Berlipril® 20

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BERLIPRIL® 20

Skład:

substancja czynna: enalapril;

1 tabletka zawiera enalaprilu malean 20 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, magnezu węglan lekki, sodowa glikolilowa skrobia (typ A), żelatyna, krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu, tlenek żelaza (E 172): czerwony.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: lekko dwuwypukłe tabletki o ściętych krawędziach i ryflowane z jednej strony, jasnoczerwonego koloru.

Tabletki można podzielić na równe połowy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, jednoskładnikowe. Kod ATC C09A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Berlipril® (maleinian enalaprylu) to sól kwasu maleinowego enalaprylu, która jest pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny.

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydyldipeptydaza, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w substancję presorową – angiotensynę II. Po wchłonięciu maleinian enalaprylu ulega hydrolizie z utworzeniem enalaprilatu, który hamuje działanie ACE. W wyniku tego hamowania stężenie angiotensyny II w osoczu krwi maleje, co z kolei prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu (na skutek blokady mechanizmu ujemnej sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz do zmniejszenia sekrecji aldosteronu.

ACE jest tożsamy z kinazą II. W związku z tym Berlipril® może również blokować rozkład bradykininy – silnego peptydu o działaniu hipotensyjnym. Jednak rola tego efektu w działaniu terapeutycznym leku pozostaje niezbadana.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania hipotensyjnego leku Berlipril® jest przede wszystkim związany z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron. Enalapryl może obniżać ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z hipertensją o niskiej aktywności reniny.

Właściwości farmakodynamiczne.

Stosowanie Berliprilu® u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca.

Rzadko występuje hipotensja ortostatyczna o charakterze objawowym. U niektórych pacjentów optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się dopiero po kilku tygodniach terapii. Nagłe przerwanie leczenia Berliprilem® nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.

Efektywne hamowanie aktywności ACE zwykle występuje 2–4 godziny po doustnym podaniu pojedynczej dawki maleinianu enalaprylu. Działanie hipotensyjne można zaobserwować już po 1 godzinie od podania, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się 4–6 godzin po przyjęciu leku. Czas trwania działania zależy od dawki. Jednak przy zalecanych dawkach działanie hipotensyjne i hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny.

Badania hemodynamiki u chorych z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego w tętnicach oraz zwiększeniem minutowego rzutu serca, natomiast częstość skurczów serca prawie się nie zmieniała. Po podaniu Berliprilu® przepływ krwi w nerkach wzrastał; natomiast stopień filtracji kłębuszkowej pozostawał bez zmian. Nie obserwowano objawów zatrzymania sodu i wody. Jednak u pacjentów, u których szybkość filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem terapii była niska, ten parametr zazwyczaj wzrastał.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą i bez niej, z chorobą nerek, po podaniu maleinianu enalaprylu obserwowano zmniejszenie albuminurii oraz zmniejszenie wydalenia IgG i całkowitego białka z moczem.

W przypadku jednoczesnego stosowania diuretyków tiazydowych działanie hipotensyjne Berliprilu® ma charakter addytywny. Berlipril® może zmniejszyć lub zapobiegać objawom hipokaliemii indukowanej przez tiazydy.

U pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących leki z grupy digitalis i środki moczopędne, po doustnym lub dożylnej podaniu maleinianu enalaprylu, obserwowano zmniejszenie oporu obwodowego i obniżenie ciśnienia tętniczego. Minutowa objętość krwi wzrastała, natomiast częstość skurczów serca (która u pacjentów z niewydolnością serca jest zazwyczaj podwyższona) – zmniejszała się. Również ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych zmniejszało się. Poprawiała się tolerancja wysiłku fizycznego i stopień niewydolności serca, określony według kryteriów New York Heart Association. Efekty te utrzymują się podczas długotrwałej terapii.

U pacjentów z niewydolnością serca o lekkim i umiarkowanym nasileniu enalapryl spowalniał postępowanie rozszerzenia się serca i niewydolności serca, co określono na podstawie zmniejszenia końcowej objętości diastolii i systoli w lewej komorze oraz poprawy frakcji wyrzutowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu (SOLVD, badanie profilaktyczne) badano populację pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa < 35 %). 4228 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub do grupy maleinianu enalaprylu (n=2111). W grupie placebo u 818 osób (38,6 %) rozwinęła się niewydolność serca lub zmarły, w porównaniu z 630 pacjentami w grupie maleinianu enalaprylu (29,8 %) (zmniejszenie ryzyka: 29 %; 95 % CI: 21–36 %; p<0,001).

