Азапин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЗАПИН (AZAPIN)

Состав:

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скосами по краям и риской, слабо-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азапин — это антипсихотическое средство, отличающееся от классических антипсихотических лекарственных средств.

Клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает лишь слабое блокирующее действие на дофаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Кроме того, он обладает антисеротонинергическими свойствами. Клинически Азапин проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен как в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азапин не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Всасывание Азапина после перорального применения составляет 90–95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении препарат подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50–60 %.

Распределение. В состоянии равновесия при двукратном приеме препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часов). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм. Перед выведением клозапин почти полностью подвергается биотрансформации. Фармакологической активностью обладает только один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение. Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полураспада 12 часов (6–26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составляет 7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2 часа при достижении равновесного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата обнаруживается в моче и кале. Примерно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % — с калом.

Линейность/нелинейность. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг два раза в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек необходимо осуществлять с особой осторожностью. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

Устойчивая к терапии шизофрения

Азапин следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или непереносимыми к стандартным нейролептикам согласно нижеприведенным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам — это состояние, при котором предыдущее лечение стандартными нейролептиками в соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привело к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков — это состояние, при котором возникают тяжелые неконтролируемые неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), делающие невозможным эффективное применение стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азапин показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых оценивается такой риск на основании анамнеза и текущей клинической картины.

Психотические расстройства при болезни Паркинсона

Азапин показан для лечения психотических расстройств, развивающихся при болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности двигательных симптомов после выполнения следующих мер:

отмена антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические антидепрессанты;
попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту лекарственного средства;
невозможность регулярного контроля показателей крови у пациента;
токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением случаев развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее проведенной химиотерапии);
агранулоцитоз в анамнезе, вызванный Азапином;
нарушение функции костного мозга;
эпилепсия, не поддающаяся контролю;
алкогольные или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
сосудистый коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;
тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);
острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
паралитическая непроходимость кишечника;
Азапин не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать развитие агранулоцитоза; также не следует одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азапином не следует применять лекарственные средства, которые оказывают выраженное угнетающее действие на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия (обладающими миелосупрессивным потенциалом), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма в случае необходимости, например, при нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережения, включая коррекцию дозы

Азапин может усиливать депрессивные эффекты на ЦНС опиоидных средств, антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность необходима, если Азапин назначается в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неясно, можно ли предотвратить сердечный или дыхательный коллапс посредством коррекции дозы.

Из-за возможного аддитивного эффекта необходимо с особой осторожностью применять одновременно лекарственные средства, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетающими дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественно альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов. Это особенно важно для ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин, являются ингибиторами CYP 2D6, и, следовательно, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, являются маловероятными, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50 % после 5 дней без приема кофеина, при изменении количества ежедневно выпиваемого кофе может возникнуть необходимость коррекции дозировки клозапина. При внезапном прекращении курения возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови, что приводит к увеличению количества побочных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития побочных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и взаимодействуют с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином из-за его миелосупрессивного потенциала), фенилтоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует учитывать потенциал снижения эффективности клозапина при его применении в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с лекарственными средствами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Были зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных приступах, включая сообщения о начале приступов у пациентов, не страдающих эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не выяснен.

Необходимо обращать внимание на пациентов, получающих сопутствующее лечение другими веществами, которые являются или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома P450. До настоящего времени клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема взаимодействий лекарственных средств, считающихся наиболее важными в отношении клозапина, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с клозапином

