Berlipril® 20

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL MEDICINALE BERLIPRIL® 20

Composizione:

principio attivo: enalapril;

1 compressa contiene malеato di enalapril 20 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, carbonato di magnesio leggero, amido glicolato sodico (tipo A), gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ossido di ferro (E 172): rosso.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse leggermente biconvesse con bordi smussati e una linea di divisione su un lato, di colore rosato chiaro.

Le compresse possono essere divise in due metà uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, monocomponente. Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Berlipril® (maleato di enalapril) è il sale acido maleico dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina.

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza pressore angiotensina II. Dopo l'assorbimento, il maleato di enalapril subisce idrolisi formando enalaprilato, che inibisce l'ACE. Questa inibizione determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa del blocco del meccanismo di feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chinasi II. Pertanto, Berlipril® può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo effetto nell'azione terapeutica del farmaco non è ancora chiaro.

Meccanismo d'azione.

Il meccanismo d'azione antipertensiva di Berlipril® è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'enalapril può ridurre la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

Effetti farmacodinamici.

L'uso di Berlipril® nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

Raramente si verifica ipotensione ortostatica sintomatica. In alcuni pazienti, la riduzione ottimale della pressione arteriosa si raggiunge solo dopo alcune settimane di terapia. L'interruzione improvvisa del trattamento con Berlipril® non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di maleato di enalapril. L'effetto antipertensivo è osservabile già dopo 1 ora dalla somministrazione, mentre la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, alle dosi raccomandate, l'effetto antipertensivo ed emodinamico dura almeno 24 ore.

Studi emodinamici in pazienti con ipertensione arteriosa essenziale hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa è associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa e ad un aumento del flusso ematico minuto, mentre la frequenza cardiaca rimane pressoché invariata. Dopo la somministrazione di Berlipril®, il flusso ematico renale aumenta; la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio e acqua. Tuttavia, nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare bassa prima del trattamento, questo parametro generalmente aumenta.

In studi clinici a breve termine in pazienti con e senza diabete e con malattia renale, dopo la somministrazione di maleato di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria, nonché una diminuzione dell'escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Quando somministrato contemporaneamente a diuretici tiazidici, l'effetto antipertensivo di Berlipril® è additivo. Berlipril® può ridurre o prevenire l'ipokaliemia indotta dai tiazidici.

In pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con digitale e diuretici, dopo somministrazione orale o endovenosa di maleato di enalapril si osserva una riduzione della resistenza periferica e della pressione arteriosa. Il flusso ematico minuto aumenta, mentre la frequenza cardiaca (solitamente elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca) diminuisce. Anche la pressione nei capillari polmonari diminuisce. Migliora la tolleranza all'esercizio fisico e lo stato di insufficienza cardiaca, valutato secondo i criteri della New York Heart Association. Questi effetti si mantengono durante un trattamento prolungato.

In pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, l'enalapril rallenta la progressione della dilatazione/aumento del cuore e dell'insufficienza cardiaca, misurata dalla riduzione dei volumi telediastolico e telesistolico del ventricolo sinistro e dal miglioramento della frazione di eiezione.

Efficacia clinica e sicurezza.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD, studio di prevenzione), è stata studiata una popolazione di pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione < 35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n=2117) o maleato di enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo si sono verificati 818 casi di insufficienza cardiaca o morte (38,6%), rispetto a 630 pazienti nel gruppo maleato di enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%: 21-36%; p<0,001).

518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo maleato di enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca o complicanze della malattia esistente (riduzione del rischio: 20%; IC 95%: 9-30%; p<0,001).

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (SOLVD, studio di trattamento), è stata studiata una popolazione di pazienti con sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35%). 2569 pazienti in trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati randomizzati nei gruppi placebo (n=1284) o maleato di enalapril (n=1285). Nel gruppo placebo si sono verificati 510 decessi (39,7%) rispetto a 452 nel gruppo maleato di enalapril (35,2%) (riduzione del rischio: 16%; IC 95%: 5-26%; p=0,0036). Nel gruppo placebo si sono verificati 461 decessi per malattie cardiovascolari rispetto a 399 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 18%; IC 95%: 6-28%; p<0,002), principalmente dovuti alla riduzione della mortalità per insufficienza cardiaca progressiva (251 casi nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 22%; IC 95%: 6-35%). Un numero minore di pazienti è deceduto o è stato ospedalizzato per progressione dell'insufficienza cardiaca (736 pazienti nel gruppo placebo e 613 nel gruppo maleato di enalapril (riduzione del rischio: 26%; IC 95%: 18-34%; p<0,0001). Nel complesso, nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro nello studio SOLVD, l'enalapril ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%: 11-34%; p<0,001) e il rischio di ospedalizzazione per angina instabile del 20% (IC 95%: 9-29%; p<0,001).

In due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)), è stato studiato l'uso di inibitori dell'ACE in combinazione con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. In questi studi si è osservato un modesto effetto favorevole sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla riduzione della mortalità, ma con un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, i pazienti con nefropatia diabetica non devono assumere contemporaneamente inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato progettato per valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. Decessi per malattia cardiovascolare o ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, così come eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale).

Pazienti pediatrici

L'esperienza sull'uso del farmaco nei bambini con ipertensione arteriosa di età > 6 anni è limitata. In studi clinici con 110 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo ≥ 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², i pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg; 2,5 mg o 20 mg di maleato di enalapril al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg; 5 mg o 40 mg di maleato di enalapril al giorno. Con una somministrazione giornaliera, il maleato di enalapril ha ridotto la pressione arteriosa in modo dose-dipendente. L'effetto antipertensivo dose-dipendente è stato osservato in tutti i sottogruppi (per età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia, con le dosi più basse studiate (0,625 mg e 1,25 mg), corrispondenti mediamente a 0,02 mg/kg una volta al giorno, non è stata osservata un'efficacia antipertensiva adeguata. La dose massima studiata durante la ricerca è stata di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) una volta al giorno. Il profilo degli effetti avversi nei bambini è stato simile a quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il maleato di enalapril viene rapidamente assorbito e la sua concentrazione massima nel plasma si osserva dopo 1 ora. Dopo somministrazione orale della compressa di maleato di enalapril, l'assorbimento, determinato dal grado di escrezione urinaria, è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento di Berlipril® per via orale. Dopo l'assorbimento, il maleato di enalapril, somministrato per via orale, subisce un'idrolisi rapida e completa a enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina.

La concentrazione massima di enalaprilato nel plasma si raggiunge dopo 4 ore dalla somministrazione orale della compressa di enalapril.

Il periodo di emivita efficace (T½) dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore. In soggetti con normale funzionalità renale, la concentrazione stazionaria di enalaprilato nel siero si raggiunge dopo quattro giorni di trattamento.

Distribuzione. Nell'intervallo delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo non supera il 60%.

Biotrasformazione. Oltre alla trasformazione in enalaprilato, non ci sono dati su un ulteriore metabolismo significativo del maleato di enalapril.

Eliminazione. L'enalaprilato viene eliminato principalmente dai reni. Il componente principale nell'urina è l'enalaprilato, pari al 40% della dose assunta, e il maleato di enalapril inalterato (circa il 20%).

Compromissione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, l'esposizione al maleato di enalapril e all'enalaprilato è aumentata. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l'AUC (area sotto la curva) dell'enalaprilato durante il trattamento continuo con 5 mg/giorno è circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC aumenta di circa 8 volte. In questa fase di insufficienza renale, il periodo di emivita efficace dell'enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di maleato di enalapril si prolunga e il raggiungimento dello stato stazionario è ritardato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'enalaprilato può essere rimosso dal sangue mediante emodialisi. Il tasso di dialisi è di 62 ml/min.

Pazienti pediatrici

Sono stati condotti studi di farmacocinetica con dosi ripetute in 40 bambini, maschi e femmine, con ipertensione arteriosa di età compresa tra 2 mesi e 16 anni, che assumevano maleato di enalapril per via orale in dosi da 0,07 a 0,14 mg/kg/die. Non sono state osservate grandi differenze farmacocinetiche tra bambini e adulti per quanto riguarda l'enalaprilato. I risultati indicano un aumento dell'AUC (dose normalizzata per peso corporeo) con l'età, ma tale aumento non si osserva se le dosi sono normalizzate per superficie corporea. A regime stazionario, il periodo medio efficace di emivita di accumulo dell'enalaprilato è di 14 ore.

