Азитромицин-кр

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЗИТРОМИЦИН-КР (AZITHROMYCIN-KR)

Состав:

действующее вещество: azithromycin;

1 капсула содержит: азитромицин (в пересчете на азитромицина дигидрат) 250 мг (0,25 г) или 500 мг (0,5 г);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка капсулы содержит: желатин, глицерин, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 133) – только в Азитромицин-КР 0,5 г, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

0,25 г – твердые желатиновые капсулы белого цвета;

0,5 г – твердые желатиновые капсулы синего цвета.

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин.

Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является представителем новой группы макролидных антибиотиков — азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия: активен в отношении ряда как грамположительных (стафилококков), так и грамотрицательных (кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы) микроорганизмов, а также микоплазм, легионелл, бактероидов.

По сравнению с эритромицином препарат более эффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, более устойчив в кислой среде желудка, медленнее выводится из организма, действует более продолжительное время и лучше переносится. В значительной степени обеспечивает бактерицидный эффект. Ингибирует синтез белка в рибосомах микроорганизмов, подавляя пептидтранслоказу на стадии трансляции. Эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями.

Фармакокинетика.

Азитромицин устойчив в кислой среде, липофильный, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. После однократного приёма внутрь биодоступность составляет около 37 %. Сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге инфекционного воспаления в течение 5–7 дней после приёма последней дозы, что позволяет применять короткие курсы лечения (3–5 дней). Не связывается с ферментами комплекса цитохрома Р450. Максимальная концентрация (C_max) (0,4 мг/л) достигается через 2–3 часа при приёме внутрь 500 мг препарата. Легко проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны. Концентрация препарата в тканях в 10–15 раз выше, чем в плазме крови, а в очаге инфекции — на 24–34 % выше, чем в здоровых тканях, и коррелирует со степенью воспалительного процесса. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин существенно не влияет на их функцию. Приём пищи изменяет его фармакокинетику. Около 35 % препарата метаболизируется в печени. Выводится из плазмы крови в два этапа: период полувыведения составляет 14–24 часа (в интервале 8–24 часов после приёма препарата) и 41 час (в интервале 24–72 часа). Из организма выводится в неизменённом виде с желчью (около 60 %) и мочой (около 5 %).

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внесетевая пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), бешенство, импетиго, вторичные пиодермии;
• инфекции, передающиеся половым путем: неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, к любому макролидному или кетолидному антибиотику, а также к любому другому компоненту препарата. Из-за теоретической возможности развития эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует осторожно назначать азитромицин пациентам, одновременно получающим другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Хотя по имеющимся данным азитромицин не ингибирует фермент CYP3A4, следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам, принимающим хинидин, циклоспорин, цизаприд, астемизол, терфенадин, алкалоиды спорыньи, пимозид или другие лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, которые преимущественно метаболизируются ферментом CYP3A4.

Фармацевтически несовместим с гепарином.

При одновременном применении с тетрациклинами или хлорамфениколом отмечается синергизм антибактериального действия. Одновременное применение с линкозамидами снижает эффективность азитромицина.

Азитромицин удлиняет период полувыведения карбамазепина, вальпроевой кислоты, гексобарбитала, фенитоина, дизопирамида, бромокриптина, пероральных гипогликемических средств.

Макролидные антибиотики могут усиливать действие эрготамина.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина снизились примерно на 25 %. Не следует принимать одновременно азитромицин и антациды.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней и цетиризина 20 мг в состоянии равновесия не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с 400 мг диданозина у шести ВИЧ-положительных добровольцев не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в состоянии равновесия по сравнению с плацебо.

Дигоксин. Установлено, что совместное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, может приводить к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказывали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выведение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако приём азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина — клинически активного метаболита — в мононуклеарах периферической крови. Клиническая значимость этих данных не установлена, однако может быть полезной для пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не обладает фармакокинетическим лекарственным взаимодействием, характерным для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации печеночного цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса.

Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и макролидных антибиотиков ускоряет развитие эрготизма. Данные о взаимодействии между алкалоидами спорыньи и азитромицином отсутствуют. Однако, поскольку существует риск развития эрготизма, не следует одновременно назначать азитромицин и производные алкалоидов спорыньи.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не приводило к изменению концентраций аторвастатина в плазме крови (на основании анализа ингибирования HMG-CoA-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших азитромицин со статинами.

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активных метаболитов.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приёма азитромицина, на фармакокинетику азитромицина изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты типа кумарина. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенной здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период поступали сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинно-следственная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Циклоспорин. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, получавших перорально дозу азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней, а затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение Cmax и AUC0-5 циклоспорина. Поэтому следует проявлять осторожность при одновременном применении этих препаратов. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует контролировать уровни циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозу.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не приводило к какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействию.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Cmax (на 18 %) азитромицина.

Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, принимаемого в дозе 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг в сутки в течение 3 дней не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама, применяемого в виде однократной дозы 15 мг.

Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, соответственно, нет необходимости в коррекции дозы.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинно-следственная связь с одновременным приёмом азитромицина не установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. В отдельных случаях нельзя полностью исключить возможность такого взаимодействия, однако специальных данных о его наличии нет. Как и в случае с другими макролидными антибиотиками, азитромицин следует с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.

Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически значимом фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофилина у здоровых добровольцев.

Триазолам. Одновременное применение здоровыми добровольцами азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические параметры триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-й день не выявило существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или выведение с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали тем, которые наблюдались в других исследованиях.

Доксорубицин. Клинические исследования взаимодействия между лекарственными средствами для азитромицина и доксорубицина не проводились. Клиническая значимость этих доклинических исследований неизвестна.

Цизаприд. Цизаприд метаболизируется в печени ферментом CYP3A4. Поскольку макролиды ингибируют этот фермент, одновременное применение цизаприда может привести к удлинению интервала QT, желудочковой аритмии и двунаправленной желудочковой тахикардии.

Астемизол, алфентанил. Данные о взаимодействии с астемизолом и алфентанилом отсутствуют. Следует проявлять осторожность при одновременном применении азитромицина и этих препаратов в связи с усилением действия последних при совместном применении с макролидным антибиотиком эритромицином.

Особенности применения.

С осторожностью применять при нарушениях функций печени, почек, сердечной недостаточности. После отмены лечения реакции гиперчувствительности в некоторых случаях могут сохраняться, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Необходима осторожность при приеме препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, с клинически выраженной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой формой сердечной недостаточности.

Аллергические реакции. Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о редких тяжелых аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в отдельных случаях — со смертельным исходом), дерматологические реакции, в том числе острый генерализованный экзантематозный пустулез. Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, приводили к рецидивирующим симптомам и требовали длительного наблюдения и лечения.

Стрептококковые инфекции. Пенициллин является препаратом выбора первого ряда при лечении фарингита/тонзиллита, вызванных Streptococcus pyogenes, а также при профилактике острого ревматического полиартрита. Азитромицин в целом эффективен при лечении стрептококковой инфекции ротоглотки, однако отсутствуют данные, демонстрирующие эффективность азитромицина при профилактике ревматической атаки.

Суперинфекции. Как и при применении других антибиотиков, рекомендуется наблюдать за признаками суперинфекции, вызванной устойчивыми микроорганизмами, включая грибы.

Нарушения функции печени. Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. При применении азитромицина отмечались случаи фульминантного гепатита, приводящего к угрожающему жизни нарушению функции печени. Возможно, у некоторых пациентов в анамнезе имелись заболевания печени или они принимали другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например, быстро прогрессирующей астении, сопровождающейся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушений функции печени применение препарата следует прекратить.

У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков вызывает быстрое развитие эрготизма. Данные о возможности взаимодействия между спорыньей и азитромицином отсутствуют. Однако в связи с теоретической возможностью развития эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Миастения гравис. Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Диарея. При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, отмечалась Clostridium difficile–ассоциированная диарея (CDAD), тяжесть которой варьировала от слабо выраженной диареи до колита со смертельным исходом. Антибактериальная терапия изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к избыточному росту C. difficile.

C. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие CDAD. Штаммы C. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и смертности, поскольку такие инфекции могут быть устойчивыми к антибактериальной терапии и требовать проведения колэктомии. Необходимо учитывать возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательное ведение анамнеза, поскольку CDAD может развиться в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов.

Нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) наблюдалось увеличение системной экспозиции азитромицина на 33 %.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT. Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающее риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа torsade de pointes, наблюдалось при лечении другими макролидными антибиотиками, включая азитромицин.

Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с уже существующими проаритмическими состояниями (особенно женщинам и пожилым пациентам), в частности пациентам:

• с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала QT;
• которые в настоящее время проходят лечение другими лекарственными средствами, известными как удлиняющие интервал QT, например антиаритмиками класса IA (хинидин и прокаинамид) и класса III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом и терфенадином, нейролептиками, такими как пимозид; антидепрессантами, такими как циталопрам, а также фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• с нарушением электролитного баланса, особенно при гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически значимой брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Препарат содержит лактозы моногидрат. При применении в рекомендованных дозах с суточной дозой в организм поступает до 8,7 мг лактозы. С осторожностью следует применять пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы/галактозы. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycobacterium avium complex у детей не установлены.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Отсутствуют адекватные данные о применении азитромицина у беременных женщин. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных тератогенного вредного влияния азитромицина на плод не отмечалось, однако препарат проникал через плаценту. Безопасность применения азитромицина во время беременности не подтверждена. Поэтому азитромицин назначают во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Период лактации.

Отмечено, что азитромицин проникает в грудное молоко человека, однако соответствующие и должным образом контролируемые клинические исследования, позволяющие охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко человека, не проводились. Применение азитромицина в период лактации возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Исследования фертильности проводились на крысах; показатель беременности снижался после введения азитромицина. Клиническая значимость этих данных для человека неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Данные о влиянии азитромицина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют. Необходимо учитывать возможность возникновения таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, спутанность сознания и дезориентация.

Способ применения и дозы.

Азитромицин применять 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после еды, поскольку одновременный приём нарушает всасывание азитромицина. Капсулы необходимо глотать целиком.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста, и дети с массой тела более 45 кг.

При инфекциях ЛОР-органов и дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме хронической мигрирующей эритемы): по 500 мг (2 капсулы по 250 мг или 1 капсула по 500 мг за 1 приём) в сутки в течение 3 дней.

При мигрирующей эритеме общая доза азитромицина составляет 3 г: 1 раз в сутки в течение 5 дней, 1-й день — 1 г (4 капсулы по 250 мг или 2 капсулы по 500 мг), затем по 500 мг (2 капсулы по 250 мг или 1 капсула по 500 мг) со 2-го по 5-й день.

При инфекциях, передаваемых половым путём: 1 г однократно (4 капсулы по 250 мг или 2 капсулы по 500 мг).

В случае пропуска приёма 1 дозы препарата пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а последующие — с интервалом в 24 часа.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут входить в группы риска по нарушениям электрической проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно использовать ту же дозировку, что и у пациентов с нормальной функцией почек. Азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Исследований, связанных с лечением таких пациентов, принимающих азитромицин, не проводилось.

Дети.

Детям с массой тела менее 45 кг не рекомендуется назначать азитромицин в виде капсул.

Передозировка.

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные проявления, развивающиеся при приёме более высоких, чем рекомендовано, доз препарата, схожи с теми, что наблюдаются при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха. В случае передозировки при необходимости рекомендуется приём активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

В приведенной ниже таблице перечислены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения при применении всех лекарственных форм азитромицина, с разбивкой по системно-органным классам и частоте возникновения. Нежелательные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определены по следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте проявлений нежелательные явления указаны в порядке убывания их тяжести.

Нежелательные реакции, которые могут быть или, вероятно, связаны с азитромицином на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Кроме того, у детей возможно возникновение гиперкинезии, нервозности, бессонницы, конъюнктивита, возбуждения. Измененные показатели возвращаются к норме через 2–3 недели после прекращения лечения.

Информация о нежелательных реакциях, которые, возможно, связаны с профилактикой и лечением MycobacteriumAviumComplex, основана на данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщали при применении лекарственных форм быстрого и пролонгированного действия:

Срок годности.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Фармацевтически несовместим с гепарином.

Упаковка.

0,25 г – по 6 капсул в блистере. По 1 блистеру в картонной пачке.

0,5 г – по 3 капсулы в блистере. По 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «ХИМФАРМЗАВОД «КРАСНАЯ ЗВЕЗДА».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61010, Харьковская обл., город Харьков, улица Гордиенковская, дом 1.