Таблица 1

Лекарственное средство	Взаимодействия	Комментарии
Лекарственные средства, угнетающие функцию костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, ко-тримоксазол), пирозолоновые анальгетики (например, фенилбутазон), пеницилламин, цитостатики и инъекции нейролептиков пролонгированного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетения функции костного мозга.	Азапин не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые обладают известным потенциалом угнетения функции костного мозга.
Бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, который может привести к остановке сердца и/или дыхания.	Хотя такое взаимодействие возникает редко, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении этих лекарственных средств. Сообщения свидетельствуют, что угнетение дыхания и коллапс, скорее всего, возникают в начале применения этой комбинации или при добавлении Азапина к уже установленной терапии бензодиазепинами.
Антихолинергические лекарственные средства	Азапин усиливает действие этих лекарственных средств за счёт аддитивной антихолинергической активности.	Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития антихолинергических побочных эффектов, например, запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации.
Антигипертензивные лекарственные средства	Азапин может усиливать гипотензивное действие этих лекарственных средств вследствие своих симпатолитических антагонистических эффектов.	Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Азапина с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупредить о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы препарата.
Алкоголь, ингибиторы МАО, лекарственные средства, угнетающие функции ЦНС, включая опиоиды и бензодиазепины	Усиление влияния на центральную нервную систему. Аддитивное угнетение функций ЦНС, а также нарушение когнитивных и двигательных функций при применении в комбинации с такими веществами.	Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Азапина с другими веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов о возможном развитии аддитивных седативных эффектов и предупредить их о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Вещества, хорошо связывающиеся с белками плазмы крови (например, варфарин или дигоксин)	Азапин может привести к увеличению концентраций этих веществ в плазме крови за счёт вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови.	Пациенты должны находиться под контролем на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, связывающихся с белками крови, при необходимости следует скорректировать.
Фенитоин	Добавление фенитоина к схеме применения препарата Азапин может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови.	Если применение фенитоина является необходимым, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения или повторения психотических симптомов.
Препараты лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).	Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов ЗНС.
Вещества, индуцирующие CYP1A2 (например, омепразол)	Одновременное применение может снижать уровни клозапина.	Следует учитывать потенциал снижения эффективности клозапина.
Вещества, угнетающие CYP1A2 (например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин)	Одновременное применение может повышать уровни клозапина.	Следует учитывать потенциал увеличения развития нежелательных эффектов. Необходимо соблюдать осторожность также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку это приведёт к снижению уровней клозапина.

Особенности применения.

Агранулоцитоз

Применение Азапина может привести к развитию агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, значительно снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеперечисленные профилактические меры являются обязательными и должны проводиться в соответствии с официальными рекомендациями.

Из-за рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение возможно, если:

пациенты на начальном уровне имеют нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм³ (3,5×10⁹/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0×10⁹/л))

у пациентов возможно проведение подсчёта общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) еженедельно в течение первых 18 недель лечения и не реже одного раза в 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего периода лечения и 4 недели после полного прекращения применения лекарственного средства Азапин.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует провести анализ крови, собрать анамнез и выполнить физикальное обследование. Пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний или признаков нарушений сердечно-сосудистой системы при медицинском обследовании следует направить к специалисту с целью проведения дополнительных исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; лечение может быть назначено только в том случае, если ожидаемая польза от терапии явно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, назначающие это лекарственное средство, должны строго соблюдать необходимые меры безопасности.

Перед началом лечения врачи должны убедиться в достаточной степени информированности о том, что у пациента ранее не наблюдалось нежелательных гематологических реакций при применении клозапина, приводивших к необходимости прекращения приёма препарата. Рецепт на лекарственное средство не должен выдаваться на срок, превышающий интервал между двумя анализами крови.

В любой момент при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного средства обязательно, если количество лейкоцитов становится ниже 3000/мм³ (3,0×10⁹/л) или АКН ниже 1500/мм³ (1,5×10⁹/л). Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, повторное назначение этого препарата не следует.

Во время каждой консультации пациенту, получающему Азапин, необходимо напоминать о необходимости немедленно обратиться к врачу, если у него начинают развиваться какие-либо инфекционные заболевания. Особое внимание следует уделить жалобам, связанным с гриппоподобным состоянием, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о том, что при появлении любого из этих симптомов необходимо немедленно провести анализ крови с подсчётом количества клеток. Врачам, назначающим это лекарственное средство, рекомендуется вести учёт всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата пациенту в будущем.

Пациентам с наличием в анамнезе первичных нарушений со стороны костного мозга лекарственное средство следует назначать только в том случае, если ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения лекарственным средством Азапин должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством Азапин можно начинать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что лекарственное средство будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5×10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0×10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, по возможности, абсолютное количество нейтрофилов необходимо контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем — не реже одного раза в месяц на протяжении всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения лекарственного средства Азапин или до восстановления гематологических показателей. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях необходимо немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5×10⁹/л (3500/мм³) и 3,0×10⁹/л (3000/мм³) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0×10⁹/л (2000/мм³) и 1,5×10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить не менее двух раз в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются в диапазоне значений от 3000–3500/мм³ (3,0–3,5×10⁹/л) и 1500–2000/мм³ (1,5–2,0×10⁹/л) или выше.

Во время лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения обязательно, если количество лейкоцитов становится ниже 3000/мм³ (3,0×10⁹/л) или АКН ниже 1500/мм³ (1,5×10⁹/л).

В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития гриппоподобных симптомов или других признаков инфекции. Рекомендуется подтвердить значения гематологических показателей путём выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических показателей необходимо проводить до их восстановления.

