Берлиприл® 20: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЕРЛИПРИЛ® 20

Состав:

действующее вещество: enalapril;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 20 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, натрия крахмалгликолят (тип А), желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, оксид железа (Е 172): красный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями и риской для деления с одной стороны, бледно-красноватого цвета.

Таблетки можно разделить на равные половины.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ С09А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Берлиприл® (эналаприла малеат) — это соль малеиновой кислоты эналаприла, являющегося производным двух аминокислот — L-аланина и L-пролина.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой пептидилдипептидазу, катализирующую превращение ангиотензина I в прессорное вещество — ангиотензин II. После всасывания эналаприла малеат подвергается гидролизу с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ. В результате такого ингибирования концентрация ангиотензина II в плазме крови снижается, что, в свою очередь, приводит к повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма негативной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

АПФ идентичен киназе II. Таким образом, Берлиприл® может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого эффекта в терапевтическом действии препарата остаётся неизученной.

Механизм действия.

Механизм антигипертензивного действия препарата Берлиприл® в первую очередь связан с ингибированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эналаприл может снижать артериальное давление даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Фармакодинамические эффекты.

Применение Берлиприла® у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, без значительного увеличения частоты сердечных сокращений.

Симптоматическая ортостатическая гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов оптимальное снижение артериального давления достигается только через несколько недель терапии. Резкое прекращение терапии Берлиприлом® не связано с резким повышением артериального давления.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно наступает через 2–4 часа после перорального применения индивидуальной дозы эналаприла малеата. Антигипертензивное действие, как правило, отмечается уже через 1 час после приёма, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после приёма препарата. Длительность действия зависит от дозы. Однако при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие сохраняется не менее 24 часов.

Исследования гемодинамики у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией показали, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением минутного объёма крови, при этом частота сердечных сокращений практически не изменялась. После применения Берлиприла® кровоток в почках увеличивался; скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаки задержки натрия и воды не наблюдались. Однако у пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации до начала терапии была низкой, этот показатель, как правило, повышался.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с диабетом и без него, страдающих заболеваниями почек, после приёма эналаприла малеата наблюдалось снижение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка.

При одновременном применении диуретиков тиазидной группы антигипертензивное действие Берлиприла® имеет аддитивный характер. Берлиприл® может уменьшить или предотвратить проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидом.

У пациентов с сердечной недостаточностью, получающих препараты наперстянки и диуретики, после перорального или внутривенного применения эналаприла малеата наблюдалось снижение периферического сопротивления и артериального давления. Минутный объём крови увеличивался, тогда как частота сердечных сокращений (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) — напротив — уменьшалась. Также снижалось давление в лёгочных капиллярах. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определяемая по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, улучшались. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.

У пациентов с сердечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения сердца и сердечной недостаточности, определяемых по уменьшению конечного диастолического и систолического объёмов левого желудочка и по улучшению фракции выброса.

Клиническая эффективность и безопасность.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучалась популяция пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 35 %). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приёма плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо 818 человек имели сердечную недостаточность или умерли (38,6 %), по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла малеата (29,8 %) (снижение риска: 29 %; 95 % ДИ: 21–36 %; p<0,001).

518 пациентов в группе плацебо (24,5 %) и 434 в группе эналаприла малеата (20,6 %) умерли или были госпитализированы из-за развития сердечной недостаточности или осложнений уже существующего заболевания (снижение риска 20 %; 95 % ДИ: 9–30 %; p<0,001).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование лечения) изучалась популяция пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса <35 %). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение сердечной недостаточности, были рандомизированы на приём плацебо (n=1284) или эналаприла малеата (n=1285). В группе плацебо было зарегистрировано 510 летальных случаев (39,7 %) по сравнению с 452 случаями в группе эналаприла (35,2 %) (снижение риска: 16 %; 95 % ДИ: 5–26 %; p=0,0036). В группе плацебо было зарегистрировано 461 летальный случай от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18 %, 95 % ДИ: 6–28 %, p<0,002), в основном вследствие снижения летальности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 22 %, 95 % ДИ: 6–35 %). Несколько пациентов умерли или были госпитализированы из-за прогрессирования сердечной недостаточности (736 пациентов в группе плацебо и 613 — в группе эналаприла (снижение риска: 26 %; 95 % ДИ: 18–34 %; p<0,0001). В целом у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23 % (95 % ДИ: 11–34 %; p<0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20 % (95 % ДИ: 9–29 %; p<0,001).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Текущее глобальное исследование монотерапии телмисартаном и его комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Исследование нефропатии при диабете у ветеранов)) изучалось применение ингибитора АПФ в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось среди пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или сахарного диабета 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований был выявлен незначительный благоприятный эффект в отношении исходов почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижения летальности, однако наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Исследование алликсирена при диабете 2 типа с использованием сердечно-почечных конечных точек) было спланировано с целью определения преимуществ добавления алликсирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или обоими. Исследование было преждевременно прекращено из-за повышенного риска нежелательных явлений. Летальные случаи по причине сердечно-сосудистых заболеваний или инсультов чаще возникали в группе алликсирена, чем в группе плацебо, а также серьёзные нежелательные явления, являющиеся предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция).

