Azapin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZAPIN (Azapin)

Composición:

Principio activo: clozapina;

1 tableta contiene 25 mg o 100 mg de clozapina;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; talco; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda, con superficie plana y bordes biselados, con una ranura, de color amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Antipsicóticos. Código ATC N05AH02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Azapin es un medicamento antipsicótico que se diferencia de los medicamentos antipsicóticos clásicos.

La clozapina no induce catalepsia ni suprime el comportamiento estereotipado provocado por la administración de apomorfina o anfetamina. El medicamento ejerce únicamente un efecto bloqueante débil sobre los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero muestra una alta afinidad por los receptores D4, así como también efectos anti-alfa-adrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y supresión de la respuesta de activación. Asimismo, presenta propiedades antisertonérgicas. Clínicamente, Azapin produce un efecto sedante rápido y marcado, y ejerce una fuerte acción antipsicótica, especialmente en pacientes con esquizofrenia resistentes al tratamiento con otros medicamentos. En tales casos, Azapin es eficaz tanto frente a la sintomatología productiva como negativa de la esquizofrenia. Las reacciones extrapiramidales graves, tales como distonía aguda, efectos secundarios parkinsonianos y acatisia, ocurren raramente. A diferencia de los neurolépticos convencionales, Azapin no aumenta o apenas aumenta los niveles de prolactina, lo que permite evitar efectos adversos indeseables como la ginecomastia, amenorrea, galactorrea e impotencia.

Farmacocinética

Absorción. La absorción de Azapin tras la administración oral es del 90-95 %. Ni la velocidad ni el grado de absorción dependen de la ingestión de alimentos. Tras el primer paso, la clozapina experimenta un metabolismo moderado; la biodisponibilidad absoluta es del 50-60 %.

Dis tribución. En estado de equilibrio con una dosificación dos veces al día, las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en promedio a las 2,1 horas (entre 0,4 y 4,2 horas). El volumen de distribución es de 1,6 l/kg. La unión de la clozapina a las proteínas del plasma sanguíneo es de aproximadamente el 95 %.

Bi otransformación/metabolismo. Antes de su eliminación, la clozapina se biotransforma casi completamente. Solo uno de sus metabolitos principales, el desmetilclozapina, posee actividad farmacológica. Su efecto es similar al de la clozapina, pero considerablemente más débil y de duración más corta.

Eliminación. La eliminación de la clozapina es bifásica, con un periodo medio de eliminación de 12 horas (6-26 horas). Tras dosis únicas de 75 mg, el periodo medio de semieliminación es de 7,9 horas. Este valor aumenta hasta 14,2 horas al alcanzar el estado de equilibrio tras la administración diaria de 75 mg durante al menos 7 días. Solo una cantidad insignificante del fármaco sin cambios se detecta en la orina y en las heces. Aproximadamente el 50 % de la dosis ingerida se excreta en forma de metabolitos por la orina y el 30 % por las heces.

Linealidad/no linealidad. Se ha observado que, durante el estado de equilibrio, al aumentar la dosis del medicamento de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg dos veces al día, se produce un aumento lineal dependiente de la dosis del área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC), así como un incremento de las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

Debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones de la función hepática, enfermedades de las vías biliares o trastornos renales. La administración del medicamento está contraindicada en casos de enfermedad grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Azapin debe administrarse únicamente a pacientes con esquizofrenia que sean resistentes o intolerantes al tratamiento con neurolépticos estándar, según las definiciones siguientes.

Resistencia a los neurolépticos estándar: estado en el que el tratamiento previo con neurolépticos estándar, a dosis adecuadas y durante un período de tiempo suficiente, no ha producido una mejoría clínica adecuada.

Intolerancia a los neurolépticos estándar: estado en el que ocurren efectos adversos neurológicos graves e incontrolables (síntomas extrapiramidales o discinesia tardía) que hacen imposible una terapia neuroléptica eficaz con neurolépticos estándar.

Riesgo de recurrencia de intentos suicidas

Azapin está indicado para la reducción a largo plazo del riesgo de recurrencia del comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, cuando dicho riesgo se ha evaluado en base a su historia clínica y al cuadro clínico actual.

Trastornos psicóticos durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Azapin está indicado para el tratamiento de trastornos psicóticos que se desarrollan durante la enfermedad de Parkinson, cuando el tratamiento estándar ha resultado ineficaz.

La ineficacia del tratamiento estándar se define como la ausencia de control sobre los síntomas psicóticos y/o la aparición de un empeoramiento funcionalmente inaceptable de los síntomas motores tras haber realizado las siguientes medidas:

• suspensión de medicamentos anticolinérgicos, incluyendo antidepresivos tricíclicos;
• intento de reducir la dosis de medicamentos antiparkinsonianos dopaminérgicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al clozapino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• imposibilidad de realizar controles regulares de los parámetros sanguíneos en el paciente;
• granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica en la historia clínica (excepto si la granulocitopenia o agranulocitosis fue inducida por quimioterapia previa);
• agranulocitosis previa inducida por Azapin;
• alteración de la función de la médula ósea;
• epilepsia no controlada;
• psicosis tóxicas alcohólicas u otras, intoxicaciones medicamentosas, estados comatosos;
• colapso vascular y/o depresión del sistema nervioso central (SNC) de cualquier etiología;
• alteraciones graves del riñón o del corazón (por ejemplo, miocarditis);
• enfermedades hepáticas agudas acompañadas de náuseas, pérdida de apetito o ictericia; enfermedades hepáticas progresivas, insuficiencia hepática;
• obstrucción intestinal paralítica;
• Azapin no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que se sabe pueden inducir agranulocitosis; tampoco debe administrarse concomitantemente con neurolépticos en depósito.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Uso concomitante contraindicado

No se debe administrar concomitantemente con Azapin medicamentos que tengan un efecto supresor significativo sobre la función de la médula ósea. No se debe administrar Azapin concomitantemente con neurolépticos en depósito de acción prolongada (que tienen potencial mielosupresor), ya que estas sustancias no pueden eliminarse rápidamente del organismo si fuera necesario, por ejemplo, en caso de neutropenia.