Таблица 2

Количество клеток крови		Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты/мм³ (/л)	АКН/мм³ (/л)	Действия, которые необходимо выполнить
≥ 3500 (≥ 3,5 x 10⁹)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 10⁹)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин.
3000–3500 (3,0 x 10⁹– 3,5 x 10⁹)	1500–2000 (1,5 x 10⁹– 2,0 x 10⁹)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови дважды в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей.
< 3000 (< 3,0 x 10⁹)	< 1500 (< 1,5 x 10⁹)	Немедленно прекратить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей к нормальным значениям. Повторно этот лекарственный препарат пациенту назначать не следует.

Если после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) или абсолютного количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л), лечение должно проводиться под руководством опытного гематолога.

Прерывание курса терапии по гематологическим показаниям

Пациентам, у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Врачам, назначающим Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в будущем.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что отклонений показателей от нормы не отмечается, дальнейший контроль можно проводить не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Азапином было прекращено на 4 недели или более, в течение последующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства необходимо повторно оттитровать.

Другие меры предосторожности

Азапин содержит лактозу моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

В случае развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество эозинофилов повышается выше 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л); повторное лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л).

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

Сердечно-сосудистые расстройства

Во время проведения лечения лекарственным средством Азапин может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются наиболее вероятно при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы лекарственного средства; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно, в начале лечения лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении пациента лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно, что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи со смертельными исходами. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую утомляемость, одышку, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством Азапин следует немедленно прекратить, а пациента необходимо немедленно направить к кардиологу.

При применении Азапина у пациентов с диагнозом кардиомиопатия существует риск развития недостаточности митрального клапана. О недостаточности митрального клапана сообщали в случаях кардиомиопатии, связанных с лечением клозапином. Случаи недостаточности митрального клапана (выявленные на двухмерной эхокардиографии (2D-Echo), о которых сообщали во время применения клозапина, были легкой или средней степени тяжести.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение лекарственным средством Азапин.

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Причинной связи с клозапином не было установлено, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азапина. Иногда повторное назначение лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азапина на метаболизм глюкозы у пациентов с ранее существовавшим сахарным диабетом не изучалось. У пациентов, которые применяют Азапин и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, которые получали атипичные антипсихотические средства, включая Азапин. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении лекарственного средства Азапин. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо уменьшить дозу лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения лекарственным средством Азапин развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)) или если развиваются симптомы желтухи, лечение лекарственным средством Азапин следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб вернутся к норме. В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Азапин проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, калового завала и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима в отношении пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, могут стать причиной запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие лекарственные средства могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора.

Во время терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут испытывать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, лежащей в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и принять соответствующие лечебные меры.

Во время лечения клозапином редко сообщали о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления на данный момент остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения клозапина, главным образом, приводило к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.

Поскольку применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, которые получали антипсихотические лекарственные средства, часто выявляются приобретенные факторы риска ВТЕ, все возможные факторы риска развития ВТЕ необходимо определить до и во время лечения лекарственным средством Азапин и провести профилактические мероприятия по этому поводу.

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенная отмена лекарственного средства. Если есть необходимость во внезапном прекращении применения лекарственного средства (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать в отношении повторной появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической активности, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с наименьшей дозы лекарственного средства (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в сутки.

Лечение лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть стойкой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией

Установлено, что пациенты пожилого возраста с деменцией, которые получают лечение антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечение. В литературных источниках в качестве факторов риска указаны наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония, с аспирацией или без нее). Наличных данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на данный момент неизвестной.

Азапин не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

По клозапину имеются только ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. При применении лекарственного средства беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотическим лекарственным средствам (в том числе лекарственному средству Азапин) в течение III триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Сообщали о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормление грудью

Женщинам, которые получают лечение лекарственным средством Азапин, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи со способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать управления автомобилем или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения.

Способ применения и дозы.

Дозы лекарственного средства подбирают индивидуально. Каждому пациенту следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение лекарственным средством Азапин можно только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие во фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Рекомендуемая нижеприведённая дозировка.

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг — на второй день. При хорошей переносимости дозу можно постепенно увеличивать на 25–50 мг/сут до достижения дозы 300 мг/сут в течение 2–3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступление антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300–450 мг/сут, которую следует применять в несколько приёмов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другим может потребоваться доза до 600 мг/сут.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из которых следует принимать перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Возможное увеличение количества нежелательных реакций (в частности, пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сут.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу лекарственного средства. Лечение следует проводить не менее 6 месяцев. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократное вечернее применение препарата.

Отмена терапии

При плановом прекращении лечения лекарственным средством Азапин рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 недель. В случае необходимости резкой отмены лекарственного средства (например, из-за лейкопении) следует тщательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптомов, связанных с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии

Если с момента последнего приёма лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в первый день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно проводить быстрее, чем рекомендуется при начальном лечении. Однако если у пациента в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.