518 pacjentów w grupie placebo (24,5 %) oraz 434 w grupie maleinianu enaprylu (20,6 %) zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu rozwoju niewydolności serca lub powikłań istniejącej choroby (zmniejszenie ryzyka: 20 %; 95 % CI: 9–30 %; p<0,001).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu (SOLVD, badanie terapeutyczne) badano populację pacjentów z objawami klinicznymi przewlekłej niewydolności serca spowodowanej dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35 %). 2569 pacjentów, którzy otrzymywali tradycyjne leczenie niewydolności serca, zostało losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub do grupy maleinianu enalaprylu (n=1285). W grupie placebo odnotowano 510 zgonów (39,7 %) w porównaniu z 452 przypadkami w grupie maleinianu enalaprylu (35,2 %) (zmniejszenie ryzyka: 16 %; 95 % CI: 5–26 %; p=0,0036). W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z 399 przypadkami w grupie maleinianu enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 18 %, 95 % CI: 6–28 %, p<0,002), głównie na skutek zmniejszenia śmiertelności z powodu postępującej niewydolności serca (251 przypadków w grupie placebo w porównaniu z 209 w grupie maleinianu enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 22 %, 95 % CI: 6–35 %). Kilku pacjentów zmarło lub zostało hospitalizowanych z powodu nasilenia niewydolności serca (736 pacjentów w grupie placebo i 613 w grupie maleinianu enalaprylu (zmniejszenie ryzyka: 26 %; 95 % CI: 18–34 %; p<0,0001). Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory w badaniu SOLVD enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23 % (95 % CI: 11–34 %; p<0,001) oraz ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej o 20 % (95 % CI: 9–29 %; p<0,001).

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Bieżące międzynarodowe badanie zastosowania telmisartanu samodzielnie i w połączeniu z ramiprylem) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes / Badanie leczenia nefropatii cukrzycowej)) badano stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej lub czerwoną chorobą naczyniową mózgu, lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D udział brały osoby z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. W trakcie tych badań stwierdzono niewielki korzystny efekt w zakresie wyników zaburzeń nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz zmniejszenia śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Badanie z zastosowaniem aliskiren w cukrzycy typu 2 z wykorzystaniem kardiologicznych i nerkowych punktów końcowych) zostało zaplanowane w celu określenia korzyści z dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową, lub oboma. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk. Zgon z powodu choroby sercowo-naczyniowej lub udaru mózgu występował częściej w grupie aliskiren niż w grupie placebo, a także poważne niepożądane zdarzenia badawcze (hiperkaliemia, hipotensja i dysfunkcja nerek).

Dzieci

Doświadczenie z zastosowaniem leku u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 6 lat jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem 110 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała ≥ 20 kg i szybkości filtracji kłębuszkowej > 30 ml/min/1,73 m², pacjenci o masie ciała < 50 kg otrzymywali codziennie 0,625 mg; 2,5 mg lub 20 mg maleinianu enalaprylu, a pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali 1,25 mg; 5 mg lub 40 mg maleinianu enalaprylu codziennie. Po podaniu raz na dobę maleinian enalaprylu obniżał ciśnienie tętnicze zależnie od dawki. Efekt hipotensyjny zależny od dawki obserwowano we wszystkich podgrupach (w zależności od wieku, stadium Tannera, płci, rasy). Jednak po zastosowaniu najniższych badanych dawek 0,625 mg i 1,25 mg, odpowiadających średnio 0,02 mg/kg raz dziennie, nie stwierdzono odpowiedniej skuteczności hipotensyjnej. Maksymalna dawka badana w badaniu wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz dziennie. Profil niepożądanych zjawisk u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu maleinian enalaprylu szybko wchłania się, a maksymalne stężenie w osoczu krwi obserwuje się po 1 godzinie. Po doustnym podaniu tabletek maleinianu enalaprylu wchłanianie, określone na podstawie stopnia ponownego wydalania w moczu, wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie Berliprilu® po podaniu doustnym. Po wchłonięciu maleinian enalaprylu, podany doustnie, ulega szybkiej i kompleksowej hydrolizie do enalaprilatu – silnego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę. Szczyt stężenia enalaprilatu w osoczu krwi osiąga się 4 godziny po przyjęciu doustnej dawki tabletki enalaprylu.

Efektywny okres półtrwania (T½) enalaprilatu po wielokrotnym doustnym podawaniu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenie stacjonarne enalaprilatu w surowicy krwi osiągane jest po czterech dniach leczenia.

Rozkład. W zakresie terapeutycznie istotnych stężeń u człowieka wiązanie z białkami osocza krwi nie przekracza 60 %.

Biotransformacja. O ile nie ma danych o dalszej istotnej przemianie maleinianu enalaprylu, jedyną przemianą jest jego przekształcenie w enalaprilat.

Wydalanie. Enalaprilat wydalany jest głównie przez nerki. Głównym składnikiem w moczu jest enalaprilat, którego ilość wynosi 40 % od podanej dawki, oraz niezmieniony maleinian enalaprylu (około 20 %).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek ekspozycja na maleinian enalaprylu i enalaprilat jest zwiększona. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) enalaprilatu podczas stałego stosowania dawki 5 mg/dobę była około 2 razy wyższa niż u chorych z prawidłową funkcją nerek. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC wzrastała około 8-krotnie. Na tym etapie niewydolności nerek efektywny okres półtrwania enalaprilatu po wielokrotnym podawaniu maleinianu enalaprylu wydłuża się, a osiągnięcie stanu stacjonarnego opóźnia się (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Enalaprilat może być usuwany z krwi za pomocą hemodializy. Stopień jego dializowalności wynosi 62 ml/min.

Dzieci

Przeprowadzono badania farmakokinetyki z zastosowaniem wielokrotnych dawek u 40 dzieci, chłopców i dziewcząt, z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 miesięcy do 16 lat, które przyjmowały maleinian enalaprylu doustnie w dawkach od 0,07 do 0,14 mg/kg na dobę. W farmakokinetyce enalaprilatu nie stwierdzono dużych różnic między dziećmi a dorosłymi. Wyniki wskazują na wzrost AUC (po znormalizowaniu dawki w przeliczeniu na masę ciała) wraz z wiekiem, jednak taki wzrost AUC nie był obserwowany, gdy dawki były normalizowane w przeliczeniu na powierzchnię ciała. W stanie stacjonarnym średni efektywny okres półtrwania enalaprilatu wynosił 14 godzin.

Karmienie piersią

4–6 godzin po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 0,54–5,9 μg/l).

Średnie maksymalne stężenie enalaprilatu w mleku matki wynosiło 1,7 μg/l (zakres 1,2–2,3 μg/l); szczyty stężeń obserwowano w różnym czasie w ciągu 24-godzinnego okresu. Na podstawie wartości maksymalnego stężenia w mleku matki maksymalna ilość przyjęta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosi 0,16 % dawki matki.

Maksymalne stężenie enalaprylu w mleku matki kobiety, która doustnie przyjmowała enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, wynosiło 2 μg/l po 4 godzinach od przyjęcia dawki, a maksymalne stężenie enalaprilatu – 0,75 μg/l – około 9 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprilatu w mleku matki, mierzona w ciągu doby, wynosiła odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l.

Nie udało się określić stężenia enalaprilatu w mleku matki (<0,2 μg/l) 4 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu 5 mg u jednej matki oraz dawki 10 mg u dwóch matek; stężenia enalaprylu nie określono.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego.
• Leczenie niewydolności serca z objawami.
• Zapobieganie wystąpieniu objawowej niewydolności serca u pacjentów z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤35%).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na enalapryl malan, na którykolwiek z substancji pomocniczych lub inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEK).
• W wywiadzie występuje naczyniowy obrzęk Quinckego, który rozwinął się w wyniku leczenia inhibitorami IEK.
• Obrzęk naczyniowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Przeciwwskazane w ciąży oraz u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie Berlipril® z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą oraz zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrylem/valsartanem: leczenie lekiem Berlipril® nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniego podania sacubitrylu/valsartanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczyniowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczyniowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK z racadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptynem również zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki zwiększające stężenie potasu, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli zawierające potas

Mimo że poziom potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów stosujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zwiększające stężenie potasu (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Ostrożnie należy stosować Berlipril® z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak diuretyk zwiększający stężenie potasu, podobnie jak amilorid. W związku z tym, kombinacja Berlipril® z wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecana. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, należy je podawać bardzo ostrożnie i regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów IEK z cyklosporyną. Należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna

Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów IEK z heparyną. Należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane badań klinicznych wskazują, że w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na RAAS, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów IEK, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych zdarzeń, takich jak np. hipotensja, hiperkaliemia oraz pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki moczopędne (z grupy tiazydów lub pętlowe)

Wcześniejsze leczenie diuretykami w wysokich dawkach może na początku terapii enalaprylem malanem prowadzić do hipowolemii i tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Efekt hipotensyjny można zmniejszyć, odstawiając diuretyk, uzupełniając niedobór płynów lub soli lub rozpoczynając terapię enalaprylem od niskich dawek.