Debido al posible potencialización del efecto sedante, no se debe consumir alcohol durante el tratamiento con Azapin.

Precauciones, incluyendo ajuste de la dosis

Azapin puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC de narcóticos, antihistamínicos y benzodiazepinas. Especial precaución es necesaria si Azapin se administra en combinación con benzodiazepinas u otros psicofármacos, ya que en tales casos aumenta el riesgo de colapso vascular, que rara vez puede ser grave y conducir a parada cardíaca o respiratoria. No se sabe si el colapso cardíaco o respiratorio puede prevenirse mediante el ajuste de la dosis.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, debe tenerse especial precaución al administrar concomitantemente medicamentos con efecto anticolinérgico, antihipertensivo o que supriman la respiración.

Gracias a sus propiedades anti-alfa-adrenérgicas, Azapin puede debilitar el efecto presor de la noradrenalina u otros medicamentos con acción predominantemente alfa-adrenérgica, y anular el efecto presor de la adrenalina.

La administración concomitante de sustancias que se sabe inhiben la actividad de ciertos enzimas del citocromo P450 puede provocar un aumento de los niveles de clozapino, por lo que puede ser necesario reducir la dosis de clozapino para prevenir efectos adversos. Esto es especialmente relevante para los inhibidores del CYP1A2, como la cafeína (ver más abajo), y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluvoxamina. Otros inhibidores de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina, paroxetina y, en menor medida, la sertralina, son inhibidores del CYP2D6, por lo que es poco probable que existan interacciones farmacocinéticas principales con clozapino. Además, las interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP3A4, como los antifúngicos azoles, cimetidina, eritromicina e inhibidores de proteasas, son poco probables, aunque se han notificado algunos casos. Dado que la concentración plasmática de clozapino aumenta con el consumo de cafeína y disminuye casi en un 50 % tras 5 días sin cafeína, puede ser necesario ajustar la dosis de clozapino si cambia la cantidad diaria de café consumido. En caso de cese repentino del tabaquismo, puede aumentar la concentración plasmática de clozapino, lo que puede incrementar la frecuencia de efectos adversos.

Se han registrado casos de interacción entre citalopram y clozapino, lo que puede aumentar el riesgo de efectos adversos relacionados con el uso de clozapino. La naturaleza exacta de esta interacción no se ha aclarado completamente.

La administración concomitante de sustancias que se sabe inducen la actividad de enzimas del citocromo P450 puede reducir los niveles plasmáticos de clozapino, lo que conlleva una disminución de la eficacia del medicamento. Entre las sustancias que se sabe inducen la actividad del citocromo P450 y que han mostrado interacción con clozapino se incluyen, por ejemplo, la carbamazepina (no debe administrarse concomitantemente con clozapino debido a su potencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Inductores conocidos del CYP1A2, como el omeprazol, pueden provocar una disminución de los niveles de clozapino. Debe considerarse el potencial de reducción de la eficacia de clozapino cuando se administra en combinación con estas sustancias.

Otro

La administración concomitante con medicamentos de litio u otras sustancias que afectan la actividad del SNC puede aumentar el riesgo de desarrollar el síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Se han notificado informes de episodios raros pero graves, incluyendo el inicio de convulsiones en pacientes sin antecedentes de epilepsia, así como informes aislados de casos de delirio con la administración concomitante de clozapino y ácido valproico. Estos efectos podrían desarrollarse como resultado de una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha aclarado.

Debe tenerse especial atención a los pacientes que reciben tratamiento concomitante con otras sustancias que sean inhibidores o inductores de enzimas del citocromo P450. Hasta la fecha, no se han observado interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo 1C, que se sabe se unen al citocromo P450 2D6.

Como con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución al administrar clozapino con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc o provocan desequilibrio electrolítico.

El esquema de interacciones medicamentosas consideradas más importantes respecto al clozapino se muestra en la Tabla 1. Esta lista no es exhaustiva.

Interacciones medicamentosas más frecuentes con clozapino

Tabla 1

Características de uso.

• Agranulocitosis *

La administración de Azapin puede provocar el desarrollo de agranulocitosis. La frecuencia de agranulocitosis y el coeficiente de letalidad en pacientes que desarrollan agranulocitosis han disminuido significativamente desde la implementación del monitoreo del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos. Por lo tanto, las medidas preventivas indicadas a continuación son obligatorias y deben realizarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Debido a los riesgos asociados con el uso del medicamento Azapin, su prescripción solo es posible si:

• los pacientes tienen, inicialmente, resultados normales en los análisis de recuento de leucocitos (recuento total de leucocitos ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l))

y

• se puede realizar el recuento semanal de leucocitos totales y del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos cada 4 semanas después de ese período. El monitoreo debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del tratamiento con el medicamento Azapin.

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, se debe realizar un análisis de sangre al paciente, recopilar el historial clínico y realizar un examen físico. Los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas o con hallazgos que indiquen alteraciones cardiovasculares durante el examen médico deben ser derivados a un especialista para realizar otros estudios, que deberán incluir un electrocardiograma (ECG); el paciente solo puede recibir tratamiento si el beneficio esperado supera claramente los riesgos. El médico debe considerar la necesidad de realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento.