Allattamento al seno

4-6 ore dopo la somministrazione orale singola di 20 mg in cinque donne nel post-partum, la concentrazione media massima di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 0,54–5,9 µg/l).

La concentrazione media massima di enalaprilato nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi di concentrazione sono stati osservati in tempi diversi entro un periodo di 24 ore. Sulla base dei valori di concentrazione massima nel latte materno, l'assunzione massima da parte del neonato allattato esclusivamente al seno è dello 0,16% della dose materna.

La concentrazione massima di enalapril nel latte materno di una donna che assumeva enalapril per via orale alla dose di 10 mg/die per 11 mesi è stata di 2 µg/l, 4 ore dopo la somministrazione, mentre la concentrazione massima di enalaprilato è stata di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril e enalaprilato nel latte materno misurata nell'arco di 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l.

Non è stato possibile determinare la concentrazione di enalaprilato nel latte materno (<0,2 µg/l) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di enalapril di 5 mg in una madre e di 10 mg in due madri; le concentrazioni di enalapril non sono state determinate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
• Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ≤35%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’enalapril maleato, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).
• Anamnesi di angioedema sviluppatosi in seguito alla somministrazione di inibitori dell’ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Controindicato somministrare Berlipril® contemporaneamente a medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito e compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan: la terapia con Berlipril® non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’ultima somministrazione di sacubitril/valsartan (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta anch’essa il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Nonostante il livello sierico di potassio rimanga generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione sierica di potassio. L’associazione di Berlipril® con altri medicinali che aumentano la concentrazione sierica di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), deve essere usata con cautela, poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. Pertanto, la combinazione di Berlipril® con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante è indicata, essa deve essere effettuata con grande cautela e con un regolare monitoraggio della concentrazione sierica di potassio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina

L’iperkaliemia può verificarsi con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparina

L’iperkaliemia può verificarsi con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici indicano che, rispetto all’uso di singoli agenti che agiscono sul sistema RAAS, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento della frequenza di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedi sezione «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici (del tipo tiazidico o dell’ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare, all’inizio della terapia con enalapril maleato, a ipovolemia e quindi aumentare il rischio di ipotensione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’effetto ipotensivo può essere ridotto interrompendo il diuretico, correggendo la carenza di liquidi o sali o iniziando la terapia con enalapril a dosi basse.

Fibrinolitici

È stato riportato un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril, contemporaneamente all’alteplase (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri agenti antipertensivi

La somministrazione concomitante di questi agenti può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può inoltre causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Litio

Sono stati riportati casi transitori di aumento della concentrazione sierica di litio e di effetti tossici con l’associazione di inibitori dell’ACE. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e inibitori dell’ACE può aumentare la concentrazione sierica di litio e quindi il rischio di intossicazione da litio. Pertanto, l’associazione di enalapril maleato e litio non è raccomandata; se questa combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione sierica di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici e agenti per anestesia generale

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con certi anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2

L’uso continuativo di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Gli effetti dei FANS, inclusi gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2), e degli inibitori dell’ACE sul livello sierico di potassio sono additivi e possono portare a un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. In singoli casi può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con ridotto volume intravascolare, compresa la riduzione dovuta all’uso di diuretici). È necessario garantire un adeguato apporto idrico e monitorare attentamente e regolarmente la funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

Preparati d’oro

In singoli casi è stata osservata l’insorgenza di reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti in trattamento con preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente in terapia con inibitori dell’ACE, inclusi l’enalapril.

Simplicitomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Agenti antidiabetici

I risultati degli studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tali casi si verificano soprattutto nelle prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Metformina.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con metformina può aumentare il rischio di acidosi lattica (possibilmente a causa di alterazione della funzionalità renale). Pertanto, la metformina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio e deve essere effettuato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, β-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato in sicurezza contemporaneamente all’acido acetilsalicilico (alle dosi utilizzate in cardiologia) e ai β-bloccanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione arteriosa sintomatica.

