Betmiga

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BETMIGA (BETMIGA)

Composizione:

principio attivo: mirabegron;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg di mirabegron;

sostanze eccipienti: macrogol 8000, macrogol 2000000, idrossipropilcellulosa, butilidrossitoluolo (E 321), stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: per compresse da 25 mg – Opadry 03F43159 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)); per compresse da 50 mg – Opadry 03F42192 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 8000, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg – compressa ovale, biconvessa, rivestita con rivestimento filmogeno, di colore marrone, con incisione «325» e con rappresentazione grafica del logo della società «Astellas» su un lato;

compresse da 50 mg – compressa ovale, biconvessa, rivestita con rivestimento filmogeno, di colore giallo, con incisione «355» e con rappresentazione grafica del logo della società «Astellas» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Sostanze utilizzate in urologia. Sostanze per il trattamento della pollachiuria e dell'incontinenza urinaria. Codice ATC G04B D12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Mirabegron è un potente agonista selettivo dei recettori beta-3-adrenergici. Sotto l'effetto di mirabegron si verifica un rilassamento dei muscoli lisci della vescica urinaria negli animali e nei tessuti umani isolati, un aumento della concentrazione di adenosin monofosfato ciclico (cAMP) nei tessuti della vescica urinaria negli animali ed è stato osservato un effetto rilassante sulla vescica urinaria in modelli funzionanti di vescica urinaria negli animali.

Mirabegron aumenta il volume medio di urina emessa ad ogni minzione e riduce la frequenza delle minzioni senza contrazioni del muscolo della vescica urinaria al di fuori della minzione, senza influenzare la pressione o il residuo urinario all'interno della vescica urinaria, in modelli di vescica iperattiva negli animali. Nei modelli animali della vescica urinaria, mirabegron ha mostrato una riduzione della frequenza delle minzioni. Questi risultati indicano che mirabegron migliora la funzione di ritenzione urinaria stimolando i recettori beta-3-adrenergici nei muscoli della vescica urinaria.

La stimolazione simpatica dei recettori nervosi prevale nella fase di ritenzione urinaria, quando l'urina si accumula nella vescica urinaria. La noradrenalina viene rilasciata dalle terminazioni nervose, stimolando principalmente i recettori beta-adrenergici nel tessuto muscolare della vescica urinaria, determinando così il rilassamento dei muscoli lisci della vescica urinaria. Durante la fase di accumulo urinario, la vescica urinaria è principalmente sotto il controllo del sistema nervoso parasimpatico. L'acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose pelviche, stimola i recettori colinergici M2 ed M3, causando la contrazione della vescica urinaria. L'attivazione della via M2 inoltre inibisce i recettori beta-3-adrenergici, aumentando il cAMP. Pertanto, la stimolazione dei recettori beta-3-adrenergici non influenza il processo di accumulo urinario. Questo è stato confermato in modelli con ostruzione uretrale parziale, dove mirabegron riduceva la frequenza delle contrazioni della vescica urinaria senza contrazioni del muscolo della vescica urinaria al di fuori della minzione, senza influenzare la pressione o il residuo urinario all'interno della vescica urinaria.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, in volontari sani, mirabegron viene assorbito nella circolazione sistemica e raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 3-4 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta aumenta dal 29% al 35% con l'aumento della dose da 25 mg a 50 mg. In questo caso, i valori medi di Cmax e AUC aumentano in misura più che proporzionale nell'intervallo di dosi indicato. Nella popolazione generale di uomini e donne, un raddoppio della dose di mirabegron da 50 mg a 100 mg ha determinato un aumento di Cmax e AUCtau di circa 2,9 e 2,6 volte rispettivamente, mentre un aumento quadruplo della dose da 50 mg a 200 mg induce un aumento di Cmax e AUCtau di circa 8,4 e 6,5 volte. La concentrazione stazionaria viene raggiunta entro 7 giorni (assunzione di mirabegron una volta al giorno). Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di mirabegron allo stato stazionario è approssimativamente il doppio rispetto a quella ottenuta con una singola dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dell'urgenza minzionale, della pollachiuria e/o dell'incontinenza urinaria che possono verificarsi in pazienti adulti con sindrome da vescica iperattiva (OAB).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Ipertensione grave non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg e/o diastolica ≥ 110 mmHg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dati dello studio in vitro.

Mirabegron è trasportato e metabolizzato attraverso diversi percorsi. Mirabegron è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, colinesterasi butirrica, uridin difosfo-glucuronosil-transferasi (UGT), del trasportatore P-glicoproteina (P-gp) e dei trasportatori di cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Studi con mirabegron condotti mediante microsomi epatici umani e enzimi CYP ricombinanti umani hanno dimostrato che mirabegron è un inibitore moderato dipendente dal tempo del CYP2D6 e un debole inibitore del CYP3A. Mirabegron, a concentrazioni elevate, inibisce il trasporto mediato da P-glicoproteina.

Dati dello studio in vivo.

Polimorfismo CYP2D6.

Il polimorfismo genetico del CYP2D6 ha un impatto minimo sulla concentrazione media plasmatica di mirabegron (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Non è prevista né stata studiata un'interazione tra mirabegron e noti inibitori del CYP2D6. Nei pazienti che assumono inibitori del CYP2D6 o nei pazienti con metabolismo lento del CYP2D6, non è necessaria alcuna correzione della dose di mirabegron.

Interazioni con medicinali.

L'effetto dell'assunzione concomitante di farmaci sulla farmacocinetica di mirabegron e l'effetto di mirabegron sulla farmacocinetica di altri farmaci è stato studiato con dosi singole e ripetute. La maggior parte delle interazioni farmacologiche è stata studiata con mirabegron alla dose di 100 mg, somministrato come compresse a rilascio prolungato (OCAS). Negli studi sull'interazione tra mirabegron e metoprololo o metformina, è stato utilizzato mirabegron in formulazione a rilascio immediato (IR) alla dose di 160 mg. Non si prevedono interazioni clinicamente significative tra mirabegron e farmaci che inibiscono, inducono o sono substrati o trasportatori di uno degli enzimi CYP, ad eccezione dell'effetto inibitorio di mirabegron sul metabolismo dei substrati del CYP2D6.

Effetto sugli inibitori degli enzimi.

In volontari sani, in presenza di chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A/P-glicoproteina, l'esposizione a mirabegron (AUC) aumentava di 1,8 volte. Quando mirabegron viene assunto contemporaneamente ad inibitori del CYP3A e/o della P-glicoproteina, non è necessaria alcuna correzione della dose di Betmiga. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), quando mirabegron viene assunto contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A come itraconazolo, chetocanazolo, ritonavir e claritromicina, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di Betmiga non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) quando assunto contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Effetto sugli induttori degli enzimi.

Sostanze che sono induttori del CYP3A o della P-glicoproteina riducono la concentrazione plasmatica di mirabegron. Quando la rifampicina o altri induttori del CYP3A o della P-glicoproteina vengono assunti a dosi terapeutiche, non è necessaria alcuna correzione della dose di mirabegron.

Effetto di mirabegron sui substrati del CYP2D6.

In volontari sani, mirabegron inibisce moderatamente il CYP2D6, la cui attività si ripristina entro 15 giorni dal termine del trattamento con mirabegron. L'assunzione giornaliera di mirabegron in formulazione a rilascio immediato ha determinato un aumento del 90% della Cmax e del 229% dell'AUC di metoprololo somministrato in dose singola. L'assunzione giornaliera di mirabegron ha determinato un aumento del 79% della Cmax e del 241% dell'AUC di desipramina somministrata in dose singola.

È necessario prestare cautela quando mirabegron viene assunto contemporaneamente a farmaci con un indice terapeutico ristretto e un forte effetto sul metabolismo del CYP2D6, come tioridazina, antiaritmici di classe 1C (ad esempio flecainide, propafenone) e antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, desipramina). È inoltre necessario usare cautela nell'assumere mirabegron contemporaneamente a substrati del CYP2D6 per i quali è necessario un titolazione individuale della dose.

Effetto di mirabegron sui trasportatori enzimatici.

Mirabegron è un debole inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Nell'assunzione di digossina in volontari sani, mirabegron può aumentare i valori di Cmax e AUC rispettivamente del 29% e del 27%. Nei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Betmiga e digossina, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa di digossina. Per ottenere l'effetto clinico desiderato, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di digossina e titolare la dose di digossina. Si deve considerare il potenziale inibitorio di mirabegron sulla P-glicoproteina quando Betmiga viene assunto contemporaneamente a farmaci sensibili substrati della P-gp, come dabigatran.

Altre interazioni. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra mirabegron e solifenacina, tamsulosina, warfarin, metformina o contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel, quando assunti contemporaneamente a dosi terapeutiche. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

L'effetto potenziato di mirabegron quando assunto contemporaneamente ad altri farmaci può manifestarsi con un aumento della frequenza cardiaca.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Insufficienza renale.

L'uso del medicinale Betmiga non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (FGR <15 ml/min/1,73 m² o pazienti che richiedono emodialisi); pertanto, questo medicinale non è raccomandato per tale categoria di pazienti. I dati disponibili sull'uso del medicinale Betmiga nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) sono limitati; sulla base degli studi di farmacocinetica (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»), si raccomanda una riduzione della dose a 25 mg per questi pazienti. Il medicinale Betmiga non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²) quando somministrato contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza epatica.

L'uso del medicinale Betmiga non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale in tale categoria di pazienti. Il medicinale Betmiga non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) quando somministrato contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iperensione arteriosa.

Il mirabegron può aumentare la pressione arteriosa. È necessario misurare la pressione arteriosa prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante tutto il corso della terapia, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa. I dati sull'uso del medicinale nei pazienti con ipertensione arteriosa di grado 2 (pressione sistolica ≥ 160 mm Hg o pressione diastolica ≥ 100 mm Hg) sono limitati.

Pazienti con prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT.

Durante studi clinici, l'uso del mirabegron alle dosi terapeutiche non ha determinato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Poiché non sono stati studiati pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT o pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, l'effetto del mirabegron su tali pazienti non è noto. Si raccomanda cautela nell'uso del mirabegron in questa categoria di pazienti.

Pazienti con ostruzione della vescica e pazienti che assumono farmaci antimuscarnici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva.

Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati casi di ritenzione urinaria in pazienti con ostruzione della vescica e in pazienti che assumevano farmaci antimuscarnici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva. Studi clinici controllati sulla sicurezza condotti su pazienti con ostruzione della vescica non hanno mostrato un aumento dei casi di ritenzione urinaria nei pazienti trattati con il medicinale Betmiga; tuttavia, il medicinale Betmiga deve essere usato con cautela nei pazienti con ostruzione della vescica clinicamente significativa. Il medicinale Betmiga deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci antimuscarnici per il trattamento della sindrome da vescica iperattiva.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso del mirabegron durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non è raccomandato l'uso del medicinale Betmiga durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Negli animali da esperimento, il mirabegron viene escreto nel latte materno; pertanto, esiste un rischio di passaggio del farmaco nel latte materno umano. Non è stato studiato l'effetto del mirabegron sulla produzione di latte materno nell'uomo né il suo effetto sull'allattamento. Il mirabegron non deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento.

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti del mirabegron alle dosi non terapeutiche. L'effetto del mirabegron sulla fertilità umana non è stato valutato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Betmiga non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata.

La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Insufficienza renale ed epatica

L'uso di Betmiga non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (FGR <15 ml/min/1,73 m²) o nei pazienti che richiedono emodialisi, né nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh). Pertanto, Betmiga non è raccomandato per queste categorie di pazienti (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego», «Proprietà farmacocinetiche»).

Nella tabella 1 sono riportate le raccomandazioni per la dose giornaliera di Betmiga nei pazienti con insufficienza renale o epatica, in presenza o assenza di inibitori forti del CYP3A (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacocinetiche»).

Tabella 1

1 Lieve: clearance della creatinina (ClCr) 60-89 ml/min/1,73 m2; moderata: ClCr 30-59 ml/min/1,73 m2; grave: ClCr 15-29 ml/min/1,73 m2.

2 Lieve: classe A secondo la scala di Child-Pugh; moderata: classe B secondo la scala di Child-Pugh.

3 Inibitori potenti del CYP3A, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Le compresse devono essere assunte una volta al giorno con liquidi; la compressa deve essere deglutita intera; non deve essere masticata, divisa o frantumata.

Sesso

In base al sesso non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di mirabegron nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Mirabegron è stato somministrato a volontari sani in una dose singola da 400 mg: sono stati osservati palpitazioni (in 1 su 6 volontari) e aumento della frequenza cardiaca superiore a 100 battiti al minuto (in 3 su 6 volontari). Con l'assunzione giornaliera di mirabegron alla dose di 300 mg al giorno per 10 giorni in volontari sani, si è osservato un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistolica.

Il trattamento dello sforadosaggio è sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio si raccomanda il monitoraggio della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e un controllo ECG.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati era di grado lieve o moderato.

Gli effetti indesiderati più comuni erano tachicardia e infezioni del tratto urinario. L'incidenza di tachicardia era del 1,2% e ha portato alla sospensione del trattamento nello 0,1% dei pazienti. L'incidenza di infezioni del tratto urinario era del 2,9%. Le infezioni del tratto urinario non hanno causato la sospensione del trattamento in nessun paziente. Gli effetti indesiderati gravi includevano fibrillazione atriale (0,2%).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10 000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita a causa dell'insufficienza dei dati). Entro ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

*Segnalati nel periodo post-commercializzazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Delpharm Meppel B.V., Paesi Bassi / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Paesi Bassi / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Astellas Pharma Europe B.V. / Astellas Pharma Europe B.V.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.