Los médicos que prescriban este medicamento deben cumplir estrictamente con todas las medidas de seguridad requeridas.

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben asegurarse de que el paciente no haya presentado previamente reacciones hematológicas adversas tras la administración de clozapina que hayan obligado a interrumpir el tratamiento. La receta del medicamento no debe extenderse por un período superior al intervalo entre dos análisis de sangre.

En cualquier momento durante el tratamiento con Azapin, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento si el recuento de leucocitos es inferior a 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o si el RAN es inferior a 1500/mm³ (1,5x10⁹/l). No se debe volver a prescribir este medicamento a los pacientes en quienes se haya interrumpido el tratamiento con Azapin debido a una disminución del recuento de leucocitos o del RAN.

En cada consulta, se debe recordar al paciente que recibe Azapin la necesidad de comunicarse inmediatamente con su médico si desarrolla cualquier enfermedad infecciosa. Se debe prestar especial atención a quejas relacionadas con síntomas tipo gripales, como fiebre o dolor de garganta, así como a otros signos de infección que puedan indicar el desarrollo de neutropenia. Los pacientes y las personas que los cuidan deben informarse de que, ante la aparición de cualquiera de estos síntomas, deben realizarse inmediatamente un análisis de sangre con recuento diferencial de células. Se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento llevar un registro de todos los resultados de los análisis de sangre del paciente y tomar todas las medidas necesarias para prevenir la reutilización accidental del medicamento en el futuro.

El medicamento solo debe administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de la médula ósea si el efecto esperado del tratamiento supera el riesgo. Tales pacientes deben ser evaluados por un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con Azapin.

Se debe prestar especial atención a los pacientes con recuento bajo de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna, y el tratamiento con Azapin solo puede iniciarse tras obtener la aprobación de un hematólogo.

• Monitoreo del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos *

Diez días antes de iniciar el tratamiento con Azapin, se debe determinar el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria para asegurarse de que solo los pacientes con valores normales de recuento de leucocitos (≥ 3,5x10⁹/l [3500/mm³]) y recuento absoluto de neutrófilos (≥ 2,0x10⁹/l [2000/mm³]) reciban el medicamento. El recuento de leucocitos y, si es posible, el recuento absoluto de neutrófilos deben controlarse semanalmente durante las primeras 18 semanas y posteriormente al menos una vez al mes durante todo el período de tratamiento. El monitoreo debe continuar durante todo el tratamiento y durante cuatro semanas tras la interrupción completa del medicamento Azapin o hasta la recuperación de los parámetros hematológicos. En cada visita, se debe recordar al paciente la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de los primeros signos de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas tipo gripales. En tales casos, se debe realizar inmediatamente un recuento diferencial de leucocitos en sangre.

• Disminución del recuento de leucocitos y del recuento absoluto de neutrófilos *

Si durante el tratamiento con Azapin el recuento de leucocitos disminuye a entre 3,5x10⁹/l (3500/mm³) y 3,0x10⁹/l (3000/mm³), o si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye a entre 2,0x10⁹/l (2000/mm³) y 1,5x10⁹/l (1500/mm³), los análisis de parámetros hematológicos deben realizarse al menos dos veces por semana hasta que los valores de recuento de leucocitos y RAN del paciente se estabilicen en el rango de 3000-3500/mm³ (3,0–3,5x10⁹/l) y 1500–2000/mm³ (1,5–2,0x10⁹/l), respectivamente, o superiores.

Durante el tratamiento con el medicamento Azapin, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento si el recuento de leucocitos es inferior a 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) o si el RAN es inferior a 1500/mm³ (1,5x10⁹/l).

Posteriormente, el recuento de leucocitos y la fórmula leucocitaria deben determinarse diariamente, y los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas tipo gripales u otros síntomas que indiquen infección. Se recomienda confirmar los valores de los parámetros hematológicos mediante dos análisis de sangre realizados en dos días consecutivos, pero el uso del medicamento Azapin debe interrumpirse tras el primer análisis de sangre.

Tras la interrupción del medicamento Azapin, se deben realizar análisis de parámetros hematológicos hasta su recuperación.

Tabla 2

Si tras la interrupción del medicamento Azapin se observa una disminución adicional del número de leucocitos por debajo de 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) o del número absoluto de neutrófilos por debajo de 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l), el tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un hematólogo experimentado.

Interrupción del tratamiento por causas hematológicas

A los pacientes en los que se haya suspendido el medicamento Azapin debido a una disminución del número de leucocitos o del número absoluto de neutrófilos (ver más arriba), no se les debe volver a administrar este medicamento.

Se recomienda a los médicos que prescriban Azapin que lleven un registro de todos los resultados de los análisis de sangre del paciente y que tomen todas las medidas necesarias para evitar la reutilización accidental de este medicamento en dichos pacientes en el futuro.

Interrupción del tratamiento por causas no hematológicas

A los pacientes cuyo tratamiento con Azapin, que haya durado más de 18 semanas, se haya interrumpido durante más de 3 días pero menos de 4 semanas, se recomienda un control semanal del número de leucocitos durante 6 semanas adicionales. Si no se observan alteraciones de los parámetros respecto a la normalidad, el control posterior puede realizarse con una frecuencia no superior a una vez cada 4 semanas. Si el tratamiento con Azapin se ha interrumpido durante 4 semanas o más, durante las siguientes 18 semanas de tratamiento será necesario un control semanal, y la dosis del medicamento deberá ser nuevamente titulada.

Otras precauciones

Azapin contiene lactosa monohidrato. No se debe administrar este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

En caso de desarrollo de eosinofilia, se recomienda suspender el uso del medicamento Azapin si el número de eosinófilos supera los 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l); el tratamiento solo puede reiniciarse tras la normalización del número de eosinófilos por debajo de 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l).

