy, tetrakosaktydyna osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (ze względu na zatrzymanie wody i soli przez kortykosteroidy).
• Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, doksozozyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna może nasilić działanie przeciwciśnieniowe amlodypiny.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/środki przeciwpsychotyczne/anestetyki nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności.

Wszystkie ostrzeżenia związane z każdym z poszczególnych składników leku dotyczą stałej kombinacji Bi-Prestarium®.

Szczególne ostrzeżenia związane z perindoprylem

Wrażliwość alergiczną/Nadżerliwość naczynioruchowa. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Bi-Prestarium® i zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk dotyczy wyłącznie twarzy i warg, stan pacjenta zwykle się poprawia bez leczenia; podanie leków przeciwhistaminowych może pomóc w złagodzeniu objawów.

Nadżerliwość naczynioruchowa z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, strumień głosowy lub krtanię, z możliwym zagrożeniem obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe podjęcie terapii ratunkowej, która może obejmować podanie adrenaliny i/lub utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Pacjenci z wywiadem nadżerliwości naczynioruchowej nie związanej z przyjmowaniem inhibitorów ACE mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia angioedemy jelitowej. Pacjenci ci mieli ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez). W niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniej nadżerliwości naczynioruchowej twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnozę angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub badania ultrasonograficznego, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy angioedemy ustąpiły. W przypadku różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju nadżerliwości naczynioruchowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem, terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może zwiększyć ryzyko rozwoju nadżerliwości naczynioruchowej (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia grożących życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanowego. Aby zapobiec rozwojowi reakcji anafilaktycznych, należy tymczasowo przerwać leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej oswajanie. Zgłoszono możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii wywołującej oswajanie lekami zawierającymi jad pszczeli. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale mogą one ponownie wystąpić przy nieostrożnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii oraz anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów odnotowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy zgłaszać wszelkie objawy choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka).

Hipertensja naczynionerkowa. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane wskazują, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym zastosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może ono odbywać się wyłącznie pod opieką specjalisty i przy warunku częstego i dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku tym pacjentom.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej występuje u pacjentów z hipowolemją, np. podczas terapii diuretykami, podczas diety bez soli, podczas hemodializy, biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Pacjentom z wysokim ryzykiem wystąpienia objawowej hipotensji, a także pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować rozwój zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, podczas leczenia lekiem Bi-Prestarium® należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnątrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja na początku leczenia nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku, który zazwyczaj można kontynuować po przywróceniu objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy przepisywać z ostrożnością pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory (zwężenie aortalne lub hipertroficzna kardiomiopatia).

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się indywidualne dobrać dawkę każdego składnika leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas przyjmowania inhibitorów ACE u niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki może dojść do odwracalnego wzrostu stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność hipertensji naczynionerkowej zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczynionerkowych, rozwijało się podwyższenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielkie i przejściowe, szczególnie gdy perindopryl był stosowany jednocześnie z diuretykiem. Dotyczy to szczególnie pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek.

Niewydolność wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE było związane z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestotycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie nadżerliwości naczynioruchowej u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u przedstawicieli innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Zgłoszono występowanie kaszlu podczas przyjmowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE powinien być uwzględniony w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/Anestezja. Podczas zabiegów chirurgicznych lub podczas stosowania znieczulenia, szczególnie podczas stosowania znieczulenia prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego, Bi-Prestarium® może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Lek należy odstawić dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwija się hipotensja i uważa się, że jest spowodowana właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można poprawić zwiększeniem objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, odnotowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), z suplementami diety zawierającymi potas, lub substytutami soli zawierającymi potas; lub przyjmowanie innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować powstanie ciężkiej, czasem śmiertelnej arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i którejś z powyższych substancji jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi w pierwszym miesiącu terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Środki ostrożności związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w stanach nadciśnieniowego kryzysu nie zostały potwierdzone.

Niewydolność serca. Takim pacjentom należy przepisywać amlodypinę z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy funkcjonalne III–IV według NYHA) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa niż przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko rozwoju zdarzeń kardiowaskularnych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wysoka; zalecenia dotyczące dawkowania nie są określone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek i z ostrożnością zarówno podczas inicjacji leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być konieczne stopniowe dobrać dawkę i dokładne monitorowanie.

Pacjenci w wieku starszym. Dawkę u pacjentów w wieku starszym należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek. Takim pacjentom amlodypina może być stosowana w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Środki ostrożności związane ze stałą kombinacją Bi-Prestarium®

Składniki pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego nie zaleca się jego przepisywania pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, ogólnym deficytem laktozy.