Leki tromboliczne

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczyniowego u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory IEK, w tym enalapryl, podczas leczenia alteplazą (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciw nadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może również prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit

Zgłaszano przejściowe podwyższenie stężenia litu w surowicy krwi oraz jego efekty toksyczne przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami IEK. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych i inhibitorów IEK może zwiększyć stężenie litu w surowicy krwi i tym samym – ryzyko zatrucia litem. W związku z tym jednoczesne stosowanie enalaprylu malanu i litu nie jest zalecane; jeżeli ta kombinacja jest konieczna, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/lekki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające i środki znieczyniające

Jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK z niektórymi znieczulaczami, trójpierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi i lekami przeciwpsychotycznymi może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2

Stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów IEK.

Efekty NLPZ, w tym inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) oraz inhibitorów IEK, na podniesienie stężenia potasu w surowicy krwi są addytywne i mogą prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zjawiska te są zazwyczaj odwracalne. W pojedynczych przypadkach może dojść do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (np. pacjenci w podeszłym wieku lub z niedoborem płynów w organizmie, w tym w wyniku stosowania leków moczopędnych). Pacjentowi należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu, a funkcję nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej należy dokładnie i regularnie kontrolować.

Preparaty złota

W pojedynczych przypadkach odnotowano wystąpienie reakcji nitropodobnych (objawy obejmujące zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję) u chorych, którzy otrzymywali leczenie doustnymi preparatami złota (sodowy aurotiomalat) i jednocześnie stosowali terapię inhibitorami IEK, w tym enalaprylem.

Środki sympatymimetyczne

Środki sympatymimetyczne mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów IEK.

Leki przeciwcukrzycowe

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów IEK i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może dojść do nasilenia działania hipoglikemicznego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wydaje się, że takie przypadki występują szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK z metforminą może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej (prawdopodobnie z powodu zaburzeń funkcji nerek). W związku z tym metforminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z grupy ryzyka i należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Alkohol

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów IEK.

Kwas acetylosalicylowy, β-blokery

Enalapryl można bezpiecznie stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach stosowanych w kardiologii) oraz β-blokerami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Przeciwciśnienie objawowe.

U pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym hipotensja tętnicza występuje rzadko. U chorych z nadciśnieniem tętniczym, u których występuje niedobór płynów w organizmie, np. w wyniku stosowania leków moczopędnych, spożywania diety ubogiej w sól, przeprowadzania hemodializy, biegunki lub wymiotów, leczenie lekiem Berlipril® może częściej prowadzić do rozwoju przeciwciśnienia objawowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”). U pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek, może również występować hipotensja tętnicza. Zjawisko to występuje najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, przy jednoczesnym stosowaniu dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, obecności hiponatremii lub zaburzeń czynności nerek o charakterze czynnościowym. U takich pacjentów leczenie lekiem Berlipril® należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, który kontroluje doborę dawki Berlipril® i/lub leku moczopędnego. Tak samo należy postąpić u pacjentów z chorobą wieńcową lub patologią mózgowonaczyniową, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza podczas stosowania leku Berlipril® nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego, dzięki skompensowaniu objętości krążącej. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i z ciśnieniem tętniczym normalnym lub obniżonym, pod wpływem leku Berlipril® może występować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Taki efekt jest całkowicie oczekiwany i zazwyczaj nie stanowi powodu do odstawienia leku. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki i/lub odstawienia leku moczopędnego i/lub leku Berlipril®.

Stenoza aortalna lub mitralna / kardiomiopatia przerostowa.

Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przeszkodą w drodze odpływu z lewej komory serca. Należy unikać ich stosowania w przypadku wstrząsu kardiogennego i hemodynamicznie znaczącej obstrukcji.

Zaburzenia czynności nerek.

U pacjentów z obniżoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową maleinianu enalaprylu należy dobrać w zależności od klirensu kreatyniny u pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie dawkę utrzymującą dostosować w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. U takich pacjentów kontrola stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi jest rutynowym elementem standardowego nadzoru medycznego.

W szczególności zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności nerek podczas stosowania maleinianu enalaprylu, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobami nerek, które były przyczyną choroby, w tym ze stenozą tętnic nerkowych. Taką niewydolność nerek związaną z terapią maleinianem enalaprylu można odwrócić, o ile zostanie wczesnie zdiagnozowana i odpowiednio leczona.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy wcześniej nie mieli wyraźnych chorób nerek, kombinacja maleinianu enalaprylu z lekiem moczopędnym może prowadzić do podwyższenia stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. W takich przypadkach może zaistnieć potrzeba zmniejszenia dawki maleinianu enalaprylu i/lub odstawienia leku moczopędnego. W takiej sytuacji warto rozważyć możliwość stenozy tętnic nerkowych jako przyczyny tych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”. Nadciśnienie nerkowe).

Nadciśnienie nerkowe.

U pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy nerki jedynego działającego narządu istnieje wysokie ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego lub rozwoju niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE. Może dojść do utraty czynności nerek, co objawia się jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać od niskich dawek i pod ścisłym nadzorem lekarza, z dokładnym dozowaniem dawki i kontrolą czynności nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Berlipril® u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, dlatego nie zaleca się leczenia takich pacjentów tym lekiem.

Zaburzenia czynności wątroby.

Podczas leczenia inhibitorami ACE rzadko obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestotycznej i postępujący aż do fulminantowego martwicy wątroby (czasem zakończonego śmiercią). Patogeneza tego zespołu nie jest znana. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpi żółtaczka lub znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać terapię inhibitorami ACE i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Neutropenia/agranulocytoza.

Zgłaszano przypadki rozwoju neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów otrzymujących terapię inhibitorami ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez szczególnych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, którzy otrzymują terapię immunosupresyjną, leczeni allopurynolem, prokainamidem lub przy kombinacji tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje już zaburzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów wystąpiły ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadały na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli maleinian enalaprylu stosuje się u takich pacjentów, zaleca się regularną kontrolę liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni informować lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Nadwrażliwość/przywodniak.

Zarejestrowano przypadki rozwoju przywodniaku twarzy, kończyn, warg, języka, więzadeł głosowych i/lub krtani u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, w tym lekiem Berlipril®. Zjawiska te mogą wystąpić podczas leczenia w dowolnym momencie. W takich przypadkach lek Berlipril® należy natychmiast odstawić i zapewnić pacjentowi ścisły nadzór, aż do wypisania z szpitala, aby upewnić się o pełnym ustąpięciu objawów. Nawet wtedy, gdy występuje obrzęk tylko języka bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagać dłuższego obserwowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Zarejestrowano również pojedyncze przypadki śmiertelne związane z rozwojem obrzęku krtani i języka. Przy obrzęku języka, nadgłaźnika lub krtani istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację dróg oddechowych. W przypadku zaangażowania języka, więzadeł głosowych lub krtani z pojawieniem się zagrożenia obturacji dróg oddechowych, należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podskórne podanie roztworu adrenaliny w stosunku 1:1000 (0,3–0,5 ml), i/lub podjąć środki zapewniające przepływność dróg oddechowych.

U przedstawicieli rasy czarnoskórej, w porównaniu z innymi rasami, odnotowano wyższe częstości występowania przywodniaków podczas terapii inhibitorami ACE.

U pacjentów z wywiadem przywodniaku spowodowanego nie przez inhibitory ACE, istnieje zwiększone ryzyko jego rozwoju podczas stosowania inhibitorów ACE (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia przywodniaku. Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniego przyjęcia leku Berlipril®. Terapię lekiem Berlipril® nie należy rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniego przyjęcia sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Równoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wylaglitypiną zwiększa ryzyko wystąpienia przywodniaku (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom stosującym inhibitory ACE należy zachować szczególną ostrożność na wstępnym etapie stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wylaglitypiny.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z alteplazą (stosowaną w terapii trombolicznej) stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia przywodniaku.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej skierowanej przeciw jadowi owadów błonkowych.

Rzadko podczas terapii desensybilizacyjnej przeciw jadowi owadów błonkowych i jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Te reakcje można uniknąć, tymczasowo odstawiwszy inhibitory ACE przed rozpoczęciem terapii desensybilizacyjnej.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (afereza LPNŻ) z zastosowaniem dekstranu siarczanego rzadko wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Jeśli wskazana jest afereza LPNŻ, inhibitory ACE należy tymczasowo zastąpić innymi środkami do leczenia nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

Pacjenci leczeni metodą hemodializy.

Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych u pacjentów poddawanych dializie z wykorzystaniem membran o wysokiej przepuszczalności (np. „AN 69®”) i jednocześnie stosujących inhibitory ACE. U takich pacjentów należy rozważyć zastosowanie membran dializacyjnych innego typu lub środka obniżającego ciśnienie z innej grupy.

Pacjenci z cukrzycą.

Pacjentom z cukrzycą, którzy otrzymują leczenie doustnymi lekami przeciwdiabeticznymi lub insuliną i którym dodatkowo przepisano inhibitory ACE, należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kaszel.