Negli pazienti con ipertensione arteriosa non complicata, l'ipotensione arteriosa si verifica raramente. Nei pazienti con ipovolemia, ad esempio dovuta all'uso di diuretici, dieta povera di sale, emodialisi, diarrea o vomito, l'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica più frequentemente durante il trattamento con Berlipril® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). Anche nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale, può verificarsi ipotensione arteriosa. Ciò si verifica più spesso nei pazienti con insufficienza cardiaca grave in terapia con alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con alterazione funzionale renale. In tali pazienti, il trattamento con Berlipril® deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con attenta titolazione della dose di Berlipril® e/o del diuretico. Lo stesso approccio va seguito nei pazienti con malattia coronarica o patologia cerebrovascolare, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria durante il trattamento con Berlipril® non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che può essere ripresa dopo normalizzazione della pressione arteriosa, grazie alla compensazione del volume ematico circolante. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, l'uso di Berlipril® può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Tale effetto è del tutto prevedibile e di solito non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il diuretico e/o Berlipril®.

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica.

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di efflusso ventricolare sinistro o ostruzione del tratto di efflusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazione della funzione renale.

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di maleato di enalapril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), e la dose di mantenimento deve essere regolata in base alla risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti, il monitoraggio del potassio e della creatinina sierica è parte integrante della normale sorveglianza medica.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale durante il trattamento con maleato di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattie renali preesistenti, compresa la stenosi delle arterie renali. Tale insufficienza renale associata al trattamento con maleato di enalapril è reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, senza pregressa evidente malattia renale, la combinazione di maleato di enalapril con un diuretico può causare un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina. In tali casi, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di maleato di enalapril e/o l'interruzione del diuretico. In tale situazione, si deve considerare la possibile presenza di stenosi delle arterie renali come causa di tali alterazioni (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego». Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare.

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE comporta un elevato rischio di ipotensione arteriosa o di sviluppo di insufficienza renale. In questi casi, può verificarsi perdita della funzione renale, che si manifesta solo con lievi alterazioni dei valori della creatinina sierica. Il trattamento di questi pazienti deve essere iniziato con dosi basse e sotto stretta supervisione medica, con attenta titolazione della dose e monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso di Berlipril® in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale; pertanto, il trattamento di tali pazienti con questo medicinale non è raccomandato.

Alterazione della funzione epatica.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, raramente si è osservato un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante (talvolta con esito fatale). Il patogenesi di tale quadro non è chiara. Nei pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere la terapia con inibitori dell'ACE e iniziare un trattamento appropriato.

Neutropenia/agranulocitosi.

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza particolari fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collagene vascolare in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo, procainamide o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se è già presente un'alterazione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il maleato di enalapril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo regolare del numero dei leucociti e i pazienti devono informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), inclusi Berlipril®. Tali manifestazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Berlipril® deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione dall'ospedale. Anche quando si verifica solo un edema della lingua senza alterazione della respirazione, i pazienti potrebbero richiedere un'osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Sono stati inoltre riportati casi isolati di esiti fatali in seguito a edema della laringe e della lingua. In caso di edema della lingua, dell'epiglottide o della laringe, esiste un rischio aumentato di ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sulle vie aeree. In caso di coinvolgimento della lingua, delle corde vocali o della laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, si deve immediatamente iniziare un trattamento appropriato, ad esempio somministrazione sottocutanea di adrenalina al rapporto 1:1000 (0,3–0,5 ml), e/o adottare misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Negli individui di razza nera, rispetto ad altre razze, è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema non causato da inibitori dell'ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di Berlipril®. Il trattamento con Berlipril® non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezione «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia concomitante con inibitori dell'ACE e racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza alterazione della respirazione) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE devono essere sottoposti a particolare cautela all'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con alteplasi (utilizzata nella terapia trombolitica) è stato associato a un aumento del rischio di angioedema.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione per veleno di imenotteri.

Raramente, durante la terapia di desensibilizzazione per veleno di imenotteri e l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE prima dell'inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità.

Durante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL-afèresi) con dextran solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Se l'LDL-afèresi è indicata, gli inibitori dell'ACE devono essere temporaneamente sostituiti con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca.

Pazienti sottoposti a emodialisi.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio «AN 69®») e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell'ACE. In tali pazienti, si deve considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente antipertensivo di un'altra classe.

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, a cui viene aggiunto un inibitore dell'ACE, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento combinato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse.

È stato riportato l'insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è solitamente non produttiva e persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il maleato di enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Livello di potassio nel siero.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. Tuttavia, nei pazienti con alterazione della funzione renale e in quelli che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto come trimetoprim/sulfametossazolo), eparina, ciclosporina e, in particolare, antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, il trimetoprim, il cotrimossazolo e gli integratori alimentari contenenti potassio devono essere assunti con cautela dai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE (per quanto riguarda i bloccanti dei recettori dell'angiotensina, vedere «Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)» in questa sezione).

È necessario monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedi «Alterazione della funzione renale» in questa sezione).

I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: età superiore a 70 anni, diabete mellito, ipoaldosteronismo, fattori concomitanti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta con esito fatale.

Litio.

In generale, i farmaci a base di litio non sono raccomandati in associazione con enalapril (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA).

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato effettuare una doppia bloccata del SRAA mediante terapia combinata con inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una doppia bloccata è considerata assolutamente necessaria, il trattamento deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica con monitoraggio periodico della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere effettuata la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso nei bambini.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso del maleato di enalapril nei bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa sono limitati, e l'esperienza di uso per altre indicazioni è assente. I dati farmacocinetici sull'uso del medicinale nei bambini a partire da 2 mesi di età sono limitati. Berlipril® è indicato solo per i bambini con ipertensione arteriosa, ma non è raccomandato per altre indicazioni.

A causa della mancanza di informazioni adeguate, non è raccomandato l'uso di enalapril nei bambini con valore di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza.

Non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE durante la gravidanza.

Nelle donne in età fertile che pianificano una gravidanza e necessitano di un trattamento cronico con inibitori dell'ACE, si raccomanda un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è noto (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale approvato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell'ACE, l'enalapril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non neri, probabilmente a causa dell'elevata prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

L'uso di questo medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

Se viene diagnosticata una gravidanza durante il trattamento con questo medicinale, l'uso deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo, se necessario.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dovuto all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Nelle donne che pianificano una gravidanza e necessitano di un trattamento cronico con inibitori dell'ACE, si raccomanda un trattamento alternativo con farmaci antipertensivi il cui profilo di sicurezza in gravidanza è noto.

Il trattamento con inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (alterazione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Nella madre esiste il rischio di sviluppare oligoidramnios, che può causare riduzione della funzione renale fetale, contrattura muscolare degli arti, deformità delle ossa craniche e facciali e sviluppo di ipoplasia polmonare.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE è avvenuta durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica fetale.

I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento al seno.

Dati farmacocinetici limitati confermano la presenza di inibitori dell'ACE nel latte materno in concentrazioni trascurabili (vedi sezione «Farmacocinetica»). Benché tali concentrazioni siano considerate clinicamente non significative, l'uso di Berlipril® non è raccomandato durante l'allattamento per neonati prematuri e neonati nei primi settimane di vita, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e per l'esperienza insufficiente in questo ambito. Se il neonato è più grande, il trattamento con Berlipril® in donne che allattano può essere considerato solo se il trattamento è necessario per la madre e se il neonato sarà monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Berlipril® sulla fertilità umana.

I risultati degli studi di tossicità riproduttiva indicano che l'enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulle caratteristiche riproduttive nei ratti.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Nel guidare veicoli o nell'usare macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di capogiri o debolezza.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose del medicinale deve essere scelta individualmente in base alle condizioni del paziente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso») e all’effetto del farmaco sulla pressione arteriosa.

L’assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento di Berlipril®.

Ipertensione arteriosa

La dose iniziale di Berlipril® varia da 5 mg a 20 mg, a seconda del grado di gravità dell’ipertensione e delle condizioni del paziente (vedere oltre). Il medicinale Berlipril® deve essere assunto una volta al giorno.

Nell’ipertensione arteriosa di grado lieve, la dose iniziale raccomandata è di 5-10 mg.

Nei pazienti con una marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio ipertensione renovascolare, alterazioni dell’equilibrio idrico e/o salino, scompenso cardiaco decompensato o ipertensione arteriosa grave), dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi una significativa riduzione della pressione arteriosa. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg o inferiore e sotto stretta supervisione medica.

Nei pazienti precedentemente trattati con diuretici in dosi elevate, può svilupparsi deficit di liquidi e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio del trattamento con enalapril. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 5 mg o inferiore. Se possibile, il trattamento con diuretici dovrebbe essere interrotto 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con Berlipril®. È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

La dose di mantenimento abituale è di 20 mg una volta al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.

Scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro

Nel trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico (SC), Berlipril® deve essere somministrato in aggiunta ai diuretici e, se necessario, ai glicosidi digitalici o ai beta-bloccanti. La dose iniziale di Berlipril® nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico o disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro (DAVS) è di 2,5 mg. Per valutare l’effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. Se dopo l’inizio della terapia con Berlipril® nello scompenso cardiaco non si verifica ipotensione sintomatica o questa si risolve, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente fino alla dose di mantenimento comunemente raccomandata di 20 mg, da assumere in una singola dose o, in base alla tollerabilità del paziente, suddivisa in due somministrazioni giornaliere. Questa titolazione della dose dovrebbe essere effettuata entro 2-4 settimane di terapia. La dose massima è di 40 mg di enalapril al giorno, da suddividere in due somministrazioni.

Titolazione raccomandata della dose di Berlipril® nei pazienti con scompenso cardiaco/disfunzione asintomatica del ventricolo sinistro.

Settimana	Dosaggio, mg/giorno
Settimana 1	Giorni 1-3: 2,5 mg/giorno* singola dose Giorni 4-7: 5 mg/giorno in 2 somministrazioni
Settimana 2	10 mg/giorno singola dose o in 2 somministrazioni
Settimane 3 e 4	20 mg/giorno singola dose o in 2 somministrazioni

* È necessario prestare particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti che assumono diuretici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Prima e dopo l’inizio della terapia con Berlipril® si raccomanda un accurato monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), poiché sono stati segnalati casi di ipotensione e (più raramente) insufficienza renale come conseguenza. Prima di iniziare il trattamento con Berlipril®, se possibile, si raccomanda di ridurre la dose dei diuretici in uso. L’insorgenza di ipotensione all’inizio del trattamento con Berlipril® non è indicativa dello sviluppo di ipotensione durante un trattamento prolungato e non esclude il proseguimento della terapia. È inoltre necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale.

Dosi in caso di insufficienza renale

Generalmente, è necessario aumentare l’intervallo tra le somministrazioni e/o ridurre la dose del medicinale.

Clearance della creatinina (CC), ml/min	Dose iniziale, mg/giorno
30 < CC < 80 ml/min	5-10 mg
10 < CC ≤ 30 ml/min	2,5 mg
CC ≤ 10 ml/min	2,5 mg nei giorni di dialisi*

*vedi sezione «Particolari avvertenze». Pazienti sottoposti ad emodialisi.

L’enalaprillato è dializzabile. La dose nei giorni in cui non si effettua la dialisi deve essere aggiustata in base al grado di riduzione della pressione arteriosa.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato renale del paziente (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Bambini con ipertensione arteriosa di età > 6 anni

I dati clinici sull’uso di Berlipril® nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa sono limitati (vedi sezioni «Particolari avvertenze», «Proprietà farmacologiche»).

Se il paziente è in grado di deglutire le compresse, la dose deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente, al grado di riduzione della pressione arteriosa e al peso corporeo. Nei bambini con peso corporeo da 20 a <50 kg la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg, mentre nei pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg è di 5 mg. Berlipril® deve essere somministrato una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alle esigenze del paziente. Non si deve superare la dose massima giornaliera di 20 mg nei pazienti con peso corporeo da 20 kg a <50 kg e di 40 mg nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Berlipril® non è raccomandato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m² per mancanza di dati appropriati.

Modalità di somministrazione: per uso orale.

Bambini.

Berlipril® è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 anni. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso del maleato di enalapril nei bambini di età superiore a 6 anni affetti da ipertensione arteriosa sono limitati, e l’esperienza d’uso in altre indicazioni è assente. I dati farmacocinetici sull’uso del medicinale nei bambini di età superiore a 2 mesi sono limitati. Berlipril® è indicato solo per i bambini con ipertensione arteriosa, ma non è raccomandato per altre indicazioni.

Per mancanza di dati appropriati, non è raccomandato l’uso di Berlipril® nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m².

Sovradosaggio.

Le informazioni sul sovradosaggio nell’uomo sono limitate. I segni più probabili di sovradosaggio finora ritenuti sono una marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del medicinale e corrisponde all’inibizione del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibri elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo somministrazione di 300 mg e 440 mg di maleato di enalapril, sono state misurate concentrazioni di enalaprillato nel siero rispettivamente 100 e 200 volte superiori a quelle osservate con dosi terapeutiche.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda l’infusione endovenosa di soluzione di cloruro di sodio. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina.

È inoltre possibile l’infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il medicinale è stato assunto da poco tempo, si devono adottare misure per rimuovere il maleato di enalapril (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprillato viene rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Particolari avvertenze»: Pazienti sottoposti ad emodialisi). In caso di bradicardia resistente è indicato il pacemaker elettrico. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli ematici degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati comparsi in seguito all'uso di enalapril, si utilizza la seguente classificazione: molto frequente: ≥ 1/10; frequente: ≥ 1/100 - < 1/10; non frequente: ≥ 1/1000 - < 1/100; raro: ≥ 1/10000 - < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota: impossibilità di stimare sulla base dei dati disponibili.

Dal sistema emolinfopoietico: non frequente – anemia (aplastica ed emolitica, inclusa); raro – neutropenia, riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal sistema endocrino: frequenza non nota – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Dal metabolismo e nutrizione: non frequente – ipoglicemia (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari nell’uso»); frequenza non nota – acidosi lattica (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dal sistema nervoso e disturbi psichici: molto frequente – capogiri; frequente – cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto; non frequente – confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, capogiri; raro – disturbi del sonno, sogni anomali.

Da organi della vista: molto frequente – offuscamento della vista.

Da organi dell'udito: non frequente – acufene.

Dal sistema cardiovascolare: frequente – ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia; non frequente – ipotensione ortostatica, vampate di calore, palpitazioni, infarto del miocardio o eventi cardiovascolari (frequenza simile a quella del gruppo placebo e dei gruppi di controllo attivo negli studi clinici), probabilmente a seguito di riduzione secondaria della pressione arteriosa in pazienti con fattori di rischio aumentato (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari nell’uso»); raro – sindrome di Raynaud.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – tosse; frequente – dispnea; non frequente – rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma; raro – infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – nausea; frequente – diarrea, dolore addominale; non frequente – ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza della bocca, ulcera peptica; raro – stomatite/ulcere aftose, glossite; molto raro – angioedema intestinale.

Dal fegato e sistema biliare: raro – insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestasica (necrosi epatica inclusa), colestasi (itterizia inclusa).

Da cute e tessuti sottocutanei: frequente – eruzioni cutanee, reazioni di ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe (vedere paragrafo «Caratteristiche particolari nell’uso»); non frequente – sudorazione, prurito, orticaria, alopecia; raro – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, bolle, eritrodermia.

Frequenza non nota: sono stati segnalati casi di un complesso di sintomi comprendenti febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione o altri segni dermatologici.

Dal sistema muscoloscheletrico: non frequente – crampi muscolari.

Da reni e vie urinarie: non frequente – insufficienza renale, alterazione della funzione renale, proteinuria; raro – oliguria.

Dal sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequente – impotenza; raro – ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – astenia; frequente – affaticamento; non frequente – malessere, febbre.

Esami di laboratorio: frequente – iperkaliemia, aumento della creatinina sierica; non frequente – aumento dell'urea nel siero, iponatriemia; raro – aumento degli enzimi epatici, aumento dei livelli sierici di bilirubina.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di estrema importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio!

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Blister da 10 compresse; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Berlin-Chemie AG.

Sede e indirizzo del produttore.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Richiedente.

Berlin-Chemie AG

Sede e indirizzo del richiedente.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.