Interakcje. Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas lub dantrolenu z lekiem Bi-Prestarium® nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku Bi-Prestarium® jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Stosowanie leku Bi-Prestarium® nie jest zalecane w czasie karmienia piersią. W razie konieczności stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych na teratogenne ryzyko stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli w czasie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego funkcje nerek i budowę czaszki noworodka. Noworodki, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na rozmnażanie obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Karmienie piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprylu w czasie karmienia piersią ze względu na brak danych. W czasie karmienia piersią zaleca się przepisać leczenie alternatywne z lepiej zbadanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub niemowlęcia przedwczesnego.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez niemowlę szacuje się na poziomie międzykwartylowym i mieści się w zakresie 3–7 %, z maksymalną wartością 15 % dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści płynące z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Brak wpływu na funkcję rozrodczą lub płodność.

Amlodypina. O odwracalnych zmianach biochemicznych w główce plemników zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono działanie niepożądane na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Bi-Prestarium® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Amlodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Może dojść do zaburzeń reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Dorosłym należy przepisać 1 tabletę jednorazowo na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem. Tablet nie powinien być dzielony.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, przebieg choroby oraz poziom ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka leku Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg na dobę.

W przypadku pacjentów z grup ryzyka patrz rozdział „Szczególne wskazania”.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku (patrz rozdziały „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Wydalanie perindoprylatu jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

Bi-Prestarium® można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie należy przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo dla młodszych pacjentów i pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zalecany jest standardowy schemat dawkowania, jednak zwiększenie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz rozdziały „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Brak rekomendacji dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego dawkę należy dobrać ostrożnie, rozpoczynając leczenie od najniższych dawek (patrz rozdziały „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Aby dobrać optymalną dawkę początkową i utrzymaną, u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy indywidualnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższych dawek, które następnie zwiększa się stopniowo.

Dzieci.

Bi-Prestarium® nie zaleca się przepisywać dzieciom ze względu na brak badań z udziałem tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Bi-Prestarium®. Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone. Objawy: dostępne dane sugerują, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i możliwego wystąpienia tachykardii odruchowej. Opisano nasilone, potencjalnie długotrwałe, hipotensję ogólnoustrojową i wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (po 24–48 godzinach od podania) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wyzwalającymi.

Leczenie: klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz dokładnej kontroli objętości krwi krążącej i diurezy.

Zastosowanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie wapnia glukonianu dożylnie może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania na wolontariuszach wykazały, że przyjmowanie węgla aktywowanego 2 godziny po zażyciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Amlodypina w krążeniu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego stosowanie hemodializy jest nieskuteczne.

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się podanie dożylnie 0,9 % roztworu chlorku sodu. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję poziomą. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II i/lub podania dożylnego katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne wskazania”). W przypadku wystąpienia trwałej bradykardii opornej na leczenie, możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Wymagana jest ciągła kontrola podstawowych wskaźników czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne zgłaszane przy oddzielnym stosowaniu perindoprylu i amlodypiny to: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgezja), parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szum w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry (rumień), hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, świąd, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęk kostek), skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, astenia.

Podczas badań klinicznych oraz po rejestracji stosowania perindoprylu lub amlodypiny oddzielnie obserwowano poniższe efekty uboczne, sklasyfikowane według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów organizmu z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl).

Ze strony układu endokrynnego: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD) (rzadko – perindopryl).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: eozynofilia (rzadko* − perindopryl); leukopenia/neutropenia (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); agranulocytoza lub pancytopenia (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); trombocytopenia (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); enzymatycznie specyficzna anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko − perindopryl).

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: hipoglikemia (rzadko* − perindopryl) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku (rzadko* − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); hiponatremia (rzadko* − perindopryl); hiperglikemia (bardzo rzadko − amlodypina).

Ze strony psychiki: bezsenność (rzadko − amlodypina); zaburzenia nastroju (w tym lęk) (rzadko − amlodypina i perindopryl); depresja (rzadko − amlodypina, rzadko* − perindopryl); zaburzenia snu (rzadko − perindopryl).

Ze strony układu nerwowego: senność (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina; rzadko* − perindopryl); zawroty głowy (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina i perindopryl); ból głowy (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina i perindopryl); zaburzenia smaku (dysgezja) (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); drżenie (rzadko − amlodypina); hipozestezja (rzadko − amlodypina); parestezje (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); omdlenie (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); dezorientacja (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl); hipertonus (bardzo rzadko − amlodypina); neuropatia obwodowa (bardzo rzadko − amlodypina); zdarzenia naczyniowo-mózgowe mogą wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy) (częstość nieznana − amlodypina).