En caso de desarrollo de trombocitopenia, se recomienda suspender el uso del medicamento Azapin si el número de plaquetas es inferior a 50000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Alteraciones cardiovasculares

Durante el tratamiento con el medicamento Azapin puede desarrollarse hipotensión ortostática, con o sin síncope. En casos raros, el colapso puede ser grave y puede ir acompañado de paro cardíaco y/o respiratorio. Estas reacciones son más probables cuando se administra simultáneamente un benzodiazepino o cualquier otro fármaco psicotrópico, y durante la fase inicial de titulación de la dosis, debido a un rápido aumento de la dosis del medicamento; en casos muy raros, estas reacciones se han observado incluso tras la administración de la primera dosis. Por lo tanto, al inicio del tratamiento con Azapin es necesario realizar una estrecha vigilancia médica de los pacientes. Se debe realizar un monitoreo de la presión arterial en posición supina y de pie durante las primeras semanas de tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Se sabe que el uso del medicamento Azapin se asocia con un mayor riesgo de miocarditis, especialmente durante los primeros dos meses de tratamiento, aunque no se limita a este periodo. A veces, la miocarditis ha sido fatal. También se han registrado casos de pericarditis/efusión pericárdica y cardiomiopatía tras el uso de Azapin; estos informes incluyen casos con desenlace letal. Debe sospecharse el desarrollo de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que experimenten taquicardia persistente en reposo, especialmente durante los primeros dos meses de tratamiento, y/o palpitaciones, arritmias, dolor en el pecho y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (por ejemplo, fatiga inexplicable, disnea, taquipnea) o síntomas que imitan un infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los mencionados incluyen síntomas similares a los de la gripe. Si se sospecha miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Azapin debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe derivarse urgentemente a un cardiólogo.

El uso de Azapin en pacientes con diagnóstico de cardiomiopatía conlleva riesgo de desarrollar insuficiencia mitral. Se han notificado casos de insuficiencia mitral en situaciones de cardiomiopatía asociadas al tratamiento con clozapina. Los casos de insuficiencia mitral (detectados mediante ecocardiografía bidimensional [2D-Echo]) notificados durante el uso de clozapina fueron de gravedad leve o moderada.

A los pacientes que desarrollen miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no se les debe volver a administrar el medicamento Azapin.

Infarto de miocardio

Existen informes sobre aparición de infarto de miocardio, que podría haber sido letal. La evaluación de la causa en la mayoría de los casos fue complicada por enfermedades cardíacas graves preexistentes.

Alargamiento del intervalo QT

Como con otros medicamentos antipsicóticos, se recomienda precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes conocidos de enfermedades cardiovasculares o antecedentes familiares de alargamiento del intervalo QT.

Como con otros medicamentos antipsicóticos, se recomienda precaución al prescribir clozapina junto con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc.

Eventos adversos cerebrovasculares

Se ha observado un aumento del riesgo de eventos adversos cerebrovasculares con el uso de algunos antipsicóticos. El mecanismo de estos eventos es desconocido. Azapin debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Alteraciones metabólicas

Los antipsicóticos atípicos, incluyendo Azapin, se asocian con alteraciones metabólicas que podrían aumentar el riesgo de trastornos cardiovasculares/cerebrovasculares. Estos eventos pueden incluir hiperglucemia, dislipidemia y aumento de peso.

Hiperglucemia

Se han notificado casos de diabetes mellitus e hiperglucemia grave, que en ocasiones han conducido a cetoacidosis o coma hiperosmolar, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes. No se ha establecido un vínculo causal con clozapina, aunque en la mayoría de los pacientes los niveles de glucosa en sangre volvieron a la normalidad tras la suspensión de Azapin. En ocasiones, la reutilización del medicamento ha estado acompañada de recurrencia de hiperglucemia. No se ha estudiado el efecto de Azapin sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes previa. En pacientes que toman Azapin y desarrollan hiperglucemia con síntomas como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad, se debe considerar la posibilidad de alteración de la tolerancia a la glucosa. En pacientes con hiperglucemia significativa relacionada con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender Azapin. A los pacientes con diagnóstico de diabetes que toman antipsicóticos atípicos se les debe controlar cuidadosamente el nivel de glucosa. A los pacientes con factores de riesgo de diabetes (como obesidad o antecedentes familiares) que comienzan tratamiento con antipsicóticos, se les debe realizar una prueba de glucosa en ayunas al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. A los pacientes con síntomas de hiperglucemia se les debe realizar una prueba de glucosa en ayunas.

Dislipidemia

Se han observado eventos adversos relacionados con los niveles de lípidos en pacientes que reciben antipsicóticos atípicos, incluyendo Azapin. Se recomienda realizar monitoreo clínico, incluyendo evaluación de lípidos, al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Aumento de peso

El aumento de peso se observa con el uso del medicamento Azapin. Se recomienda realizar monitoreo clínico del peso corporal.

Durante el tratamiento con Azapin, se debe observar cuidadosamente el estado de pacientes con antecedentes de epilepsia, ya que se han registrado convulsiones dependientes de la dosis. En tales casos, se debe reducir la dosis del medicamento y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante.

Los pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes de curso estable pueden recibir Azapin, pero requieren evaluaciones periódicas de las pruebas de función hepática durante el tratamiento. En pacientes que desarrollen síntomas de posible alteración de la función hepática durante el tratamiento con Azapin, como náuseas, vómitos y/o anorexia, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas. Si el aumento de los valores es clínicamente significativo (más de 3 veces por encima del límite superior normal [LSN]) o si aparecen síntomas de ictericia, el tratamiento con Azapin debe suspenderse. El tratamiento solo puede reiniciarse cuando los resultados de las pruebas funcionales hepáticas vuelvan a la normalidad. En tales casos, tras la reutilización de Azapin, se debe controlar cuidadosamente la función hepática.

Azapin presenta actividad anticolinérgica, que puede provocar efectos adversos sistémicos. Es necesario un monitoreo cuidadoso en caso de hipertrofia de la próstata y glaucoma de ángulo estrecho. Debido a sus propiedades anticolinérgicas, Azapin puede provocar alteraciones de la peristalsis intestinal de diferente gravedad: desde estreñimiento hasta obstrucción intestinal, impactación fecal y obstrucción intestinal paralítica. Rara vez, estos casos pueden ser fatales. Especial precaución es necesaria en pacientes con antecedentes de enfermedades del colon o cirugía abdominal inferior que reciban medicamentos concomitantes que puedan causar estreñimiento (especialmente medicamentos con propiedades anticolinérgicas, como algunos antipsicóticos, antidepresivos y fármacos antiparkinsonianos), ya que estos pueden empeorar la situación. Es fundamental identificar y tratar el estreñimiento.

Durante la terapia con Azapin, los pacientes pueden experimentar un aumento transitorio de la temperatura corporal por encima de 38 °C, con un pico de incidencia durante las primeras 3 semanas de tratamiento. Este aumento de temperatura es generalmente benigno. A veces puede estar asociado con un aumento o disminución del número de leucocitos en sangre. A los pacientes con fiebre se les debe examinar cuidadosamente para descartar infecciones subyacentes o la posibilidad de agranulocitosis. En pacientes con fiebre alta, se debe considerar la posibilidad de síndrome neuroléptico maligno (SNM). Si se confirma este diagnóstico, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y se deben tomar las medidas terapéuticas adecuadas.

Durante el tratamiento con clozapina, rara vez se han notificado alteraciones de la tolerancia a la glucosa y/o el desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus. El mecanismo de este fenómeno aún no está claro. Se han notificado muy raramente casos de hiperglucemia grave asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia; algunos de estos casos fueron fatales. Se ha observado que la suspensión de clozapina generalmente conduce a la mejora de la alteración de la tolerancia a la glucosa, y la reutilización del medicamento provoca la reaparición del fenómeno. La suspensión de clozapina debe considerarse en pacientes en los que el tratamiento activo de la hiperglucemia con medicamentos no ha sido efectivo.

Dado que el uso del medicamento Azapin puede asociarse con el desarrollo de tromboembolismo, debe evitarse la inmovilización de los pacientes. Con el uso de antipsicóticos se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV). Dado que en pacientes que reciben antipsicóticos con frecuencia se identifican factores de riesgo adquiridos de TEV, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben evaluarse antes y durante el tratamiento con Azapin, y deben tomarse medidas preventivas.

Tras la suspensión repentina de clozapina se han notificado reacciones agudas de abstinencia; por lo tanto, se recomienda una retirada progresiva del medicamento. Si es necesario suspender el medicamento de forma repentina (por ejemplo, debido al desarrollo de leucopenia), se debe observar cuidadosamente al paciente por reaparición de síntomas psicóticos y síntomas relacionados con la reactivación de la actividad colinérgica, como sudoración profusa, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Uso en pacientes de 60 años o más

Se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada con la dosis más baja del medicamento (12,5 mg una vez al día el primer día de tratamiento), y posteriormente aumentar la dosis hasta 25 mg por día.

El tratamiento con el medicamento Azapin puede ir acompañado de hipotensión ortostática; también se han notificado casos de taquicardia, que puede ser persistente. Los pacientes de 60 años o más, especialmente aquellos con sistema cardiovascular debilitado, pueden ser más susceptibles a estos efectos.

Los pacientes de edad avanzada también pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos del medicamento Azapin, como retención urinaria y estreñimiento.

Pacientes de 60 años o más con demencia

Se ha demostrado que los pacientes de edad avanzada con demencia que reciben tratamiento con antipsicóticos tienen un ligero aumento del riesgo de muerte en comparación con aquellos que no reciben tratamiento. En la literatura se citan como factores de riesgo la presencia de arritmia cardíaca y enfermedades pulmonares (por ejemplo, neumonía, con o sin aspiración). Los datos disponibles son insuficientes para proporcionar una estimación precisa del riesgo exacto; la causa del aumento del riesgo sigue siendo desconocida en la actualidad.

Azapin no está aprobado para el tratamiento de trastornos conductuales asociados con demencia en pacientes de 60 años o más.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos clínicos disponibles sobre el efecto de clozapina en el embarazo son limitados. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a mujeres embarazadas y solo debe prescribirse si el beneficio esperado del tratamiento supera el riesgo potencial para el feto.

La exposición neonatal a medicamentos antipsicóticos (incluyendo el medicamento Azapin) durante el tercer trimestre del embarazo conlleva riesgo de reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia, cuya gravedad y duración pueden variar tras el parto. Se han notificado casos de agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblores, somnolencia, trastornos respiratorios o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recién nacidos deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

Lactancia

No se debe amamantar a las mujeres que reciben tratamiento con el medicamento Azapin.

Mujeres en edad fértil

Tras el cambio de otro neuroléptico a Azapin, es posible la recuperación de la función menstrual normal. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

Debido a la capacidad del medicamento Azapin de producir efectos sedantes y reducir el umbral de paroxismos, los pacientes deben evitar conducir vehículos o trabajar con maquinaria, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Las dosis del medicamento deben ajustarse individualmente. En cada paciente se debe utilizar la dosis mínima eficaz.

