ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства
АЗАРГА®

(AZ

ARGA

®)

Состав:

действующие вещества: бринзоламид, тимолола малеат;

1 мл суспензии содержит 10 мг бринзоламида, 5 мг тимолола (в виде тимолола малеата);

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннит (E 421), карбомер 974Р, тилоксапол, динатрия эдетат, натрия хлорид, кислота соляная и/или натрия гидроксид (для регулирования рН), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, однородная.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Антиглаукомные препараты и миотические средства. β-блокаторы. Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Глазные капли АЗАРГА® содержат два активных вещества: бринзоламид и тимолола малеат. Эти два компонента снижают повышенное внутриглазное давление (ВГД) путем уменьшения секреции внутриглазной жидкости, но делают это с помощью различных механизмов действия. Комбинированный эффект этих двух активных веществ приводит к дополнительному снижению ВГД по сравнению с эффектом, достигаемым при применении любого из этих компонентов по отдельности.

Бринзоламид — сильнодействующий ингибитор карбоангидразы II (СА-II) человека, доминирующего изофермента глаза. Подавление карбоангидразы в цилиарных отростках глаза снижает выделение внутриглазной жидкости, главным образом за счет замедления образования ионов бикарбоната с последующим уменьшением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол — это неселективный блокатор β-адренергических рецепторов, не обладающий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью, а также не оказывающий прямого угнетающего действия на миокард. Тонография и флуорофотометрические исследования у людей подтвердили, что его основное действие связано со снижением образования внутриглазной жидкости и небольшим увеличением ее оттока.

Фармакодинамическое действие

Клинические эффекты

В двенадцатимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией, которые, по мнению исследователей, могли получить пользу от применения комбинированной терапии и имели среднее значение ВГД от 25 до 27 мм рт. ст., среднее снижение ВГД при применении глазных капель АЗАРГА® дважды в сутки составляло от 7 до 9 мм рт. ст. На всех временных точках во время всех визитов пациентов было показано, что среднее снижение ВГД при применении дорзоламида 20 мг/мл + тимолола 5 мг/мл не превышало аналогичный эффект при применении препарата АЗАРГА®.

В шестимесячном контролируемом клиническом исследовании у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией со средним значением ВГД от 25 до 27 мм рт. ст. среднее снижение ВГД при применении глазных капель АЗАРГА® дважды в день составляло от 8 до 9 мм рт. ст., что на 3 мм рт. ст. превышало эффект при применении бринзоламида 10 мг/мл дважды в сутки и на 2 мм рт. ст. — эффект при применении тимолола 5 мг/мл дважды в сутки. Отмечалось статистически значимое снижение среднего значения ВГД по сравнению с применением бринзоламида и тимолола на всех визитах в течение исследования.

В трех контролируемых клинических исследованиях ощущение дискомфорта в глазах после инстилляции глазных капель АЗАРГА® было значительно меньше, чем при применении дорзоламида 20 мг/мл + тимолола 5 мг/мл.

Фармакокинетика.

Всасывание

После местного применения в глаз бринзоламид и тимолол всасываются через роговицу в системный кровоток. В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы принимали перорально бринзоламид по 1 мг дважды в день в течение 2 недель, чтобы сократить время достижения стабильной концентрации перед началом применения глазных капель АЗАРГА®. После применения глазных капель АЗАРГА® дважды в день в течение 13 недель концентрация бринзоламида в эритроцитах (ЭК) в среднем составляла 18,8 ± 3,29 мкМ, 18,1 ± 2,68 мкМ и 18,4 ± 3,01 мкМ соответственно через 4, 10 и 15 недель, что указывает на поддержание стабильной концентрации бринзоламида в ЭК.

При достижении стабильных концентраций после применения глазных капель АЗАРГА® среднее значение максимальной концентрации (Cmax) тимолола в плазме крови и значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-12 ч) были соответственно на 27% и 28% ниже (Cmax 0,824 ± 0,453 нг/мл; AUC0-12 ч 4,71 ± 4,29 нг·ч/мл), чем при применении тимолола 5 мг/мл (Cmax 1,13 ± 0,494 нг/мл; AUC0-12 ч 6,58 ± 3,18 нг·ч/мл). Низкое системное воздействие тимолола после применения глазных капель АЗАРГА® не является клинически значимым. После применения глазных капель АЗАРГА® среднее значение максимальной концентрации (Cmax) тимолола в плазме крови достигалось через 0,79 ± 0,45 часа.

Распределение

Связывание бринзоламида с белками плазмы крови является умеренным (приблизительно 60%). Благодаря своей высокой сродству к СА-II и в меньшей степени к СА-I бринзоламид проникает в ЭК. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в ЭК, где преимущественно связывается с СА-I. Сродство бринзоламида и метаболита к эритроцитам и СА ткани приводит к низкой концентрации в плазме крови.

Данные по распределению в тканях глаза у кроликов продемонстрировали, что тимолол может быть количественно определен во внутриглазной жидкости в течение 48 часов после применения глазных капель АЗАРГА®. При достижении стабильной концентрации тимолол может быть определен в плазме крови человека в течение 12 часов после применения глазных капель АЗАРГА®.

Метаболизм

Пути метаболизма бринзоламида включают N-деалкилирование, O-деалкилирование и окисление его N-пропильной боковой цепи. N-дезэтилбринзоламид является основным метаболитом бринзоламида у человека. Он связывается с СА-I в присутствии бринзоламида и накапливается в ЭК. Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм бринзоламида в основном связан с CYP3A4, а также по крайней мере с четырьмя другими изоферментами (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9).

Тимолол метаболизируется двумя путями. Первый путь связан с образованием этаноламинового бокового цепи в тиодиазольном кольце, а другой — с образованием этанольного бокового цепи в морфолиназоте и второго подобного бокового цепи с карбонильной группой, смежной с азотом. Метаболизм тимолола в основном связан с CYP2D6.

Выведение

Бринзоламид выводится преимущественно почками (приблизительно 60%). Почти 20% дозы обнаружено в моче в форме метаболита. Бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид являются основными компонентами, обнаруженными в моче, вместе со следами метаболитов N-дезметоксипропила и О-дезметила (< 1%).

Тимолол и его метаболиты преимущественно выводятся почками. Приблизительно 20% дозы тимолола выводится с мочой в неизмененном виде, а остаток выводится также с мочой в форме метаболитов. Период полувыведения тимолола из плазмы крови (t1/2) составляет 4,8 часа после применения глазных капель АЗАРГА®.

Доклинические данные по безопасности

Бринзоламид

Доклинические данные указывают на отсутствие риска для человека при применении бринзоламида, о чем свидетельствуют исследования токсичности при однократном введении, исследования токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследования местного раздражения глаз.

В ходе исследований токсичности на кроликах при пероральном введении доз бринзоламида до 6 мг/кг/сут (в 214 раз превышающих рекомендованную суточную клиническую дозу, составляющую 28 мкг/кг/сут) не было выявлено никакого влияния на развитие плода, несмотря на значительное токсическое воздействие на самку. Аналогичные исследования на крысах выявили незначительное уменьшение оссификации костей черепа и грудины плода у самок, получавших бринзоламид в количестве 18 мг/кг/сут (в 642 раза превышающих рекомендованную суточную клиническую дозу). Однако у самок, получавших 6 мг/кг/сут, этого эффекта не наблюдалось. Эти результаты были получены при дозах, вызывающих метаболический ацидоз с уменьшением прироста массы тела самок и уменьшением массы плода. Отмечалось зависимое от дозы снижение массы плода у самок, получавших бринзоламид перорально: от незначительного снижения (приблизительно 5–6%) при дозе 2 мг/кг/сут до приблизительно 14% при дозе 18 мг/кг/сут. Во время лактации при применении 5 мг/кг/сут побочных эффектов на плод не наблюдалось.

Тимолол

Доклинические данные указывают на отсутствие риска для человека при применении тимолола, о чем свидетельствуют исследования токсичности при однократном введении, исследования токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследования местного раздражения глаз.

Исследования токсического воздействия тимолола на репродуктивную функцию показали замедленную оссификацию плода у крыс при отсутствии побочных эффектов в постнатальный период (при дозе 50 мг/кг/сут, что в 3500 раз превышает суточную клиническую дозу 14 мкг/кг/сут) и повышенную резорбцию плода у кроликов (при введении дозы 90 мг/кг/сут, что в 6400 раз превышает суточную клиническую дозу).

Клинические характеристики.

Показания.

Снижение внутриглазного давления у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией, у которых применение монотерапии не привело к достаточному снижению внутриглазного давления.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам препарата.
Повышенная чувствительность к другим β-блокаторам.
Повышенная чувствительность к сульфонамидам (см. раздел «Особенности применения»).
Состояния, сопровождающиеся гиперреактивностью дыхательных путей, включая бронхиальную астму или бронхиальную астму в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких.

Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II или III степени, не контролируемая кардиостимулятором. Выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
Тяжелый аллергический ринит.
Гиперхлоремический ацидоз (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований глазных капель АЗАРГА® по их взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводилось.

Хотя глазные капли АЗАРГА®, содержащие бринзоламид (ингибитор карбоангидразы), применяют местно, препарат всасывается системно. При пероральном применении ингибиторов карбоангидразы сообщалось о нарушениях кислотно-щелочного баланса. У пациентов, применяющих глазные капли АЗАРГА®, следует учитывать такой прояв взаимодействия.

Существует вероятность возникновения аддитивного эффекта к уже известным системным эффектам ингибиторов карбоангидразы у пациентов, которые принимают ингибиторы карбоангидразы перорально и глазные капли бринзоламида. Одновременное применение глазных капель, содержащих бринзоламид, и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Изоферменты цитохрома Р450, ответственные за метаболизм бринзоламида, включают CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2B6, CYP2С8 и CYP2С9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут подавлять метаболизм бринзоламида, связанный с изоферментом CYP3A4. Следует быть осторожными при сопутствующем применении ингибиторов CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, поскольку он преимущественно выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Существует вероятность возникновения аддитивных эффектов, приводящих к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, при применении глазных капель, содержащих β-блокаторы, одновременно с пероральными или внутривенными блокаторами кальциевых каналов (дилтиазем), β-блокаторами, антиаритмическими средствами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином и резерпином.

β-блокаторы могут снижать чувствительность к адреналину при лечении анафилактических реакций. Особенно осторожными следует быть пациентам с атопией или анафилаксией в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме β-блокаторов может усиливаться гипертензивная реакция в случае резкого прекращения применения клонидина. Рекомендуется быть осторожными при одновременном применении глазных капель АЗАРГА® и клонидина.

О сообщениях об усилении системного действия β-блокаторов (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) сообщалось во время комбинированного лечения ингибиторами CYP2D6 (например, хинидином, флуоксетином, пароксетином) и тимололом. Рекомендуется применять комбинации с осторожностью.

β-блокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических средств. β-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Иногда сообщалось об усилении мидриаза при одновременном применении офтальмологических β-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

Особенности применения.

Системные эффекты

Бринзоламид и тимолол всасываются системно. Из-за наличия β-адренергического активного компонента тимолола при применении препарата могут возникнуть те же нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и другие побочные реакции, что и при системном применении блокаторов β-адренергических рецепторов. Частота возникновения системных побочных реакций при местном офтальмологическом применении ниже, чем при системном применении. Относительно возможности уменьшения системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».
Поскольку препарат всасывается системно, у пациентов, которые применяют глазные капли АЗАРГА®, возможно возникновение реакций гиперчувствительности, присущих всем производным сульфонамидов, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Во время лечения глазными каплями АЗАРГА® пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах реакций гиперчувствительности и о необходимости тщательного контроля реакций кожи.

Поражения сердца.

β-блокаторы следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность), гипотензией и при необходимости рассмотреть возможность лечения другими препаратами. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чтобы не пропустить симптомов ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

В связи с негативным воздействием на время проведения импульса, β-блокаторы с осторожностью можно назначать пациентам с блокадой сердца только первой степени.

Сосудистые нарушения

Лечить пациентов с тяжелыми нарушениями/заболеваниями периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) необходимо с осторожностью.

Гипертиреоз

β-блокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Мышечная слабость

Сообщалось об усилении проявлений мышечной слабости, связанной с миастеническими симптомами (например, диплопия, птоз и общая слабость), которые проявлялись при применении блокаторов β-адренергических рецепторов.