Переход с предыдущей терапии нейролептиками на лечение лекарственным средством Азапин

Как правило, Азапин не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения применения другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства при болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сут (1/2 таблетки 25 мг), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть по 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которая не должна быть достигнута до конца 2 недели. Общую суточную дозу следует принимать преимущественно однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сут. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Превышать дозу 50 мг/сут следует только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сут.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Если полная ремиссия психотической симптоматики сохраняется в течение не менее 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение основано на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сут, применяя в виде разовой дозы или в 2 приёма.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг не менее чем за 1 неделю (лучше — за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро возвратиться.

Применение у пожилых пациентов

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в первый день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в первый день — 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Для пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза препарата должна составлять в первый день — 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять лекарственное средство с осторожностью и проводить регулярный мониторинг показателей функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения детей лекарственным средством Азапин не установлены, поэтому препарат не следует назначать детям.

Передозировка.

Известно, что при остром преднамеренном или случайном передозировке лекарственного средства Азапин летальность составляет приблизительно 12 %. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после применения доз препарата, превышающих 2000 мг. Сообщалось о пациентах, которые выжили после передозировки, вызванной применением более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял Азапин, применение препарата всего лишь в дозе 400 мг привело к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста приём 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечёткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны следующие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение 6 часов после применения препарата; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного баланса. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективны. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможного развития эффекта «обратного эпинефрина».

При антихолинергическом эффекте применять парасимпатомиметические агенты — физостигмин (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиростигмин или неостигмин.

При аритмии применять лекарственные средства калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводить инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно усиление вазодилатации).

При судорогах применять диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможного развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать не менее 5 дней.

Побочные реакции.

В целом профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риска назначение препарата ограничено лечением шизофрении, резистентной к терапии другими лекарственными средствами, и психоза, наблюдающегося при лечении болезни Паркинсона, в случае, если стандартная терапия оказалась неэффективной. Хотя мониторинг показателей крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных нежелательных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Для предотвращения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азапина. Для этого требуется регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у пациентов, в анамнезе которых не было гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у пациентов, в анамнезе которых не было гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином редко сообщали о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Очень редко у пациентов, ранее в анамнезе не имевших гипергликемии и получавших лечение препаратом Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая иногда приводила к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались к норме у большинства пациентов после прекращения лечения Азапином; при повторном назначении препарата гипергликемия иногда наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулиннезависимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Со стороны психики: дизартрия, дисфемия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий; поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.

Азапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая спайковые комплексы и волны. Препарат снижает судорожный порог дозозависимо и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с ранее бывшей эпилепсией. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение препаратом Азапин, возможен делирий.

Очень редко сообщали о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы поздней дискинезии, развивавшиеся на фоне приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения.

Со стороны сердца: тахикардия; изменения на ЭКГ; кардиомиопатия, остановка сердца; фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана, связанная с кардиомиопатией.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. Сообщали о случаях циркуляторного коллапса как результата тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы препарата, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

У незначительного числа пациентов, получавших лечение клозапином, наблюдались изменения показателей ЭКГ, схожие с изменениями, наблюдавшимися при применении других антипсихотических препаратов, включая подавление сегмента S-T и сглаживание или инверсию T-волны, которые возвращались к норме после прекращения применения препарата. Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует учитывать.

Получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и миокардите, которые иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения клозапином.

Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14 %) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако на данный момент остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойкую тахикардию в состоянии покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным, включают гриппоподобные симптомы.

Случаи внезапного необъяснимого летального исхода, как известно, возникают у психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические препараты, а также у психиатрических пациентов, не получающих лечение. Такие случаи летального исхода возникали у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.

В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого препарата не установлена.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия или гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижних отделов дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетение или остановка дыхания с или без циркуляторного коллапса.

Со стороны пищеварительной системы: запор, гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.

Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или в результате острого передозировки препарата.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; фульминантный некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата Азапин следует прекратить. В редких случаях сообщали о развитии острого панкреатита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие нарушения: утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела, злокачественный нейролептический синдром; внезапный летальный исход по неустановленным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС.

Сообщали о случаях развития острых реакций отмены препарата.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Заболевания в период беременности, в послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены препарата у новорожденных.

Также сообщали о возникновении нижеперечисленных нежелательных реакций:

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек (отек Квинке), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны нервной системы: холинергический синдром (после резкой отмены препарата); изменения ЭЭГ, плевротонус.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может привести к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.

Со стороны мышечной системы: мышечные спазмы; мышечная слабость; миалгия; системная красная волчанка.

Со стороны печени, желчевыводящих путей: печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функций печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эякуляция.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копылевская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua