Бетмига

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БЕТМИГА (BETMIGA)

Состав:

действующее вещество: мирабегрон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг мирабегрона;

вспомогательные вещества: макрогол 8000, макрогол 2000000, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол (E 321), стеарат магния;

пленочное покрытие: для таблеток по 25 мг – Opadry 03F43159 (гипромеллоза, макрогол 8000, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172)); для таблеток по 50 мг – Opadry 03F42192 (гипромеллоза, макрогол 8000, оксид железа желтый (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, с гравировкой «325» и графическим изображением логотипа компании «Астеллас» на одной стороне;

таблетки 50 мг – овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «355» и графическим изображением логотипа компании «Астеллас» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G04B D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Миробегрон является мощным селективным агонистом бета-3-адренорецепторов. Под действием миробегрона происходит расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря у животных и в изолированной ткани человека, повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тканях мочевого пузыря животных и отмечается расслабляющее действие на мочевой пузырь в функционирующей модели мочевого пузыря у животных.

Миробегрон повышает средний объём мочи при мочеиспускании и снижает частоту мочеиспусканий без сокращения мышц мочевого пузыря вне акта мочеиспускания, не влияя на давление или остаточную мочь в полости мочевого пузыря в модели гиперактивного мочевого пузыря у животных. В моделях мочевого пузыря у животных миробегрон демонстрировал снижение частоты мочеиспусканий. Эти результаты показывают, что миробегрон улучшает функцию удержания мочи путём стимуляции бета-3-адренорецепторов в мышечной ткани мочевого пузыря.

Симпатическая стимуляция нервных рецепторов преобладает на этапе удержания мочи, когда моча накапливается в мочевом пузыре. Норадреналин высвобождается из нервных окончаний и стимулирует преимущественно бета-адренорецепторы в мышечной ткани мочевого пузыря, вызывая, соответственно, расслабление гладких мышц мочевого пузыря. В фазе накопления мочи мочевой пузырь в основном находится под контролем парасимпатической нервной системы. Ацетилхолин, высвобождающийся из тазовых нервных окончаний, стимулирует холинергические М2- и М3-рецепторы, вызывая сокращение мочевого пузыря. Активация М2-пути также подавляет бета-3-адренорецепторы, повышая цАМФ. Таким образом, стимуляция бета-3-адренорецепторов не влияет на процесс накопления мочи. Это было подтверждено в моделях с частичной уретральной обструкцией, где миробегрон снижал частоту сокращений мочевого пузыря без сокращения его мышц вне акта мочеиспускания и без влияния на давление или остаточную мочь в полости мочевого пузыря.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приёма у здоровых добровольцев миробегрон всасывается в кровеносное русло и достигает максимальной концентрации в плазме (Cmax) через 3–4 часа после приёма. Абсолютная биодоступность увеличивается с 29 % до 35 % при повышении дозы с 25 мг до 50 мг. При этом средние значения Cmax и AUC увеличиваются более чем пропорционально в указанном диапазоне доз. В общей популяции мужчин и женщин при двукратном увеличении дозы миробегрона с 50 мг до 100 мг наблюдалось увеличение Cmax и AUCtau примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, тогда как четырёхкратное увеличение дозы миробегрона с 50 мг до 200 мг вызывает увеличение Cmax и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раза. Постоянная концентрация достигается в течение 7 дней (приём миробегрона один раз в сутки). После многократного применения один раз в сутки концентрация миробегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышает таковую при однократном приёме дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение срочных позывов к мочеиспусканию, повышенной частоты мочеиспускания и/или недержания мочи, которые могут возникать у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (СГМП).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных компонентов. Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные исследования in vitro.

Мирабегрон транспортируется и метаболизируется различными путями. Мирабегрон является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4, CYP2D6, бутирилхолинэстеразы, уридиндифосфо-глюкуронозилтрансферазы (UGT), транспортера Р-гликопротеина (P-gp) и транспортеров органических катионов (ОКТ) OCT1, OCT2 и OCT3. Исследования мирабегрона с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP человека показали, что мирабегрон является умеренным ингибитором, зависящим от времени, CYP2D6, и слабым ингибитором CYP3A. Мирабегрон в высоких концентрациях ингибировал транспорт лекарственных средств, опосредованный Р-гликопротеином.

Данные исследования in vivo.

Полиморфизм CYP2D6.

Генетический полиморфизм CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Взаимодействие мирабегрона с известными ингибиторами CYP2D6 не ожидается и не изучалось. У пациентов, принимающих ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6 коррекция дозы мирабегрона не требуется.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и влияние мирабегрона на фармакокинетику других препаратов изучались при однократном и многократном приеме. Большинство лекарственных взаимодействий изучались при назначении мирабегрона в дозе 100 мг в форме пероральных таблеток с контролируемым высвобождением (OCAS). В исследованиях взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон в лекарственной форме с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, индуцируют или являются субстратами или транспортерами одного из ферментов CYP, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов CYP2D6.

Влияние ингибиторов ферментов.

У здоровых добровольцев в присутствии кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A/P-гликопротеина, показатели экспозиции мирабегрона (AUC) увеличивались в 1,8 раза. При одновременном применении с ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеина коррекция дозы лекарственного средства Бетмига не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²) или с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлду–Пью) при одновременном применении с такими сильными ингибиторами CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A не рекомендуется применять лекарственное средство Бетмига пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) или пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние индукторов ферментов.

Вещества, являющиеся индукторами CYP3A или P-гликопротеина, снижают концентрацию мирабегрона в плазме крови. При применении рифампицина или других индукторов CYP3A в терапевтических дозах или P-гликопротеинов коррекция дозы мирабегрона не требуется.

Влияние мирабегрона на субстраты CYP2D6.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный однократный прием мирабегрона в лекарственной форме с немедленным высвобождением приводил к увеличению Cmax и AUC однократно принятого метопролола на 90 % и 229 % соответственно. Ежедневный однократный прием мирабегрона приводил к увеличению Cmax на 79 % и AUC дезипрамина на 241 % при его однократном приеме.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме мирабегрона с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс и сильное влияние на метаболизм CYP2D6, такими как тиоридазин, антиаритмические средства класса 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин). Также следует с осторожностью применять мирабегрон одновременно с субстратами CYP2D6, для которых требуется индивидуальное титрование дозы.

Влияние мирабегрона на транспортеры ферментов.

Мирабегрон является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). При приеме дигоксина у здоровых добровольцев мирабегрон может увеличить его показатели Cmax и AUC на 29 % и 27 % соответственно. Для пациентов, одновременно начинающих прием лекарственного средства Бетмига и дигоксина, следует назначать минимальную дозу дигоксина. Для достижения желаемого клинического эффекта необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови и титровать дозу дигоксина. Следует учитывать потенциал ингибирования Р-гликопротеина мирабегроном при применении препарата Бетмига одновременно с лекарственными средствами, являющимися чувствительными субстратами P-gp, например, с дабигатраном.

Другие взаимодействия. Не отмечалось никаких клинически значимых взаимодействий мирабегрона при одновременном применении в терапевтических дозах с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Коррекция дозы не требуется.

Усиление действия мирабегрона при одновременном применении с другими лекарственными средствами может проявляться в увеличении частоты пульса.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Применение лекарственного средства Бетмига у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, нуждающиеся в проведении гемодиализа) не изучалось, поэтому данное лекарственное средство не рекомендуется применять у этой категории пациентов. Существуют ограниченные данные по применению лекарственного средства Бетмига у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²); с учетом данных фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетические свойства») данной категории пациентов рекомендуется снижение дозы до 25 мг. Применение лекарственного средства Бетмига не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) при одновременном применении сильными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Печеночная недостаточность.