Zgłaszano przypadki występowania kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały, ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi operacyjne/anestezja.

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas anestezji z zastosowaniem środków powodujących hipotensję tętniczą, maleinian enalaprylu blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas wystąpi hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, może ona zostać skorygowana przez zwiększenie objętości płynów.

Stężenie potasu w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów przyjmujących suplementy zawierające potas (w tym substytuty soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprim lub kotrimoksazol (znany jako trimetoprim/sulfametoksazol), heparynę, cyklosporynę i szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprim, kotrimoksazol i suplementy zawierające potas należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (co do blokerów receptorów angiotensyny patrz „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)” w tej sekcji powyżej).

Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek” w tej sekcji powyżej).

Czynnikami ryzyka rozwoju hiperkaliemii są: wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, hiperaldosteronizm, czynniki współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna.

Hiperkaliemia może prowadzić do rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu, czasem zakończonych śmiercią.

Lit.

Ogólnie leki litu nie powinny być łączone z enalaprylem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA za pomocą terapii skojarzonej z inhibitorami ACE, blokerami receptorów angiotensyny II lub aliskirenu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie konieczną, leczenie należy prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza i okresowo monitorować czynność nerek, poziom elektrolitów i ciśnienie tętnicze.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Laktoza.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami – nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy – nie należy stosować tego leku.

Sód.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie u dzieci.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maleinianu enalaprylu u dzieci w wieku od 6 lat cierpiących na nadciśnienie tętnicze są ograniczone, a doświadczenie stosowania przy innych wskazaniach jest nieistniejące. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 2 miesięcy są ograniczone. Berlipril® wskazany jest tylko dzieciom z nadciśnieniem tętniczym, ale nie jest zalecany do stosowania przy innych wskazaniach.

Z powodu braku odpowiednich informacji nie zaleca się stosowania enalaprylu dzieciom z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża.

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w czasie ciąży.

W przypadku potrzeby długotrwałego leczenia inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, zaleca się leczenie alternatywne lekami przeciwciśnieniowymi, których profil bezpieczeństwa w czasie ciąży jest ustalony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne.

Jak inne inhibitory ACE, enalapryl obniża ciśnienie tętnicze mniej skutecznie u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów nieczarnoskórych, prawdopodobnie z powodu wysokiego nasilenia niskiego poziomu reniny wśród przedstawicieli czarnoskórej populacji cierpiącej na nadciśnienie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę.

Jeśli potwierdzono ciążę podczas terapii tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i rozpocząć leczenie lekami alternatywnymi, jeśli jest to konieczne.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenezy w wyniku stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były przekonujące, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. W przypadku potrzeby długotrwałego leczenia inhibitorami ACE u kobiet planujących zajście w ciążę, zaleca się leczenie alternatywne lekami przeciwciśnieniowymi, których bezpieczeństwo w czasie ciąży jest ustalone.

Terapia inhibitorami ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność (zaburzenia czynności nerek, oligohydramnios, spowolnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

U matki istnieje ryzyko wystąpienia oligohydramniosu, które może prowadzić do obniżenia czynności nerek płodu i kontraktur mięśni kończyn, deformacji kości czaszki i twarzy, rozwoju hipoplazji płuc.

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w drugim trymestrze ciąży, zaleca się badanie USG nerek i czaszki.

Dzieci, których matki stosowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy dokładnie obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres karmienia piersią.

Ograniczone dane farmakokinetyczne potwierdzają obecność inhibitorów ACE w mleku matki w niewielkich stężeniach (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Choć takie stężenia uważane są za klinicznie nieistotne, stosowanie leku Berlipril® nie jest zalecane w okresie karmienia piersią niemowląt przedwczesnych i noworodków w pierwszych kilku tygodniach po porodzie, ze względu na hipotetyczne ryzyko działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy i nerki, a także z powodu niewystarczającego doświadczenia w tej kwestii. Jeśli noworodek jest starszy, w takich przypadkach leczenie lekiem Berlipril® u kobiet karmiących piersią można rozważyć tylko wtedy, gdy leczenie jest konieczne dla matki, a nad dzieckiem będzie prowadzona obserwacja pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Niepłodność.

Badania dotyczące wpływu leku Berlipril® na płodność człowieka nie były prowadzone.

Wyniki badań toksyczności rozrodczej wskazują, że enalapryl nie wpływa na płodność i cechy rozrodcze u szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub osłabienia.

Sposób stosowania i dawki

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”) oraz wpływu leku na ciśnienie tętnicze.

Spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania Berlipril®.

Hipertensja tętnicza

Początkowa dawka Berlipril® wynosi od 5 mg do 20 mg, w zależności od stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego i stanu pacjenta (patrz dalej). Lek Berlipril® należy przyjmować 1 raz dziennie.

W przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego zalecana dawka początkowa wynosi 5–10 mg.

U pacjentów z wyraźnie aktywowanym układem renina-angiotensyna-aldosteron (np. przy nadciśnieniu naczyniowo-nerek, zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej, niedokrwistości serca lub ciężkim nadciśnieniu tętniczym) po podaniu dawki początkowej może wystąpić znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. U takich pacjentów leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg lub niższej, pod ścisłym nadzorem lekarza.

U pacjentów wcześniej leczonych diuretykami w wysokich dawkach może wystąpić niedobór płynów i istnieje ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej na początku leczenia enalaprylem. Takim pacjentom zaleca się dawkę początkową 5 mg lub niższą. O ile to możliwe, leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii Berlipril®. Należy sprawdzić funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu.

Zwykła dawka utrzymująca to 20 mg jednorazowo dziennie. Maksymalna dawka utrzymująca wynosi 40 mg na dobę.

Niewydolność serca/bezobjawowa dysfunkcja lewej komory

W leczeniu objawowej niewydolności serca (NŚ) Berlipril® należy stosować dodatkowo do diuretyków, a w razie potrzeby do glikozydów nasierdziowych lub blokerów beta-adrenergicznych. Dawka początkowa Berlipril® u pacjentów z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową dysfunkcją lewej komory (BDLK) wynosi 2,5 mg. Aby ocenić wstępną reakcję organizmu na działanie leku w zakresie ciśnienia tętniczego, leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. Jeśli po rozpoczęciu leczenia Berlipril® u pacjentów z niewydolnością serca nie wystąpi objawowa hipotensja lub ustąpi ona, dawkę leku należy stopniowo zwiększać do ogólnie przyjętej dawki utrzymującej 20 mg, przyjmowanej jednorazowo lub – w zależności od tolerancji przez pacjenta – podzielonej na 2 dawki. Takie dozowanie dawki zaleca się prowadzić przez 2–4 tygodnie terapii. Maksymalna dawka wynosi 40 mg enalaprylu na dobę, którą należy podzielić na dwa przyjęcia.

Zalecane dozowanie leku Berlipril® u pacjentów z niewydolnością serca/bezobjawową dysfunkcją lewej komory.

* Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz pacjentów przyjmujących leki moczopędne (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

Przed i po rozpoczęciu terapii lekiem Berlipril® należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»), ponieważ zgłaszano przypadki hipotensji oraz (rzadziej) niewydolności nerek jako jej następstwa. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Berlipril®, jeśli to możliwe, należy zmniejszyć dawkę leków moczopędnych stosowanych przez pacjenta. Pojawienie się hipotensji na początku leczenia lekiem Berlipril® nie jest objawem jej rozwoju podczas długotrwałego leczenia i nie wyklucza dalszego stosowania leku. Należy również kontrolować poziom potasu w surowicy oraz funkcję nerek.

Dawkowanie w niewydolności nerek

Zwykle należy wydłużyć odstępy między dawkami i/lub zmniejszyć dawkę leku.

*patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”. Pacjenci leczeni metodą hemodializy.

Enalaprylat poddaje się dializie. Dawkę w dniach, w których nie przeprowadza się dializy, należy dostosować w zależności od stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę należy dobrać odpowiednio do stanu nerek pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 6 lat

Dane kliniczne dotyczące stosowania Berlipril® u dzieci z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Jeśli dziecko jest w stanie połykać tabletki, dawkę należy dobrać indywidualnie w zależności od stanu pacjenta, stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego i masy ciała. Dzieciom o masie ciała od 20 do <50 kg zaleca się dawkę początkową 2,5 mg, a u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg – 5 mg. Berlipril® należy podawać raz na dobę. Dawkę należy dostosować do potrzeb pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 kg do <50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Berlipril® nie jest zalecany dzieciom z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m² ze względu na brak odpowiednich informacji.

Sposób stosowania: do użytku wewnętrznego.

Dzieci.

Berlipril® jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania maleinianu enalaprylu u dzieci powyżej 6. roku życia z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone, a doświadczenie w stosowaniu przy innych wskazaniach jest nieobecne. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku u dzieci powyżej 2. miesiąca życia są ograniczone. Berlipril® jest wskazany wyłącznie dzieciom z nadciśnieniem tętniczym, ale nie jest zalecany w innych wskazaniach.

Ze względu na brak odpowiednich informacji nie zaleca się stosowania Berlipril® dzieciom z wartością filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m².

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Dotychczas najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania są wyraźna hipotensja tętnicza, rozpoczynająca się około 6 godzin po podaniu leku i pokrywająca się z blokadą układu renina-angiotensyna, oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po podaniu 300 mg oraz 440 mg maleinianu enalaprylu w surowicy krwi stwierdzono stężenia enalaprylatu odpowiednio 100 i 200 razy wyższe niż po stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.

W leczeniu przedawkowania zaleca się wlewanie dożylnie roztworu chlorku sodu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej.

Możliwe jest również wlewanie angiotensyny II i/lub podawanie dożylnie katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów oraz siarczku sodu). Enalaprylat jest usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”: Pacjenci leczeni metodą hemodializy). W przypadku opornej na leczenie bradykardii wskazany jest stymulator elektryczny serca. Konieczna jest stała kontrola wskaźników życiowych, poziomu elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Niepożądane działania.

W celu oceny częstości występowania działań niepożądanych pojawiających się w wyniku stosowania enalaprylu, stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często: ≥ 1/10, często: ≥ 1/100 − < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 − < 1/100; niezwykle rzadko: ≥ 1/10000 − < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10000 oraz częstość nieznana: brak możliwości oceny na podstawie dostępnych danych.

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – anemia (w tym aplastyczna i hemolityczna); niezwykle rzadko – neutropenia, obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, zahamowanie szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony układu endokrynnego: nieznana częstość – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNS ADH).

Ze strony przemiany materii i zaburzenia odżywiania: rzadko – hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); nieznana częstość – kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze strony układu nerwowego i zaburzenia psychiczne: bardzo często – zawroty głowy; często – ból głowy, depresja, omdlenia, zmiana wrażliwości smakowej; rzadko – dezorientacja, senność, bezsenność, niepokój, parestezje, zawroty głowy; niezwykle rzadko – zaburzenia snu, anomalie snów.

Ze strony narządów wzroku: bardzo często – rozmycie obrazu.

Ze strony narządów słuchu: rzadko – szumy w uszach.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – hipotensja tętnicza (w tym hipotensja ortostatyczna), ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, dławica piersiowa, tachykardia; rzadko – hipotensja ortostatyczna, napoty cieplne, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zdarzenia sercowo-naczyniowe (częstość występowania porównywalna z grupą placebo, jak również z grupami kontroli aktywnej w badaniach klinicznych), prawdopodobnie jako skutek wtórnego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z czynnikami zwiększającego ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); niezwykle rzadko – zespół Raynauda.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i osierdzia: bardzo często – kaszel; często – duszność; rzadko – rynorrhea, ból gardła i chrypka, bronchospazm/astma; niezwykle rzadko – infiltraty płucne, katar, alergiczny alveolit / eozynofilowa zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – biegunka, ból brzucha, rzadko – niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, niestrawność, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzód peptyczny; niezwykle rzadko – stomatyt / owrzodzenia aftowe, glosyt; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy jelit.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: niezwykle rzadko – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby hepatocelularne lub cholesteryczne (w tym martwica wątroby), cholestaza (w tym żółtaczka).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, reakcje nadwrażliwości / obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); rzadko – pocenie się, swędzenie, pokrzywka, łysienie; niezwykle rzadko – czerwieniela wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowe zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, pęcherzyca, erytrodermia.

Częstość nieznana: odnotowano doniesienia o wystąpieniu zespołu objawów obejmującego: gorączkę, zapalenie surowiczej, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle/miozit, bóle stawów/zapalenie stawów, dodatni wynik testu na antyjądrowe przeciwciała (ANA), podwyższenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), eozynofilię i leukocytozę. Może występować wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: rzadko – skurcze mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, białkomocz; niezwykle rzadko – oliguria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja; niezwykle rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – osłabienie; często – zwiększona zmęczliwość; rzadko – niedowaga, gorączka.

Dane badań laboratoryjnych: często – hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu; rzadko – podwyższenie stężenia mocznika w osoczu, hiponatremia; niezwykle rzadko – podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny w osoczu.

Doniesienia o podejrzeniach działań niepożądanych pojawiających się po zarejestrowaniu leku są niezwykle ważne. Umożliwiają one kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania leku. Pracownicy ochrony zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzenia działań niepożądanych.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu!

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Blister zawierający 10 tabletek; 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria użycia. Na receptę.

Producent.

Berlin-Chemie AG.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Wnioskodawca.

Berlin-Chemie AG

Adres wnioskodawcy i miejsce prowadzenia działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.