Дети

Имеется ограниченный опыт применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет, массой тела ≥ 20 кг и скоростью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м², пациенты с массой тела < 50 кг получали 0,625 мг; 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела ≥ 50 кг — 1,25 мг; 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При однократном приёме 1 раз в сутки эналаприл малеат снижал артериальное давление в зависимости от дозы. Дозозависимый антигипертензивный эффект наблюдался во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследуемых доз 0,625 мг и 1,25 мг, что в среднем соответствует 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, не было выявлено соответствующей антигипертензивной эффективности. Максимальная доза препарата, изучавшаяся в ходе исследования, составляла 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз в сутки. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма эналаприла малеат быстро всасывается, и его максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час. После перорального применения таблетки эналаприла малеата всасывание, определяемое по степени повторного выведения с мочой, составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание Берлиприла® при пероральном применении. После всасывания эналаприла малеат, принятый перорально, подвергается быстрому и полному гидролизу до эналаприлата — мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Пик концентрации эналаприлата в плазме крови достигается через 4 часа после приёма пероральной дозы таблетки эналаприла.

Эффективный период полувыведения (Т½) эналаприлата после многократного перорального применения составляет 11 часов. У людей с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается после четырёх дней лечения.

Распределение. В диапазоне терапевтически значимых концентраций у человека связывание с белками плазмы крови не превышает 60 %.

Биотрансформация. Помимо превращения в эналаприлат, данных о дальнейшем значимом метаболизме эналаприла малеата нет.

Выведение. Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основным компонентом в моче является эналаприлат, количество которого составляет 40 % от принятой дозы, и неизменённый эналаприла малеат (приблизительно 20 %).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция эналаприла малеата и эналаприлата в организме повышена. У пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) значение AUC (площади под кривой) эналаприлата при постоянном применении 5 мг/сут составляло приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) это значение AUC увеличилось приблизительно в 8 раз. На этой стадии почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется, а достижение стационарного уровня замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат может быть удалён из крови с помощью гемодиализа. Степень его диализируемости составляет 62 мл/мин.

Дети

Проводились исследования фармакокинетики при применении многократных доз у 40 детей — мальчиков и девочек — с артериальной гипертензией в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, получавших эналаприл малеат перорально в дозе от 0,07 до 0,14 мг/кг в сутки. В фармакокинетике эналаприлата существенных различий между детьми и взрослыми не выявлено. Результаты свидетельствуют об увеличении AUC (при нормировании дозы на массу тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировались на площадь тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полунакопления эналаприлата составлял 14 часов.

Грудное вскармливание

Через 4–6 часов после приёма однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 0,54–5,9 мкг/л).

Средняя максимальная концентрация эналаприлата в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение 24-часового периода. Исходя из значений максимальной концентрации в грудном молоке, максимальный объём потребления ребёнком, находящимся исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16 % от материнской дозы.

Максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке женщины, принимавшей эналаприл перорально в дозе 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, составляла 2 мкг/л через 4 часа после приёма дозы, а максимальная концентрация эналаприлата — 0,75 мкг/л — приблизительно через 9 часов после приёма дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в грудном молоке, измеренное в течение суток, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л соответственно.

Не удалось определить концентрацию эналаприлата в грудном молоке (<0,2 мкг/л) через 4 часа после приёма однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не были определены.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии.
Лечение сердечной недостаточности с наличием симптомов.
Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35 %).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприла малеату, к любой из вспомогательных веществ или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, развившегося вследствие применения терапии ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Противопоказано применять при беременности и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Противопоказано назначать Берлиприл® одновременно с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом и нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном: терапию лекарственным средством Берлиприл® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последнего применения сакубитрила/валсартана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином также повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или калийсодержащие заменители соли

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих эналаприл, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. С осторожностью следует применять Берлиприл® с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, аналогично амилориду. Таким образом, комбинация Берлиприла® с перечисленными выше лекарственными средствами не рекомендуется. Если показано совместное применение этих лекарственных средств, их следует применять с особой осторожностью и при регулярном контроле уровня калия сыворотки крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что по сравнению с применением монофармакологических средств, влияющих на РААС, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой возникновения нежелательных явлений, таких как, например, гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. раздел «Противопоказания», «Побочные реакции», «Особенности применения»).

Диуретические средства (тиазидного ряда или петлевые диуретики)

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприла малеатом привести к гиповолемии и, таким образом, повысить риск развития гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать дефицит жидкости или солей в организме или начать терапию эналаприлом с низких доз.

Тромболитики

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека у пациентов, которые при применении альтеплазы одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая эналаприл (см. «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты

Одновременное применение этих средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами также может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Литий

Были сообщения о преходящем повышении концентрации лития в сыворотке крови и его токсических эффектах при одновременном применении с ингибиторами АПФ. При одновременном применении диуретиков тиазидного ряда и ингибиторов АПФ может повыситься концентрация лития в сыворотке крови и, соответственно, — риск интоксикации литием. Поэтому одновременное применение эналаприла малеата и лития не рекомендуется; если эта комбинация всё же необходима, рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня сывороточного лития (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для анестезии и наркоза

Одновременное применение ингибиторов АПФ с определёнными анестетиками, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

Постоянное применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Эффекты НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы АПФ, в отношении повышения уровня сывороточного калия являются аддитивными и могут приводить к ухудшению функции почек. Эти явления, как правило, носят обратимый характер. В отдельных случаях может возникнуть острая почечная недостаточность, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов со сниженным объемом жидкости в организме, в том числе вследствие применения диуретиков). Пациенту необходимо обеспечить соответствующее поступление жидкости в организм, а функцию почек после начала комбинированной терапии следует тщательно и периодически контролировать.

Препараты золота

В отдельных случаях зарегистрировано возникновение нитритоподобных реакций (симптомы, включающие приливы к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получавших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременно принимавших терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что при одновременном применении ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) возможно усиление гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. По-видимому, такие случаи имеют место, в частности, в первые недели комбинированного лечения, а также у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с метформином может повысить риск развития лактоацидоза (возможно, вследствие нарушения функции почек). Поэтому метформин следует с осторожностью применять пациентам из группы риска и необходимо осуществлять тщательный мониторинг функции почек.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, β-блокаторы

Эналаприл можно безопасно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, применяемых в кардиологии) и β-блокаторами.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией артериальная гипотензия наблюдается редко. У пациентов с дефицитом жидкости в организме, например, вследствие применения диуретических средств, употребления пищи с низким содержанием соли, проведения гемодиализа, диареи или рвоты у больных артериальной гипертензией при лечении Берлиприлом® чаще развивается симптоматическая артериальная гипотензия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без неё, также может наблюдаться артериальная гипотензия. Чаще всего это возникает у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью на фоне применения высоких доз петлевых диуретиков, наличия гипонатриемии или функционального нарушения почек. Начинать терапию Берлиприлом® таким пациентам следует под наблюдением врача, контролирующего подбор дозы Берлиприла® и/или диуретика. Аналогично следует поступать с пациентами с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию раствора натрия хлорида. Кратковременная артериальная гипотензия при применении Берлиприла® не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое можно продолжить после нормализации артериального давления за счёт компенсации объёма циркулирующей крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением под влиянием Берлиприла® может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является полностью ожидаемым и обычно не является поводом для отмены препарата. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или Берлиприла®.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их применение следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек.

У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла малеата следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина у пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем поддерживающую дозу — в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов контроль калия и креатинина сыворотки крови является рутинным в рамках обычного медицинского наблюдения.

В частности, сообщалось о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла малеата, преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, которые были первопричиной заболевания, включая стеноз почечных артерий. Такая почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом малеатом, является обратимой при условии её своевременной диагностики и соответствующего лечения.

У некоторых больных артериальной гипертензией, у которых ранее не было явного заболевания почек, комбинация эналаприла малеата с диуретическим средством может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы эналаприла малеата и/или отмене диуретика. В такой ситуации следует рассмотреть возможность стеноза почечных артерий как причины этих явлений (см. раздел «Особенности применения». Реноваскулярная гипертензия).

Реноваскулярная гипертензия.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует высокий риск снижения артериального давления или развития почечной недостаточности. При этом может возникнуть потеря функции почек, которая проявляется лишь незначительными изменениями показателей креатинина сыворотки крови. Лечение таких пациентов следует начинать с низких доз и под тщательным наблюдением врача, тщательно титруя дозу и контролируя функцию почек.

Трансплантация почки.

Опыт применения Берлиприла® пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует, поэтому лечение таких пациентов этим препаратом не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

При лечении ингибиторами АПФ редко наблюдался синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий до молниеносного печеночного некроза (иногда) с летальным исходом. Патогенез этого синдрома неясен. В случае пациентов, у которых при лечении ингибиторами АПФ наблюдается желтуха или выраженное повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить терапию ингибиторами АПФ и назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска нейтропения возникает редко. Эналаприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом, прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Если эналаприл малеат применяется у таких пациентов, им рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов крови, а пациенты обязаны информировать врача обо всех признаках любой инфекции.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек.

Были зарегистрированы сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, включая Берлиприл®. Эти явления могут возникнуть во время лечения в любой момент. В таких случаях Берлиприл® необходимо немедленно отменить и установить тщательное наблюдение за пациентом до выписки из больницы, чтобы убедиться в полном обратном развитии симптомов. Даже если возникает отек только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Также были зарегистрированы сообщения об отдельных летальных случаях на фоне развития отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск возникновения обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо немедленно начать соответствующее лечение, например, подкожное введение раствора адреналина в соотношении 1:1000 (0,3–0,5 мл), и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы по сравнению с другими расами зарегистрирована более высокая частота случаев ангионевротических отеков при терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, вызванного не ингибиторами АПФ, существует повышенный риск его развития при применении ингибиторов АПФ (также см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема лекарственного средства Берлиприл®. Терапию лекарственным средством Берлиприл® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующая терапия ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином повышает риск возникновения ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует соблюдать особую осторожность на начальном этапе применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с алтеплазой (применяется при тромболитической терапии) был выявлен повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Редко при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Эти реакции можно избежать, временно отменив ингибиторы АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности.

При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с применением декстрансульфата редко имели место анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Если ЛПНП-аферез показан, ингибиторы АПФ также следует временно заменить другими средствами для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа.

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, «AN 69®») и одновременно применяющих ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые получают лечение пероральными антидиабетическими лекарственными средствами или инсулином, и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца комбинированного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия.

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл малеат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть скорректирована путем увеличения объема жидкости.

Уровень калия в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и у пациентов, которые принимают калийсодержащие пищевые добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (известный как триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, триметоприм, ко-тримоксазол и калийсодержащие пищевые добавки следует принимать с осторожностью пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ (относительно блокаторов рецепторов ангиотензина см. «Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)» в этом разделе выше).

Следует контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. «Нарушение функции почек» в этом разделе выше).

Факторами риска развития гиперкалиемии являются: возраст старше 70 лет, сахарный диабет, гипоальдостеронизм, сопутствующие факторы, в частности, дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз.

Гиперкалиемия способна вызвать развитие тяжелых аритмий, иногда с летальным исходом.

Литий.

В целом препараты лития не рекомендуется комбинировать с эналаприлом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискрена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому осуществлять двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, проводить терапию следует под тщательным наблюдением врача и осуществлять периодический мониторинг функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями — непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Натрий.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Применение у детей.

