ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТОРВАСТАТИН–ДАРНИЦА (ATORVASTATIN–DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция, пересчитанного на аторвастатин, 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат с повидоном, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, кросповидон, магния стеарат, опадрай ІІ 85F белый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин.

Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат — предшественника стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза лекарственного средства, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация его в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является сопоставимым независимо от того, применяется ли лекарственное средство с пищей или отдельно от неё. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени применения препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального применения препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OAT6P1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров — полирезистентного белка 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно на 40 % для Cmax и на 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых пациентов. Имеются данные о более выраженной степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Предполагаемый клиренс при пероральном применении аторвастатина у детей оказался сопоставимым с клиренсом у взрослых людей при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина по данным открытого 8-недельного исследования, включавшего результаты детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29).

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от концентраций у мужчин (приблизительно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда-Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
снижения риска возникновения инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство показано для:

снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
снижения риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и со смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), если соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, аферезом ЛПНП) или в случае недоступности таких методов лечения.

У детей.

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или;

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;
у ребёнка имеются два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
Лечение гепатита С противовирусными лекарственными средствами глекапревир/пипрентасвир.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на аторвастатин

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат полирезистентного белка 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Одновременное введение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск также возрастает при одновременном применении аторвастатина с другими препаратами, которые потенциально могут вызывать миопатию, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в частности ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении препарата в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пипрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, препарат следует применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза препарата не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пипрентасвир, элбасвир и гразопревир. Совместное применение глекапревира и пипрентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пипрентасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому не рекомендуется одновременное применение аторвастатина пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пипрентасвир.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приёме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении лекарственного средства в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение лекарственного средства с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение лекарственного средства после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный приём аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный приём аторвастатина и суспензии антацидного лекарственного средства, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменяется.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который даёт приём каждого из этих лекарственных средств отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства. Известно, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными лекарственными средствами и его применение в процессе эстроген-заместительной терапии не сопровождаются клинически значимыми побочными эффектами.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Клинические рекомендации#
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,7	Если одновременный прием с аторвастатином необходим, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,4
Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,9
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пібрентасвір 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,3	Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пібрентасвір, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки 5–7 дней, на 8-й день дозу увеличить до 400 мг), 4–18 дней, через 30 минут после приема аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,9	Если одновременный прием с аторвастатином необходим, рекомендуется снижение дозы аторвастатина. При дозировании более 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,4
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,3
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,5
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,3
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,95	Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении с препаратами, содержащими симепревир.
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	5,9	Если одновременный прием с аторвастатином необходим, рекомендуется снижение дозы аторвастатина. При дозировании аторвастатина более 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,5
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир.
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	Специфических рекомендаций нет.
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	Одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	После начала или коррекции дозы дилтиазема рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	Рекомендуется снижение максимальной дозы аторвастатина и клинический мониторинг состояния пациентов.
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	Специфических рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней***	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении)	40 мг 1 раз в сутки	1,12	Если избежать одновременного приема невозможно, рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы)	40 мг 1 раз в сутки	0,20
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	Рекомендуется минимальная начальная доза аторвастатина и клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофibrate 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,3	Рекомендуется минимальная начальная доза аторвастатина и клинический мониторинг состояния пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки во время одновременного применения с боцепревиром.

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4, и может увеличить концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, в плазме крови. Прием одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока также привел к снижению AUC активного орто-гидрокси-метаболита на 20,4 %. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза.

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после приема дозы.

*** Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако при этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменяется.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования
Аторвастатин	Лекарственный препарат/доза (мг)	Соотношение AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	Рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно#	1,03	Специфических рекомендаций нет.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99

При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и антипиринa изменения клиренса антипиринa незначительные или не выявлены.

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих с аторвастатином, суммированы в Таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Лекарственные средства, взаимодействующие	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, типренавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином	Избегать применения аторвастатина
Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир	Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Нельфинавир	Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки
Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин	Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе

Применять в наименьшей необходимой дозе.

Особливості застосування.

Скелетні м’язи

Відомі рідкісні випадки розвитку рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні лікарського засобу з аторвастатином та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушень функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші лікарські засоби групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та вірусу гепатиту C), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Також відомі рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази (КК) у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення застосування аторвастатину. Застосування лікарського засобу слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час застосування лікарського засобу цього класу підвищується при одночасному застосуванні лікарських засобів, зазначених у Таблиці 3. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатину з будь-яким із цих лікарських засобів, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких проявів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення дози будь-якого з лікарських засобів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Терапію лікарським засобом аторвастатин слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище ВМН діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Відомо про розвиток жовтяниці при прийомі аторвастатину, підвищення показників функціональних проб печінки (ФПП), які не пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні лікарського засобу або припинення його застосування рівні трансаміназ повертаються до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків.

Перед тим як розпочинати терапію лікарським засобом, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Також відомо про рідкісні випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали лікарські засоби групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування лікарського засобу аторвастатин слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати застосування лікарського засобу.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Лікарський засіб протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію надниркових та/або гонадних стероїдів. Відомо, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не пошкоджує адреналовий (наднирковий) резерв. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався. Невідомо, яким чином аторвастатин впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні лікарського засобу групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтами з нещодавними випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом раптового зменшення рівня холестерину), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38; 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16; 0,7 %). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували аторвастатин у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (7 %) пацієнтів були віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності щодо безпеки та ефективності застосування препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати аторвастатин пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Протипоказання»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

порушенні функції нирок;
гіпофункції щитовидної залози;
спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;
перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;
перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня лікарського засобу у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня КК

Рівень КК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більше ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози лікарського засобу та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більше ніж у 10 разів) або встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких лікарських засобів можуть виступати потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, зокрема ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, противірусними препаратами для лікування гепатиту С (HCV) (боцепревіром, телапревіром, елбасвіром/гразопревіром), еритроміцином, ніацином або езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість згаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими лікарськими засобами, слід ретельно зважити користь та ризики такого застосування. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти необхідне, лікування статинами слід призупинити на весь період лікування фузидовою кислотою.

У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки індивідуально та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосування лікарського засобу
Аторвастатин–Дарниця пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2–3 рази на тиждень та ретельно наглядати за станом пацієнтів для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. Проявами цієї хвороби можна вважати задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Міастенія гравіс / очна міастенія

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу Аторвастатин–Дарниця. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

До складу лікарського засобу входить лактоза. Цей лікарський засіб не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.

Терапія ліпідомодифікаційними лікарськими засобами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом лікарського засобу можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Цей лікарський засіб містить сполуки натрію, тому пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію, слід бути обережними під час застосування даного лікарського засобу.

Обмеження застосування

Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Оцінка ризиків

Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних лікарських засобів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, аторвастатин може шкідливо впливати на плід. Прийом аторвастатину слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Контрацепція

Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим лікарським засобом.

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій або викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином або ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, застосування лікарського засобу розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю.

Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив лікарського засобу на дитину, яку годують груддю, чи на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було виявлено, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин наявний у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно применять в виде однократной дозы в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы необходимо проанализировать уровни липидов через 2–4 недели и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут; обычный диапазон доз — от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать применения препарата пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С глексапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения препарата установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:
- в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени;
- присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания для применения аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это целесообразно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата при гемодиализе.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16 066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10–93 года, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от связи с препаратом.

Пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые привели к прекращению применения аторвастатина и возникали с частотой выше, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В Таблице 4 приведена частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов)

Нежелательная реакция*	Любая доза N=8755	10 мг N=3908	20 мг N=188	40 мг N=604	80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетная боль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Боль в горле (фаринголарингеальная боль)	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе по сравнению с плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время исследований, относятся:

Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в желудке и кишечнике, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитурия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отекание суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: гинекомастия.

Общие расстройства: ощущение недомогания, пириксия.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1 000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения: нечасто – помутнение зрения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллёзный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие расстройства: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто – отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности КК сыворотки крови, превышавшее ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо на протяжении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрасте 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % другие) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось различий по общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % другие) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьёзные нежелательные реакции и случаи прекращения применения аторвастатина из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), на протяжении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня КК (в 10 раз или более выше ВГН) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрасте 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % другие), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось различий по общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % другие) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), на протяжении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, включённые в исследование с анамнезом геморрагического инсульта, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) в группе аторвастатина, против 2 (4 %) в группе плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % — женского пола; 92 % — представители европеоидной расы, 1,6 % — представители негроидной расы, 1,6 % — представители монголоидной расы и 4,8 % — представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки как дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения аторвастатина.

Во время пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллёзные высыпания (в частности, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание лёгких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: глазная миастения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия; частота неизвестна: миастения гравис.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие расстройства: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомляемость.

Лабораторные показатели: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Аторвастатин-дарница