Поражения органов дыхания

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, в том числе летальные, из-за возникновения бронхоспазма у пациентов с астмой после применения некоторых блокаторов β-адренергических рецепторов для местного офтальмологического применения.

Глазные капли АЗАРГА® следует применять с осторожностью пациентам с легкой/умеренной степенью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет

Блокаторы β-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии или больным декомпенсированным диабетом, поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Нарушения кислотно-щелочного баланса

Глазные капли АЗАРГА® содержат бринзоламид, который является сульфонамидом. При местном применении препарата могут возникать такие же нежелательные реакции, что и при применении сульфонамидов. Сообщалось о нарушениях кислотно-щелочного баланса при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Поскольку существует риск возникновения метаболического ацидоза, препарат следует применять с осторожностью пациентам с риском поражения почек. В случае возникновения симптомов серьезных реакций или повышенной чувствительности применение препарата следует прекратить.

Психическая активность

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшить способность выполнять работу, которая требует психической активности и/или физической координации. Глазные капли АЗАРГА® всасываются системно, следовательно, указанные эффекты могут возникать и при местном применении препарата.

Анафилактические реакции

Во время применения β-адренергических блокаторов пациенты с атопией в анамнезе или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе могут более активно реагировать на повторные попадания этих аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина, которые применяют для лечения анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Сообщалось об отслойке сосудистой оболочки глаза при лечении, которое было направлено на снижение секреции внутриглазной жидкости (например, тимолол, ацетазоламид) после трабекулотомии.

Хирургическая анестезия

При местном применении в глаз блокаторы β-адренергических рецепторов могут блокировать системные бета-агонистические эффекты, например, адреналина. Если пациенту назначен тимолол, анестезиолог должен быть проинформирован об этом.

Одновременное применение

Влияние на внутриглазное давление или известные системные эффекты β-блокаторов могут усиливаться при применении тимолола пациентам, которые уже получают системные β-блокаторы. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами. Применение двух местных β-блокаторов или двух ингибиторов карбоангидразы местно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Существует вероятность возникновения аддитивного эффекта к уже известным системным эффектам ингибиторов карбоангидразы у пациентов, которые принимают ингибиторы карбоангидразы перорально и глазные капли АЗАРГА®. Совместное применение глазных капель АЗАРГА® и пероральных ингибиторов карбоангидразы не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Офтальмологические эффекты

Опыт применения глазных капель АЗАРГА® для лечения пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой или пигментной глаукомой ограничен. Следует быть осторожными при лечении таких пациентов, рекомендуется постоянный мониторинг ВГД.

После прекращения лечения препаратом ожидается, что снижение внутриглазного давления будет продолжаться в течение 5–7 дней и потенциально может возникнуть эффект отмены.

Глазные капли АЗАРГА® не изучались у пациентов с закрытоугольной глаукомой, поэтому их применение этой категории пациентов не рекомендуется.

Офтальмологические бета-блокаторы могут вызывать сухость глаз. Пациентов с заболеваниями роговицы следует лечить с осторожностью.

Возможное влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с поврежденной роговицей (в частности, у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток) не изучалось.

Особое внимание следует обратить на пациентов, которые носят контактные линзы, поскольку исследований у этой категории пациентов не проводилось. Поэтому рекомендуется тщательный надзор за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Это может привести к отеку и декомпенсации роговицы, поэтому применение контактных линз может повысить риск повреждения роговицы. При других повреждениях роговицы, например, у пациентов с сахарным диабетом или дистрофией роговицы, также рекомендуется тщательный надзор.

Глазные капли АЗАРГА® можно применять во время ношения контактных линз под тщательным надзором (см. ниже раздел «Бензалкония хлорид»).

Бензалкония хлорид

Глазные капли АЗАРГА® содержат бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаза и, как известно, обесцвечивает мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Необходимо предупредить пациентов о том, что необходимо снимать контактные линзы перед применением глазных капель АЗАРГА® и подождать 15 минут после инстилляции, прежде чем снова надевать контактные линзы.

Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов при частом или длительном применении капель.

Нарушения функции печени

Препарат АЗАРГА® следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет соответствующих данных по применению бринзоламида и тимолола у беременных женщин. Исследования бринзоламида на животных продемонстрировали наличие токсического воздействия на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Глазные капли АЗАРГА® не следует применять в период беременности. Относительно возможности уменьшения системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».

Эпидемиологические исследования не выявили негативного воздействия на формирование плода, однако при пероральном применении β-блокаторов существует риск нарушений внутриутробного развития. Кроме того, при применении β-блокаторов до родов у новорожденных наблюдались симптомы β-блокады (например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс и гипогликемия). Новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых дней жизни, если мать применяла глазные капли АЗАРГА® перед родами.

В связи с отсутствием данных по применению бринзоламида у беременных женщин или их ограниченностью и подтвержденным наличием токсического воздействия на репродуктивную функцию у животных, не следует назначать этот препарат беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивные средства.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли бринзоламид в грудное молоко человека. Исследования на животных продемонстрировали экскрецию бринзоламида в грудное молоко при пероральном применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

β-блокаторы проникают в грудное молоко человека. Однако при применении терапевтических доз тимолола в глаз, маловероятно, что его наличие в грудном молоке будет достаточным, чтобы вызвать клинические симптомы β-блокады у младенцев. Относительно возможности уменьшения системной абсорбции, см. раздел «Доклинические данные по безопасности». Однако нельзя исключить риск для ребенка в период лактации. Решение о прекращении лактации или отказе от применения глазных капель АЗАРГА® должно принимать врач, учитывая пользу для женщины и риск для ребенка.

Репродуктивная функция

Исследований влияния на репродуктивную функцию человека при местном офтальмологическом применении препарата АЗАРГА®, глазных капель, не проводилось.

Доклинические данные не продемонстрировали никаких эффектов бринзоламида или тимолола на репродуктивную функцию у мужчин или женщин после перорального применения.

При применении глазных капель АЗАРГА® не ожидается никакого влияния на репродуктивную функцию мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Глазные капли АЗАРГА® оказывают минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Временное помутнение зрения или нарушения со стороны зрения могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Если помутнение зрения возникает во время закапывания, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Ингибиторы карбоангидразы могут ухудшить способность выполнять задачи, требующие психической активности и/или физической координации (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Доза составляет 1 каплю глазных капель АЗАРГА® в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 2 раза в сутки.

Системная абсорбция снижается, если прижать в области носослезного канала или закрыть веки. Это снижает системные побочные реакции и повышает местную активность (см. раздел «Особенности применения»).

Если доза пропущена, лечение следует продолжить, применяя следующую дозу согласно схеме применения. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз (глаза) 2 раза в сутки.

При замене другого офтальмологического антиглаукомного средства глазными каплями АЗАРГА® применение другого средства следует прекратить, начав применение глазных капель АЗАРГА® со следующего дня.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Не проводилось никаких исследований препарата АЗАРГА® или глазных капель тимолола 5 мг/мл у пациентов с нарушениями функции печени и почек. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени или пациентам с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести.

Не проводились исследования применения препарата АЗАРГА® пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентам с гиперхлоремическим ацидозом (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку бринзоламид и его основной метаболит выводятся преимущественно почками, препарат АЗАРГА® противопоказан для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат АЗАРГА® следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Для офтальмологического применения.

Пациенту следует рекомендовать хорошо взбалтывать флакон перед применением.

После первого открытия флакона следует снять защитное кольцо, предназначенное для контроля первого открытия.

Чтобы предотвратить загрязнение наконечника капельницы и содержимого флакона, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих областей или других поверхностей наконечником флакона-капельницы. Пациенту следует рекомендовать плотно закрывать флакон после применения капель.

Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази применяют в последнюю очередь.

Дети.

Безопасность и эффективность применения глазных капель АЗАРГА® детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению этой категории пациентов отсутствуют.

Передозировка.

При случайном проглатывании содержимого флакона симптомы передозировки
β-блокаторами могут включать брадикардию, гипотензию, сердечную недостаточность и бронхоспазм.

В случае передозировки глазными каплями АЗАРГА® лечение симптоматическое и поддерживающее. Из-за содержания бринзоламида может возникнуть электролитный дисбаланс, развиться ацидозное состояние, а также возможное влияние на центральную нервную систему. Необходимо контролировать уровни электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и уровень рН крови. Исследования продемонстрировали, что тимолол трудно выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Краткий обзор данных по безопасности

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями были помутнение зрения, раздражение глаза и боль в глазу, возникающие у приблизительно от 2% до 7% пациентов.

Краткий обзор побочных реакций, приведенный в форме таблицы

Во время клинических исследований глазных капель АЗАРГА® и компонентов бринзоламида и тимолола, а также в постмаркетинговый период, сообщалось о приведенных ниже побочных реакциях, которые классифицировались следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) или единичные (<1/10000) или частота возникновения неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения их степени тяжести.

Органы и системы	Побочные реакции (соответствующий термин MedDRA (в. 18.0))
Инфекционные и паразитарные заболевания	Частота неизвестна: ринофарингит3 , фарингит3, синусит3, ринит3
Заболевания крови и лимфатической системы	Нечасто: снижение количества лейкоцитов1 Частота неизвестна: снижение количества эритроцитов3, повышение уровня хлоридов в крови3
Со стороны иммунной системы	Частота неизвестна: анафилаксия2, анафилактический шок1, системные аллергические реакции, включая ангионевротический отек2, локальные и генерализованные высыпания2, повышенная чувствительность1, крапивница2, зуд2
Со стороны обмена веществ	Частота неизвестна: гипогликемия2
Психические расстройства	Редко: бессонница1 Частота неизвестна: галлюцинации2, депрессия1, потеря памяти2, апатия3, подавленное настроение3, снижение либидо3, ночные кошмары2,3, нервозность3
Со стороны нервной системы	Часто: дисгевзия1 Частота неизвестна: ишемия сосудов головного мозга2, инсульт2, потеря сознания2, усиление симптомов миастении gravis 2, сонливость3, нарушение моторики3, амнезия3, ухудшение памяти3, парестезия2,3, тремор3, гипестезия3, потеря вкуса3, головокружение1,2, головная боль1
Офтальмологические нарушения	Часто: точечный кератит1, помутнение зрения1, боль в глазах1, раздражение глаз1 Нечасто: кератит1,2,3, сухость глаз1, окрашивание роговицы1, выделения из глаз1, зуд глаз1,3, ощущение инородного тела в глазах1, офтальмогиперемия1, гиперемия конъюнктивы1 Редко: эрозия роговицы1, опалесценция в передней камере глаза1, светобоязнь1, повышенное слезотечение1, гиперемия склеры1, эритема век1, образование чешуек по краям век1 Частота неизвестна: увеличение экскавации диска зрительного нерва3, отслойка сосудистой оболочки глаза после трабекулотомии2 (см. раздел «Особенности применения»), кератопатия3, дефект эпителия роговицы3, нарушения со стороны эпителия роговицы3, повышение внутриглазного давления3, преципитаты в глазу3, окрашивание роговицы3, отек роговицы3, снижение чувствительности роговицы2, конъюнктивит3, мейбомит3, диплопия2,3 , повышенная чувствительность к яркому свету3, фотопсия3, снижение остроты зрения2,3, ухудшение зрения1, птеригиум3, ощущение дискомфорта в глазах3, сухой кератоконъюнктивит3, гипестезия глаза3, пигментация склеры3, субконъюнктивальная киста3, нарушения зрения3, отек глаз3, аллергические проявления со стороны глаз3, мадароз3, нарушения со стороны век3, отек век1, птоз2
Со стороны органов слуха и равновесия	Частота неизвестна: вертиго3, шум в ушах3
Со стороны сердечной системы	Часто: снижение частоты сердечных сокращений/уменьшение пульса1 Частота неизвестна: остановка сердца2, ухудшение функции сердца2, застойная сердечная недостаточность2, атриовентрикулярная блокада2, кардио-респираторный дистресс3, стенокардия3, брадикардия2,3, нерегулярность частоты сердечных сокращений3, аритмия2,3, ускоренное сердцебиение2,3, тахикардия3, повышенная частота сердечных сокращений3, боль в груди2, отек2
Сосудистые нарушения	Нечасто: снижение артериального давления1 Частота неизвестна: гипотензия2, гипертензия3, повышение артериального давления1, феномен Рейно2, похолодание конечностей2
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения	Нечасто: кашель1 Редко: боль в горле1, ринорея1 Частота неизвестна: бронхоспазм2 (преимущественно у пациентов с ранее существующим бронхоспастическим заболеванием), одышка1, астма3, носовое кровотечение1, гиперактивность бронхов3, раздражение горла3, заложенность носа3, застой в верхних дыхательных путях3, избыточная секреция носоглоточного слизи3, чихание3, сухость в носу3
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Частота неизвестна: рвота2,3, боль в верхней части живота1,3, боль в животе2, диарея1,3, сухость во рту1, тошнота1, эзофагит3, диспепсия2,3, абдоминальный дискомфорт3, дискомфорт в желудке3, усиление перистальтики кишечника3, расстройства желудочно-кишечного тракта3, гипестезия полости рта3, парестезия полости рта3, метеоризм3
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Частота неизвестна: отклонение от нормы показателей печеночных проб3
Со стороны кожи и подкожных тканей	Частота неизвестна: крапивница3, макулопапулезные высыпания2,3, генерализованный зуд3 , уплотнение кожи3, дерматит3, алопеция1, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза2, высыпания1, эритема1,3, синдром Стивенса-Джонсона1 / токсический эпидермальный некролиз1
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Частота неизвестна: миалгия1, спазмы мышц3, артралгия3, боль в спине3, боль в конечностях3
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто: наличие крови в моче1 Частота неизвестна: боль в области почек3, полиурия3
Нарушения репродуктивной функции и функции молочной железы	Частота неизвестна: нарушения эрекции3, сексуальная дисфункция2, снижение либидо2
Нарушения общего характера и состояния, связанные с местом введения	Нечасто: недомогание1,3 Частота неизвестна: боль в груди1, боль3, повышенная утомляемость1,2, астения2,3, дискомфорт в грудной клетке3, ощущение тревоги3, раздражительность3, периферический отек3, остатки лекарственного препарата3
Лабораторные показатели	Нечасто: повышение уровня калия в крови1, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови1

1Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата АЗАРГА®.

2 Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении тимолола в качестве монотерапии.

3Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении бринзоламида в качестве монотерапии.

Описание некоторых побочных реакций

Дисгевзия (горький или необычный привкус во рту после закапывания) была системной побочной реакцией, связанной с применением глазных капель АЗАРГА®, о которой часто сообщали в клинических исследованиях. Она, вероятно, была связана с бринзоламидом и вызвана попаданием глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Надавливание в области носослезного канала или осторожное закрытие век после закапывания может уменьшить вероятность этого проявления (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Глазные капли АЗАРГА® содержат бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы сульфонамидной группы, всасывающимся в системный кровоток. Как правило, при применении системных ингибиторов карбоангидразы возникают желудочно-кишечные, нервные, гематологические, почечные и метаболические нарушения. Такие же типы побочных реакций, характерные для пероральных ингибиторов карбоангидразы, могут возникать и при их местном применении.

Тимолол всасывается в системный кровоток. Это может вызвать такие же побочные реакции, как и системные β-блокаторы. Приведенные побочные реакции включают реакции, присущие классу офтальмологических β-блокаторов.

Выше приведены дополнительные побочные реакции, связанные с применением отдельных компонентов, которые могут потенциально возникать при применении глазных капель АЗАРГА®. Частота возникновения системных побочных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном применении. Сведения о возможном уменьшении системной абсорбции см. в разделе «Способ применения и дозы».

При системном применении тимолола сообщалось о таких побочных реакциях: отек легких, снижение уровня физических нагрузок, повышенное потоотделение, экссудативный дерматит, снижение концентрации внимания, затрудненное мочеиспускание, гипергликемия, хрипы, неспецифическая тромбоцитопеническая пурпура.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2 года. Не использовать более 4 недель после первого открытия флакона.

Условия хранения.

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка. По 5 мл во флаконах-капельницах. По 1 флакону-капельнице в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Мануфактуринг НВ/ Novartis Manufacturing NV.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности .

Рейксвег 14, Пур-Сент-Амандс, 2870, Бельгия/ Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

Азарга

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЗАРГА® (AZ ARGA ®)