Данные об эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей в возрасте от 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные об применении препарата у детей в возрасте от 2 месяцев ограничены. Берлиприл® предназначен только для детей с артериальной гипертензией, но он не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять эналаприл детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность.

Не следует начинать лечение ингибиторами АПФ в период беременности.

В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, профиль безопасности применения которых в период беременности установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия.

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективно снижает артериальное давление у чернокожих пациентов, чем у некожнокожих пациентов, возможно, из-за высокой распространенности низкого уровня ренина среди представителей чернокожей популяции, страдающих гипертонией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Противопоказано применять препарат беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.

Если беременность подтверждена во время терапии этим лекарственным средством, его применение следует немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие применения ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не были убедительными, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых в период беременности определена.

Терапия ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, что может привести к снижению функции почек плода и контрактуре мышц конечностей, деформациям костей черепа и лица, развитию гипоплазии лёгких.

Если приём ингибиторов АПФ происходил во втором триместре беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

Детей, матери которых в период беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью.

Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в молоке матери в незначительной концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя такие концентрации и считаются клинически не значимыми, применение Берлиприла® не рекомендуется в период кормления грудью недоношенных и новорождённых в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта в этом вопросе. Если новорождённый ребёнок старше, то в таких случаях лечение Берлиприлом® женщин, кормящих грудью, можно рассматривать только если лечение необходимо для матери, и при этом за ребёнком будет вестись наблюдение на предмет появления любых побочных эффектов.

Фертильность.

Исследования относительно эффектов Берлиприла® на фертильность человека не проводились.

Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют, что эналаприл не оказывает влияния на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или слабости.

Способ применения и дозы.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и воздействия препарата на артериальное давление.

Прием пищи не влияет на процесс абсорбции Берліприлу®.

Артериальная гипертензия

Начальная доза Берліприлу® составляет от 5 мг до 20 мг в зависимости от степени тяжести гипертензии и состояния пациента (см. далее). Препарат Берліприл® принимать 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии лёгкой степени рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5–10 мг.

У пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при реноваскулярной гипертензии, нарушении солевого и/или водного баланса, декомпенсации сердечной деятельности или тяжёлой артериальной гипертензии) после приёма начальной дозы может наблюдаться значительное снижение артериального давления. У таких пациентов лечение следует начинать с дозы 5 мг или меньшей дозы и под тщательным наблюдением врача.

При предшествующей терапии диуретиками в высоких дозах может развиваться дефицит жидкости и возникать риск развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии Берліприлом®. Необходимо проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг один раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

При лечении симптоматической сердечной недостаточности (СН) Берліприл® назначают дополнительно к диуретикам, а при необходимости — к препаратам наперстянки или бета-адреноблокаторам. Начальная доза Берліприл® для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (БДЛЖ) составляет 2,5 мг; поскольку препарат может оказывать первоначальное влияние на артериальное давление, лечение следует начинать под тщательным наблюдением врача. Если после начала лечения Берліприл® при сердечной недостаточности симптоматическая гипотензия не возникает или устраняется, дозу препарата следует постепенно повышать до общепринятой поддерживающей дозы 20 мг, которую принимать однократно или, в зависимости от переносимости пациентом, разделять на 2 приёма. Такое титрование дозы рекомендуется проводить в течение 2–4 недель терапии. Максимальная доза составляет 40 мг эналаприла в сутки, которую следует делить на два приёма.

Рекомендуемое титрование дозы препарата Берліприл® у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка.

Неделя	Дозировка, мг/сут
Неделя 1	Дни 1–3: 2,5 мг/сут* однократно Дни 4–7: 5 мг/сут в два приёма
Неделя 2	10 мг/сут однократно или в два приёма
Недели 3 и 4	20 мг/сут однократно или в два приёма

* Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, принимающих диуретические лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом и после начала терапии препаратом Берлиприл® следует тщательно контролировать артериальное давление и функцию почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку имелись сообщения о гипотензии и (реже) как следствие — почечной недостаточности. Перед началом лечения препаратом Берлиприл®, по возможности, следует уменьшить дозу диуретиков, которые принимает пациент. Появление гипотензии в начале лечения Берлиприлом® не является признаком её развития при длительном лечении и не исключает дальнейшее применение препарата. Также следует контролировать уровень калия сыворотки и функцию почек.

Дозирование при почечной недостаточности

Как правило, следует увеличить интервалы между приемами препарата и/или уменьшить его дозу.

Клиренс креатинина (КК), мл/мин	Начальная доза, мг/сут
30 < КК < 80 мл/мин	5–10 мг
10 < КК £ 30 мл/мин	2,5 мг
КК £ 10 мл/мин	2,5 мг в дни проведения диализа*

*см. раздел «Особенности применения». Пациенты, получающие гемодиализ.

Эналаприлат подвергается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректировать в зависимости от степени снижения артериального давления.

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует подбирать в соответствии с состоянием почек пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет

Клинические данные по применению Берлиприла® у педиатрических пациентов с артериальной гипертензией ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если пациент способен глотать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от его состояния, степени снижения артериального давления и массы тела. Детям с массой тела от 20 до <50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг, а пациентам с массой тела ≥ 50 кг — 5 мг. Берлиприл® назначают 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг для пациентов с массой тела от 20 кг до <50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела более 50 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Берлиприл® не рекомендуется детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² из-за отсутствия соответствующей информации.

Способ применения: для перорального применения.

Дети.

Берлиприл® противопоказан детям в возрасте младше 6 лет. Данные об эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей старше 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата у детей в возрасте старше 2 месяцев ограничены. Берлиприл® предназначен только для применения у детей с артериальной гипертензией, однако не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять Берлиприл® детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м².

Передозировка.

Сведения о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными признаками передозировки до настоящего времени считаются выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся примерно через 6 часов после приема препарата и совпадающая с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, усиленное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель. После приема 300 мг и 440 мг эналаприла малеата в сыворотке крови были определены концентрации эналаприлата соответственно в 100 и 200 раз выше, чем при применении препарата в терапевтических дозах.

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенная инфузия раствора натрия хлорида. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение.

Также возможно инфузионное введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению эналаприла малеата (например, вызвать рвоту, промывание желудка, назначение адсорбентов и натрия сульфата). Эналаприлат удаляется из системного кровообращения путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты, получающие гемодиализ). При резистентной брадикардии показан электрокардиостимулятор. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения побочных явлений, развившихся в результате применения эналаприла, используется следующая классификация: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 − < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 − < 1/100; редко: ≥ 1/10000 − < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна: отсутствие возможности оценки по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия (апластическая и гемолитическая, в том числе); редко – нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – лактоацидоз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны нервной системы и психические расстройства: очень часто – головокружение; часто – головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусового восприятия; нечасто – спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение; редко – нарушения сна, аномичные сновидения.

Со стороны органов зрения: очень часто – нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха: нечасто – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия (ортостатическая гипотензия, в том числе), боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто – ортостатическая гипотензия, приливы, усиленное сердцебиение, инфаркт миокарда или сердечно-сосудистые приступы (частота возникновения сопоставима с показателями в группе плацебо, а также в группах активного контроля в клинических исследованиях), вероятно, вследствие вторичного снижения артериального давления у пациентов с факторами повышенного риска (см. раздел «Особенности применения»); редко – синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка; нечасто – ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма; редко – легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – диарея, боли в животе; нечасто – кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; редко – стоматит / афтозные язвы, глоссит; очень редко – ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (включая печеночный некроз), холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, реакции повышенной чувствительности / ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – потливость, зуд, крапивница, алопеция; редко – мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, буллезные высыпания, эритродермия.

Частота неизвестна: зарегистрированы сообщения о комплексе симптомов, включающих следующие проявления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (АНА), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. Возможны сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто – мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – почечная недостаточность, нарушение функции почек, протеинурия; редко – олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения; часто – повышенная утомляемость; нечасто – недомогание, лихорадка.

Данные лабораторных исследований: часто – гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; нечасто – повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия; редко – повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей билирубина сыворотки крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших при применении лекарственного средства в пострегистрационный период, имеют чрезвычайно важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке!

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Блистер по 10 таблеток; 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение заявителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.