Применение лекарственного средства Бетмига у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда–Пью) не изучалось, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется. Применение лекарственного средства Бетмига не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Мирабегрон может повышать артериальное давление. Необходимо измерять артериальное давление до начала лечения и периодически в течение всего курса терапии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией. Данные по применению препарата у пациентов с артериальной гипертензией 2-й степени (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт. ст.) ограничены.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT.

При применении мирабегрона в терапевтических дозах в ходе клинических исследований не отмечалось клинически значимого удлинения интервала QT на кардиограмме. Поскольку не изучалось применение мирабегрона у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, или у пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, влияние мирабегрона на состояние этих пациентов неизвестно. При применении мирабегрона у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с обструкцией мочевого пузыря и пациенты, принимающие антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

В постмаркетинговый период при применении мирабегрона сообщалось о задержке мочи у пациентов с обструкцией мочевого пузыря и у пациентов, принимавших антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Контролируемые клинические исследования по безопасности с участием пациентов с обструкцией мочевого пузыря не выявили увеличения частоты случаев задержки мочи у пациентов, принимавших лекарственное средство Бетмига; однако препарат Бетмига следует применять с осторожностью у пациентов с клинически значимой обструкцией мочевого пузыря. Лекарственное средство Бетмига следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих антимускариновые лекарственные средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.

Применение в период беременности или лактации.

Количество данных по применению мирабегрона во время беременности ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Прием лекарственного средства Бетмига во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивные средства, не рекомендуется.

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, поэтому существует риск попадания препарата в грудное молоко человека. Влияние мирабегрона на выработку грудного молока у человека или его влияние на грудное вскармливание ребенка не изучалось. Мирабегрон не следует назначать женщинам в период лактации.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния при применении мирабегрона в не терапевтических дозах. Влияние мирабегрона на фертильность человека не оценивалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бетмига не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Почечная и печеночная недостаточность

Применение лекарственного средства Бетмига у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м² или у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа) или у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не изучалось, поэтому лекарственное средство Бетмига не рекомендуется применять у данных категорий пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

В таблице 1 приведены рекомендации по ежедневной дозировке препарата для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью в присутствии или отсутствии сильных ингибиторов CYP3A (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетические свойства»).

Таблица 1

1 Легкой степени: СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²; средняя: СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²; тяжелая: СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м².

2 Легкой степени: класс А по шкале Чайлда–Пью; средняя: класс В по шкале Чайлда–Пью.

3 Сильные ингибиторы CYP3A, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Таблетки следует принимать один раз в день, запивая жидкостью; таблетку глотают целиком; не следует разжевывать, делить на части или измельчать таблетку.

Пол

В зависимости от пола отсутствует необходимость изменения дозы.

Дети

Безопасность и эффективность применения мирабегрона у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Передозировка

Мирабегрон применяли в разовой дозе 400 мг здоровым добровольцам, отмечались ощущения сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и повышение частоты пульса более 100 ударов в минуту (у 3 из 6 добровольцев). При ежедневном приеме мирабегрона в дозе 300 мг в сутки в течение 10 дней у здоровых добровольцев отмечалось повышение частоты пульса и систолического артериального давления.

Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контролировать частоту пульса, артериальное давление и проводить ЭКГ-контроль.

Побочные реакции

Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями были тахикардия и инфекции мочевыводящих путей. Частота тахикардии составляла 1,2 % и приводила к прекращению лечения у 0,1 % пациентов. Частота инфекций мочевыводящих путей составляла 2,9 %. Инфекции мочевыводящих путей не приводили к прекращению лечения ни у одного из пациентов. Серьезные побочные реакции включали фибрилляцию предсердий (0,2 %).

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2

*Наблюдались в пострегистрационный период.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель. Астеллас Фарма Европ Б.В./Astellas Pharma Europe B.V.

Местонахождение заявителя. Сильвийсвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 ВЕ Leiden, the Netherlands.