El tratamiento con el medicamento Azapin debe iniciarse únicamente cuando el paciente tenga un recuento total de leucocitos ≥ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) y un recuento absoluto de neutrófilos (CAN) ≥ 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l), y estos valores se encuentren dentro del rango normal estandarizado.

El ajuste de la dosis está indicado en pacientes que también reciben medicamentos que interactúan farmacodinámica y farmacocinéticamente con Azapin, tales como benzodiazepinas o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Se recomienda la siguiente dosificación:

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Dosis inicial

El primer día administrar 12,5 mg (1/2 tableta de 25 mg) 1 o 2 veces, y 1 o 2 tabletas de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, la dosis puede aumentarse progresivamente en 25–50 mg/día hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día durante las primeras 2–3 semanas. Posteriormente, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse en 50–100 mg a intervalos de 2 veces por semana o, preferiblemente, semanalmente.

Rango terapéutico

En la mayoría de los pacientes, el efecto antipsicótico se espera con una dosis de 300–450 mg/día, que debe administrarse en varias tomas. Algunos pacientes pueden responder adecuadamente a dosis diarias más bajas, mientras que otros pueden requerir dosis hasta de 600 mg/día.

La dosis diaria total puede dividirse en dosis desiguales, administrando la más alta por la noche antes de acostarse.

Dosis máxima

Para alcanzar el efecto terapéutico completo, algunos pacientes pueden necesitar dosis más altas; en tales casos, es conveniente un aumento progresivo de la dosis (es decir, el incremento no debe exceder los 100 mg) hasta alcanzar 900 mg/día. El riesgo de reacciones adversas (especialmente paroxismos) puede aumentar con dosis superiores a 450 mg/día.

Dosis de mantenimiento

Una vez alcanzado el efecto terapéut combusto máximo, el estado de muchos pacientes puede mantenerse eficazmente con dosis más bajas del medicamento. Para ello, se recomienda reducir progresivamente la dosis del medicamento. El tratamiento debe continuar durante al menos 6 meses. Si la dosis diaria del medicamento no excede los 200 mg, puede ser conveniente la administración única vespertina.

Interrupción del tratamiento

En caso de suspensión programada del tratamiento con Azapin, se recomienda una reducción gradual de la dosis durante 1–2 semanas. Si es necesario suspender abruptamente el medicamento (por ejemplo, por leucopenia), debe observarse estrechamente al paciente debido al posible empeoramiento de la sintomatología psicótica o a síntomas relacionados con el rebote colinérgico (por ejemplo, sudoración excesiva, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea).

Reinicio del tratamiento

Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Azapin, el tratamiento debe reiniciarse comenzando con 12,5 mg (1/2 tableta de 25 mg) 1 o 2 veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, el aumento de la dosis hasta alcanzar el efecto terapéutico puede realizarse más rápidamente que en el tratamiento inicial. Sin embargo, si el paciente presentó parada respiratoria o cardíaca durante el período inicial del tratamiento, aunque posteriormente se logró ajustar la dosis exitosamente a niveles terapéuticos, el nuevo aumento de la dosis debe realizarse con extrema precaución.

Cambio del tratamiento previo con neurolépticos al tratamiento con Azapin

En general, Azapin no debe administrarse en combinación con otros neurolépticos. Si es necesario iniciar el tratamiento con Azapin en un paciente que ya está recibiendo neurolépticos por vía oral, se recomienda, siempre que sea posible, suspender primero el otro neuroléptico, reduciendo gradualmente su dosis durante 1 semana. El tratamiento con Azapin puede iniciarse como se describió anteriormente, no antes de 24 horas después de la suspensión completa del otro neuroléptico.

Riesgo de recurrencia de intentos de suicidio

Las recomendaciones de dosificación y vía de administración son las mismas que para el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento.

Trastornos psicóticos durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

La dosis inicial no debe exceder los 12,5 mg/día (1/2 tableta de 25 mg), administrada como dosis única por la noche. Los aumentos posteriores de la dosis deben ser de 12,5 mg, con un incremento máximo de 2 veces por semana hasta alcanzar 50 mg, dosis que no debe alcanzarse antes del final de la segunda semana. La dosis diaria total debe administrarse principalmente como dosis única por la noche.

La dosis eficaz media generalmente oscila entre 25 mg y 37,5 mg/día. Si el tratamiento durante al menos una semana con una dosis de 50 mg/día no proporciona una respuesta terapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse cuidadosamente en 12,5 mg por semana.

La dosis de 50 mg/día solo debe superarse en situaciones excepcionales, y la dosis máxima nunca debe exceder los 100 mg/día.

El aumento de la dosis debe limitarse o suspenderse si aparece hipotensión ortostática, efecto sedante excesivo o confusión mental. La presión arterial debe controlarse durante las primeras semanas de tratamiento.

Si la remisión completa de la sintomatología psicótica persiste durante al menos 2 semanas, puede considerarse el aumento de la dosis del neuroléptico si este ajuste se basa en el estado motor. Si este enfoque provoca un recidiva de los síntomas psicóticos, la dosis de Azapin puede aumentarse en incrementos de 12,5 mg/semana hasta la dosis máxima de 100 mg/día, administrada como dosis única o en dos tomas.

Finalización del tratamiento

Se recomienda una reducción gradual de la dosis en 12,5 mg durante al menos 1 semana (mejor durante 2 semanas). El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si se desarrolla neutropenia o agranulocitosis. En esta situación, es necesario un control psiquiátrico cuidadoso, ya que los síntomas pueden reaparecer rápidamente.

Uso en pacientes de edad avanzada

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis especialmente baja (12,5 mg una vez el primer día), aumentando posteriormente la dosis en no más de 25 mg por día.

Uso en pacientes con alteraciones cardiovasculares

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja (12,5 mg una vez al día el primer día), con un aumento posterior lento y moderado de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis inicial debe ser de 12,5 mg una vez al día el primer día, con un aumento posterior lento y moderado de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática deben recibir el medicamento con precaución y debe realizarse un monitoreo regular de las pruebas de función hepática.

Niños

La seguridad y eficacia del tratamiento con Azapin en niños no han sido establecidas; por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis.

Se sabe que en casos de sobredosis aguda intencional o accidental de Azapin, la letalidad es aproximadamente del 12 %. La mayoría de los casos fatales se debieron a insuficiencia cardíaca o neumonía por aspiración y ocurrieron tras la administración de dosis superiores a 2000 mg. Se han reportado casos de pacientes que sobrevivieron tras sobredosis con más de 10000 mg. Sin embargo, en varios adultos, principalmente en aquellos que no habían usado previamente Azapin, la administración de tan solo 400 mg del medicamento provocó estados comatosos amenazantes para la vida, y en un caso, un resultado fatal. En niños pequeños, la ingestión de 50–200 mg provocó un efecto sedante marcado o coma, pero sin consecuencias fatales.

Síntomas: somnolencia, letargo, coma, arreflexia, confusión mental, alucinaciones, excitación, delirio, síntomas extrapiramidales, aumento de los reflejos, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa; fluctuaciones de la temperatura; hipotensión arterial, colapso, taquicardia, arritmia; neumonía por aspiración, disnea, depresión o alteración de la respiración.

Tratamiento. No se conoce un antídoto específico. Se indican las siguientes medidas no específicas: lavado gástrico inmediato y repetido y/o administración posterior de carbón activado dentro de las 6 horas posteriores a la ingestión del medicamento; terapia intensiva cardiorrespiratoria (ECG, monitorización continua); control continuo de electrolitos y equilibrio ácido-base. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis probablemente no serán eficaces. Debe evitarse el uso de epinefrina en el tratamiento de la hipotensión arterial debido al riesgo de efecto "epinefrina inversa".

En caso de efecto anticolinérgico, administrar agentes parasimpaticomiméticos como fisostigmina (que atraviesa la barrera hematoencefálica), piridostigmina o neostigmina.

En caso de arritmia, administrar medicamentos con potasio, bicarbonato de potasio o digoxina según los síntomas; la quinidina y la procainamida están contraindicadas.

En caso de hipotensión arterial, administrar infusión de albúmina o sustitutos del plasma. La dopamina o la angiotensina son los estimulantes más eficaces. La adrenalina y otros simpaticomiméticos beta están contraindicados (puede aumentar la vasodilatación).

En caso de convulsiones, administrar diazepam intravenoso o fenitoína intravenosa lentamente. Los barbitúricos de acción prolongada están contraindicados.

Debido al riesgo de reacciones retardadas, el paciente debe ser observado durante al menos 5 días.

Reacciones adversas.

En general, el perfil de efectos adversos del clozapino es predecible debido a sus propiedades farmacológicas. Una excepción importante es la capacidad del medicamento para provocar agranulocitosis. Debido a este riesgo, la prescripción del medicamento está limitada al tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento con otros medicamentos y al psicosis que aparece durante el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, cuando el tratamiento convencional ha resultado ineficaz. Aunque el monitoreo de los parámetros sanguíneos es una parte importante del seguimiento de los pacientes que reciben clozapino, el médico debe estar informado sobre otras reacciones adversas raras pero graves, que pueden diagnosticarse en etapas tempranas solo mediante una observación cuidadosa del paciente y la entrevista con él, con el fin de prevenir morbilidad y mortalidad.

Del sistema sanguíneo y linfático: disminución del número total de leucocitos, neutropenia, eosinofilia, leucocitosis; agranulocitosis; anemia, linfopenia; trombocitopenia, trombocitosis.

La granulocitopenia y/o la agranulocitosis son complicaciones posibles del tratamiento con Azapin. Aunque la agranulocitosis en la mayoría de los casos desaparece tras la interrupción del tratamiento, puede conducir a sepsis y ser fatal. Para prevenir el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es necesario suspender rápidamente el tratamiento con Azapin. Para ello, es imprescindible realizar controles regulares del recuento de leucocitos en sangre.

Del metabolismo: aumento de peso, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes; hiperglucemia grave, cetoacidosis, coma hiperosmolar, incluso en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia o diabetes; hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.

Durante el tratamiento con clozapino se han notificado raramente alteraciones de la tolerancia a la glucosa y/o el desarrollo o empeoramiento de diabetes mellitus. Muy raramente, en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia que recibían tratamiento con el medicamento Azapin, se han registrado casos de hiperglucemia grave, que a veces condujo al desarrollo de cetoacidosis/coma hiperosmolar. Los niveles de glucosa volvieron a la normalidad en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Azapin; al reanudar el medicamento, a veces la hiperglucemia reapareció. Aunque la mayoría de los pacientes tenían factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus no dependiente de insulina, también se han registrado casos de hiperglucemia en pacientes sin factores de riesgo conocidos.

Del sistema psíquico: disartria, disfemia, inquietud, excitación.

Del sistema nervioso: somnolencia y efecto sedante, mareo; visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez muscular, acatisia, síntomas extrapiramidales, crisis epilépticas, convulsiones, mioclonías; confusión mental, delirio; discinesia tardía, síntomas obsesivo-compulsivos.

Azapin puede provocar cambios en los parámetros del EEG, incluyendo complejos de punta y onda. El medicamento disminuye el umbral convulsivo de forma dependiente de la dosis y puede provocar convulsiones mioclónicas o crisis generalizadas. Estos síntomas son más probables cuando hay un aumento rápido de la dosis y en pacientes con antecedentes de epilepsia. En tales casos, es necesario reducir la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Debe evitarse la administración de carbamazepina debido a su potencial para suprimir la función de la médula ósea. Se han notificado casos de convulsiones con resultado letal. Al prescribir otros medicamentos anticonvulsivantes, debe considerarse la posibilidad de interacciones farmacocinéticas. Raramente, en pacientes que reciben tratamiento con Azapin, puede presentarse delirio.

Muy raramente se han notificado casos de discinesia tardía en pacientes que recibían tratamiento con Azapin junto con otros neurolépticos. Con la administración de Azapin, los síntomas de discinesia tardía desarrollados tras el uso de otros neurolépticos mejoraron.

De los órganos de la vista: visión borrosa.

Del corazón: taquicardia; cambios en el ECG; cardiomiopatía, paro cardíaco; fibrilación auricular, insuficiencia mitral asociada con cardiomiopatía.

Pueden ocurrir taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. La frecuencia e intensidad de la hipotensión arterial dependen de la velocidad y magnitud del ajuste de la dosis del medicamento. Se han notificado casos de colapso circulatorio como resultado de hipotensión arterial grave, asociada particularmente con un ajuste rápido de la dosis del medicamento, con posibles consecuencias graves como paro cardíaco o respiratorio.

En un número reducido de pacientes que recibieron tratamiento con clozapino, se observaron cambios en el ECG similares a los observados con otros medicamentos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de la onda T, que regresaron a la normalidad tras la interrupción del medicamento. El significado clínico de estos cambios permanece incierto. Sin embargo, tales alteraciones se han detectado en pacientes con miocarditis, lo cual debe tenerse en cuenta.

Se han recibido informes aislados de arritmia, pericarditis/derrame pericárdico y miocarditis, que a veces fueron letales.

En la mayoría de los casos, la miocarditis se observó durante los primeros dos meses de tratamiento con clozapino.

La cardiomiopatía, en general, se desarrolló más tarde durante el tratamiento.

Con algunos casos de miocarditis (aproximadamente el 14 %) y pericarditis/derrame pericárdico se registraron casos de eosinofilia; sin embargo, actualmente no se sabe si la eosinofilia es un indicador fiable del desarrollo de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo, palpitaciones, arritmia, dolor en el pecho y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (por ejemplo, fatiga inexplicable, disnea, taquipnea) o síntomas que imitan un infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden estar presentes además de los anteriores incluyen síntomas similares a los de la gripe.

Se sabe que casos de muerte súbita de causa desconocida ocurren en pacientes psiquiátricos que reciben antipsicóticos convencionales, así como en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales casos de muerte han ocurrido en pacientes que recibían tratamiento con clozapino, muy raramente.

En casos muy raros se han registrado episodios de taquicardia ventricular y prolongación del intervalo QT, que podrían estar relacionados con taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, aunque no se ha demostrado un vínculo causal convincente con el uso de este medicamento.

Del sistema vascular: hipertensión arterial o hipotensión, síncope, tromboembolismo, tromboembolismo venoso.

Del sistema respiratorio: aspiración de alimentos (ingreso a las vías respiratorias), neumonía e infecciones de las vías respiratorias inferiores, que pueden ser letales; depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio.

Del sistema digestivo: estreñimiento, hipersalivación; náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca; disfagia; aumento del tamaño de las glándulas salivales, obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, retención fecal.

La aspiración de alimentos puede ocurrir en pacientes con disfagia o como consecuencia de una sobredosis aguda del medicamento.

Del hígado, vías biliares y páncreas: elevación de las enzimas hepáticas; hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitis; necrosis hepática fulminante.

Si se desarrolla ictericia, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento Azapin. En casos raros se han notificado casos de pancreatitis aguda.

De la piel y tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

De los riñones y vías urinarias: incontinencia urinaria, retención urinaria; nefritis intersticial.

Del sistema reproductivo: priapismo.

Alteraciones generales: fatiga, aumento de la temperatura corporal, hipertermia benigna, alteraciones en la regulación de la sudoración y temperatura corporal, síndrome neuroléptico maligno; muerte súbita de causa desconocida, reacciones de hipersensibilidad.

Se han registrado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes que recibían clozapino, ya sea como monoterapia o en combinación con litio u otros fármacos que afectan la función del SNC.

Se han notificado casos de desarrollo de síndrome de abstinencia agudo tras la suspensión del medicamento.

Indicadores de laboratorio: elevación del nivel de creatinfosfocinasa.

Enfermedades durante el embarazo, el período posparto y perinatal: síndrome de abstinencia en recién nacidos.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Del sistema inmunitario: angioedema de Quincke, vasculitis leucocitoclástica.

Del sistema nervioso: síndrome colinérgico (tras la suspensión repentina del medicamento); cambios en el EEG, pleurotonía.

Del corazón: infarto de miocardio, que puede conducir a resultado letal; angina de pecho.

Del sistema respiratorio: congestión nasal.

Del sistema digestivo: diarrea; molestias abdominales/pirosis/dispepsia.

Del sistema muscular: espasmos musculares; debilidad muscular; mialgia; lupus eritematoso sistémico.

Del hígado, vías biliares: esteatosis hepática; necrosis hepática; hepatotoxicidad; fibrosis hepática; cirrosis hepática; alteraciones de la función hepática, incluyendo lesiones hepáticas hepatocelulares, colestásicas o mixtas, insuficiencia hepática, que puede ser fatal y requerir trasplante hepático.

De la piel y tejido subcutáneo: alteraciones de la pigmentación.

De los riñones y vías urinarias: enuresis nocturna; insuficiencia renal.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: eyaculación retrógrada.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua