Betmiga

INSTRUCCIONES PARA LA UTILIZACIÓN MÉDICA DEL MEDICAMENTO BEMIGA (BETMIGA)

Composición:

Principio activo: mirabegrol;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de mirabegrol;

Excipientes: macrogol 8000, macrogol 2000000, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno (E 321), estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: para tabletas de 25 mg – Opadry 03F43159 (hipromelosa, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)); para tabletas de 50 mg – Opadry 03F42192 (hipromelosa, macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 25 mg: tableta ovalada, biconvexa, recubierta con película, de color marrón, con inscripción «325» y representación gráfica del logotipo de la empresa «Astellas» en un lado;

Tabletas de 50 mg: tableta ovalada, biconvexa, recubierta con película, de color amarillo, con inscripción «355» y representación gráfica del logotipo de la empresa «Astellas» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios utilizados en urología. Preparados para el tratamiento de la micción frecuente y la incontinencia urinaria. Código ATC G04B D12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. Mirabegron es un potente agonista selectivo de los receptores adrenérgicos beta-3. Bajo la acción de mirabegron, se produce relajación del músculo liso de la vejiga urinaria en animales y en tejido humano aislado, aumento de la concentración de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) en tejidos de la vejiga urinaria de animales, y se observa un efecto relajante sobre la vejiga urinaria en modelos funcionales de vejiga urinaria en animales.

Mirabegron aumenta el volumen medio de orina por micción y reduce la frecuencia miccional sin provocar contracciones del músculo de la vejiga urinaria fuera del acto miccional, sin afectar la presión ni la orina residual en la cavidad de la vejiga urinaria, en modelos animales de vejiga hiperactiva. En modelos animales de vejiga urinaria, mirabegron ha demostrado reducir la frecuencia miccional. Estos resultados indican que mirabegron mejora la función de retención urinaria mediante estimulación de los receptores adrenérgicos beta-3 en el músculo de la vejiga urinaria.

La estimulación simpática de los receptores nerviosos predomina durante la fase de retención urinaria, cuando la orina se acumula en la vejiga urinaria. La noradrenalina se libera desde terminaciones nerviosas, estimulando principalmente los receptores beta-adrenérgicos en el tejido muscular de la vejiga urinaria, relajando así el músculo liso de la vejiga urinaria. Durante la fase de llenado, la vejiga urinaria está principalmente bajo control del sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada desde terminaciones nerviosas pélvicas, estimula los receptores colinérgicos M2 y M3, provocando la contracción de la vejiga urinaria. La activación de la vía M2 también inhibe los receptores beta-3-adrenérgicos, aumentando el AMPc. Por tanto, la estimulación de los receptores beta-3-adrenérgicos no interfiere con el proceso de llenado urinario. Esto ha sido confirmado en modelos con obstrucción uretral parcial, donde mirabegron redujo la frecuencia de contracciones de la vejiga urinaria sin provocar contracciones del músculo de la vejiga fuera del acto miccional, sin afectar la presión ni la orina residual en la cavidad de la vejiga urinaria.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral en voluntarios sanos, mirabegron es absorbido en la circulación sistémica y alcanza la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 3-4 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta aumenta del 29 % al 35 % al incrementar la dosis de 25 mg a 50 mg. En este rango de dosis, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron más que proporcionalmente. En la población general de hombres y mujeres, al duplicar la dosis de mirabegron de 50 mg a 100 mg, se observó un aumento de la Cmax y la AUCtau aproximadamente 2,9 y 2,6 veces, respectivamente; mientras que un incremento de la dosis de mirabegron de 50 mg a 200 mg (4 veces mayor) indujo un aumento de la Cmax y la AUCtau aproximadamente 8,4 y 6,5 veces, respectivamente. Se alcanza una concentración estable en 7 días (con administración de mirabegron una vez al día). Tras la administración repetida una vez al día, la concentración de mirabegron en plasma en estado de equilibrio es aproximadamente el doble que tras la administración de una dosis única.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la necesidad urgente de orinar, aumento de la frecuencia urinaria y/o incontinencia urinaria, que pueden presentarse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (SVH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hipertensión grave no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mm Hg y/o diastólica ≥ 110 mm Hg).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Datos del estudio in vitro.

Mirabegron es transportado y metabolizado por diferentes vías. Mirabegron es sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, colinesterasa butírica, uridin-difosfo-glucuronosil-transferasa (UGT), del transportador de glicoproteína P (P-gp) y de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2 y OCT3. Los estudios con mirabegron utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP humanos recombinantes mostraron que mirabegron es un inhibidor moderado dependiente del tiempo de CYP2D6 y un inhibidor débil de CYP3A. En concentraciones altas, mirabegron inhibió el transporte de fármacos mediado por la glicoproteína P.

Datos del estudio in vivo.

Polimorfismo CYP2D6.

El polimorfismo genético de CYP2D6 muestra un efecto mínimo sobre la concentración media de mirabegron en plasma (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

No se espera ni se ha estudiado la interacción de mirabegron con un inhibidor conocido de CYP2D6. En pacientes que toman inhibidores de CYP2D6 o en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6, no es necesaria la ajuste de la dosis de mirabegron.

Interacciones con medicamentos.

El efecto de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de mirabegron y el efecto de mirabegron sobre la farmacocinética de otros fármacos se ha estudiado tras la administración de dosis únicas y múltiples. La mayoría de las interacciones medicamentosas se estudiaron administrando mirabegron a una dosis de 100 mg, en forma de comprimidos de liberación controlada (OCAS). En los estudios de interacción entre mirabegron y metoprolol o metformina, se utilizó mirabegron en forma farmacéutica de liberación inmediata (IR) a una dosis de 160 mg. No se espera una interacción clínicamente significativa entre mirabegron y medicamentos que inhiben, inducen o son sustrato o transportador de cualquiera de las enzimas CYP, excepto por el efecto inhibitorio de mirabegron sobre el metabolismo de los sustratos de CYP2D6.

Efecto de los inhibidores enzimáticos.

En voluntarios sanos, en presencia de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A/P-glicoproteína, la exposición a mirabegron (AUC) aumentó 1,8 veces. No es necesario ajustar la dosis del medicamento Betmiga cuando se administra concomitantemente con inhibidores de CYP3A y/o P-glicoproteína. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG de 30 a 89 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia hepática leve (clase A según Child-Pugh), cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A como itraconazol, ketoconazol, ritonavir o claritromicina, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se recomienda el uso del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia hepática moderada (clase B según Child-Pugh) cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Efecto de los inductores enzimáticos.

Las sustancias que son inductores de CYP3A o de P-glicoproteína reducen la concentración plasmática de mirabegron. No es necesario ajustar la dosis de mirabegron cuando se administra concomitantemente con rifampicina u otros inductores de CYP3A o P-glicoproteína en dosis terapéuticas.

Efecto de mirabegron sobre los sustratos de CYP2D6.

En voluntarios sanos, mirabegron inhibe moderadamente CYP2D6, cuya actividad se recupera a los 15 días tras la interrupción del tratamiento con mirabegron. La administración diaria de una dosis única de mirabegron en forma de liberación inmediata provocó un aumento del 90 % en la Cmáx y del 229 % en la AUC del metoprolol administrado en dosis única. La administración diaria de una dosis única de mirabegron provocó un aumento del 79 % en la Cmáx y del 241 % en la AUC del desipramina tras su administración en dosis única.

Debe tenerse precaución al administrar mirabegron concomitantemente con medicamentos que tengan un estrecho índice terapéutico y un fuerte efecto sobre el metabolismo por CYP2D6, como tioredazina, antiarrítmicos tipo 1C (por ejemplo, flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina). Asimismo, debe tenerse precaución al usar mirabegron concomitantemente con sustratos de CYP2D6 para los cuales sea necesario ajustar individualmente la dosis.

Efecto de mirabegron sobre los transportadores enzimáticos.

Mirabegron es un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-gp). En voluntarios sanos que recibieron digoxina, mirabegron puede aumentar los valores de Cmáx y AUC de digoxina en un 29 % y 27 %, respectivamente. En pacientes que comienzan simultáneamente el tratamiento con Betmiga y digoxina, debe administrarse la dosis más baja posible de digoxina. Para alcanzar el efecto clínico deseado, es necesario controlar la concentración plasmática de digoxina y ajustar su dosis. Debe tenerse en cuenta el potencial de inhibición de la glicoproteína P por mirabegron al administrar Betmiga concomitantemente con medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, como dabigatrán.

Otras interacciones. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre mirabegron y solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, cuando se administran en dosis terapéuticas. No es necesario ajustar la dosis.

La potenciación del efecto de mirabegron al administrarse concomitantemente con otros medicamentos puede manifestarse como un aumento de la frecuencia del pulso.

Características de uso.

Insuficiencia renal.

No se ha estudiado la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (TFG <15 ml/min/1,73 m² o pacientes que requieren hemodiálisis), por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes. Existen datos limitados sobre el uso de Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²); en vista de los estudios de farmacocinética (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»), se recomienda reducir la dosis a 25 mg en estos pacientes. No se recomienda el uso de Betmiga en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m²) cuando se administra simultáneamente con inhibidores potentes del CYP3A (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia hepática.

No se ha estudiado la administración del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes. No se recomienda el uso de Betmiga en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh) cuando se administra simultáneamente con inhibidores potentes del CYP3A (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipertensión arterial.

Mirabegron puede aumentar la presión arterial. Se debe medir la presión arterial antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante todo el curso del mismo, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Los datos sobre el uso del medicamento en pacientes con hipertensión arterial grado 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg) son limitados.

Pacientes con alargamiento del intervalo QT congénito o adquirido.

Durante los estudios clínicos con mirabegron en dosis terapéuticas, no se han observado prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QT en el electrocardiograma. Dado que no se ha estudiado el uso de mirabegron en pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, ni en pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QT, el efecto de mirabegron en estos pacientes es desconocido. Se debe tener precaución al administrar mirabegron a esta categoría de pacientes.

Pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de retención urinaria en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva durante el uso de mirabegron. Los estudios clínicos controlados sobre la seguridad en pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria no muestran un aumento en la frecuencia de retención urinaria en pacientes que toman Betmiga; sin embargo, se debe tener precaución al administrar Betmiga a pacientes con obstrucción de la vejiga urinaria clínicamente significativa. Se debe usar Betmiga con precaución en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La información disponible sobre el uso de mirabegron durante el embarazo es limitada. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento Betmiga durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

En roedores, mirabegron se excreta en la leche materna, por lo que existe riesgo de que el medicamento pase a la leche humana. No se ha estudiado el efecto de mirabegron sobre la producción de leche materna en humanos ni su impacto en la lactancia. No se debe administrar mirabegron a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad.

Los estudios en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad con el uso de mirabegron a dosis no terapéuticas. No se ha evaluado el efecto de mirabegron sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Betmiga no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Insuficiencia renal e insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso del medicamento Betmiga en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (TFG <15 ml/min/1,73 m²) o en pacientes que requieran hemodiálisis, ni en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh). Por lo tanto, el medicamento Betmiga no se recomienda en estas categorías de pacientes (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacocinéticas»).

En la tabla 1 se indican las recomendaciones sobre la dosificación diaria del medicamento para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática, con o sin inhibidores potentes de CYP3A (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Propiedades farmacocinéticas»).

Tabla 1

1 Leve: TFGe 60–89 ml/min/1,73 m²; moderada: TFGe 30–59 ml/min/1,73 m²; grave: TFGe 15–29 ml/min/1,73 m².

2 Leve: clase A según la clasificación de Child-Pugh; moderada: clase B según la clasificación de Child-Pugh.

3 Inhibidores potentes de CYP3A, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Las tabletas deben tomarse una vez al día, con líquido; la tableta debe tragarse entera; no debe masticarse, dividirse ni pulverizarse.

Sexo

Según el sexo, no existe necesidad de ajuste de la dosis.

Pacientes pediátricos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de mirabegron en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Se ha administrado mirabegron a voluntarios sanos en dosis única de 400 mg, observándose sensación de palpitaciones (en 1 de 6 voluntarios) y aumento de la frecuencia del pulso por encima de 100 latidos por minuto (en 3 de 6 voluntarios). Con la administración diaria de mirabegron a una dosis de 300 mg/día durante 10 días en voluntarios sanos, se observó aumento de la frecuencia del pulso y de la presión arterial sistólica.

El tratamiento de la sobredosis es sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda controlar la frecuencia del pulso, la presión arterial y realizar monitorización mediante ECG.

Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron taquicardia e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de taquicardia fue del 1,2 % y condujo a la interrupción del tratamiento en el 0,1 % de los pacientes. La frecuencia de infecciones del tracto urinario fue del 2,9 %. Las infecciones del tracto urinario no provocaron la interrupción del tratamiento en ningún paciente. Las reacciones adversas graves incluyeron fibrilación auricular (0,2 %).

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

*Se han notificado durante el período poscomercialización.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titular del medicamento. Astellas Pharma Europe B.V. / Astellas Pharma Europe B.V.

Dirección del titular del medicamento. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.