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia widzenia (często − amlodypina i perindopryl); podwójne widzenie (często − amlodypina).

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: szum w uszach (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); zawroty głowy (często − perindopryl).

Ze strony serca: kołatanie serca (często − amlodypina; rzadko* − perindopryl); tachykardia (rzadko* − perindopryl); dławica piersiowa (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl).

Ze strony naczyń: zaczerwienienie skóry (często − amlodypina); hipotensja (i związane z nią objawy) (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); uczucie gorąca (rzadko* – perindopryl); zapalenie naczyń (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); zjawisko Raynauda (częstość nieznana − perindopryl).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: duszność (często − amlodypina i perindopryl); kaszel (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko − perindopryl); eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko − perindopryl).

Ze strony przewodu pokarmowego: hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko − amlodypina); ból brzucha (często − amlodypina i perindopryl); nudności (często − amlodypina i perindopryl); wymioty (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); dyspepsja (często − amlodypina i perindopryl); zmiana rytmu wypróżnień (często − amlodypina); suchość w ustach (rzadko − amlodypina i perindopryl); biegunka (często − amlodypina i perindopryl); zaparcia (często − amlodypina i perindopryl); zapalenie trzustki (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl); zapalenie żołądka (bardzo rzadko − amlodypina).

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, żółtaczka (bardzo rzadko − amlodypina); zapalenie wątroby cytolityczne lub cholesteryczne (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie spowodowane przez zastój żółci) (bardzo rzadko − amlodypina).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy Quinckego (bardzo rzadko − amlodypina); obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, fałdów głosowych i/lub krtani (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); rumień wielopostaciowy (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl); łysienie (rzadko − amlodypina); purpura (rzadko − amlodypina); przebarwienie skóry (rzadko − amlodypina); nadpotliwość (rzadko − amlodypina i perindopryl); świąd (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); wysypka, egzantema (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); pokrzywka (rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”); reakcje fotouczulenia (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); pęcherzyca (rzadko* − perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko − perindopryl); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko − amlodypina); odspajanie się nabłonka (eksfoliacyjny zapalenie skóry) (bardzo rzadko − amlodypina); toksyczny epidermalny nekrolioza (częstość nieznana − amlodypina).

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: obrzęk stawów (obrzęk kostek) (często − amlodypina); ból stawów (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); ból mięśni (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); skurcze mięśni (często − amlodypina i perindopryl); ból pleców (rzadko − amlodypina).

Ze strony układu moczowego: zaburzenia oddawania moczu, nokturia, polakiuria (częste oddawanie moczu) (rzadko − amlodypina); niewydolność nerek (rzadko − perindopryl); ostra niewydolność nerek (rzadko − perindopryl); anuria/oliguria (rzadko* – perindopryl).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zaburzenia erekcji (rzadko − amlodypina i perindopryl); ginekomastia (rzadko − amlodypina).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: obrzęki (bardzo często − amlodypina); obrzęki obwodowe (rzadko* − perindopryl); zwiększona zmęczalność (często − amlodypina); ból w klatce piersiowej (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); astenia (często − amlodypina i perindopryl); ból (rzadko − amlodypina); niedobójstwo (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); hipertermia (rzadko* − perindopryl).

Wyniki badań laboratoryjnych: przyrost masy ciała, spadek masy ciała (rzadko − amlodypina); podwyższenie stężenia mocznika we krwi (rzadko* − perindopryl); podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (rzadko* − perindopryl); podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (rzadko − perindopryl); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (rzadko − perindopryl); obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko − perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* − perindopryl).

*Częstość obliczono na podstawie danych z doniesień spontanicznych o efektach ubocznych wykrytych podczas badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać tabletki w szczelnie zamkniętym pojemniku. Nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Opakowanie.

30 tabletek w pojemniku na tabletki; 1 pojemnik na tabletki w tekturowej puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Wniosek.

Les Laboratoires Servier.

Adres wnioskodawcy.

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francja.

Producent.

Les Laboratoires Servier Industrie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlandia.

Producent.

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Polska.

Aby uzyskać jakiekolwiek informacje dotyczące leku, prosimy o kontakt z firmą Sp. z o.o. „Servier Ukraina” pod numerem telefonu: (044) 490 3441, faks: (044) 490 3440.