ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ATORVASTATINA DARNYTSIA (ATORVASTATIN–DARNITSA)

Composizione:

Principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcica, calcolata come atorvastatina 10 mg oppure 20 mg;

Eccipienti: carbonato di calcio con povidone, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, laurilsolfato sodico, crospovidone, magnesio stearato, Opadry II 85F bianco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono il livello di colesterolo e trigliceridi nel siero del sangue. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Atorvastatina.

Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Atorvastatina Darnytsia è un medicinale ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, stadio iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, enzima responsabile della velocità di conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, precursore dei composti sterolici, incluso il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma ematico inibendo l'HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, e aumentando il numero di recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, favorendo così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL; l'atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L'atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato rappresenta il principale sito d'azione dell'atorvastatina, essendo coinvolto nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del medicinale, piuttosto che la concentrazione sistemica del farmaco, correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL. La dose deve essere titolata individualmente in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel plasma ematico (Cmax) si raggiunge entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica del farmaco è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo presistemico epatico. Sebbene il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, in base ai valori di Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal fatto che il medicinale venga assunto con o senza cibo. Quando l'atorvastatina viene assunta la sera, la sua concentrazione nel plasma ematico è inferiore (di circa il 30% per Cmax e AUC) rispetto all'assunzione al mattino. Tuttavia, la riduzione del colesterolo LDL è simile indipendentemente dal momento della somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione.

Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazionale sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni sugli animali, si ritiene che l'atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metabolismo.

L'atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti di ossidazione β. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina stessa. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 nel metabolismo dell'atorvastatina, in accordo con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco osservato dopo somministrazione concomitante con eritromicina, noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione.

L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo un metabolismo epatico e/o extraepatico; tuttavia, questo farmaco non sembra subire un significativo ricircolo enterico-epatico. L'emivita media di eliminazione del farmaco dal plasma ematico umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa del contributo dei metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale, meno del 2% della dose viene eliminato con le urine.

L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina multiresistente 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Popolazioni di pazienti.

Anziani. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono più elevate (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) negli anziani sani (età ≥65 anni) rispetto ai pazienti più giovani. Sono disponibili dati che indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco negli anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Bambini. La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini si è dimostrata simile a quella degli adulti, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è stata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati di uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n=29).

Sesso. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nelle donne differiscono da quelle negli uomini (circa il 20% più elevate per Cmax e il 10% più basse per AUC). Tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente rilevante nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne.

Alterazioni della funzionalità renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C); pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Nonostante non siano stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono 4 volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti.

Per i pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di malattia coronarica precoce nell’anamnesi familiare, l’atorvastatina è indicata per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e di angina.

Per i pazienti con diabete mellito di tipo II e senza malattia coronarica clinicamente manifesta, ma con diversi fattori di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica, come retinopatia, albuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Per i pazienti con malattia coronarica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia.

In adulti.

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare il livello di colesterolo HDL nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), oppure quando tali terapie non sono disponibili.

Nei bambini.

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in ragazzi e ragazze dopo l’inizio delle mestruazioni, di età compresa tra 10 e 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un’appropriata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure;

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• presenza di malattie cardiovascolari precoci nell’anamnesi familiare;
• presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Trattamento dell’epatite C con farmaci antivirali glecaprevir/pibrentasvir.
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto dei medicinali concomitanti sull’atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina multiresistente 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un maggiore rischio di miopatia. Il rischio aumenta anche con l’uso concomitante di atorvastatina con altri farmaci che possono potenzialmente indurre miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori potenti del CYP3A4. La somministrazione concomitante del medicinale con inibitori potenti del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi Tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell’effetto dipende dalla variabilità dell’effetto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, la somministrazione concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni farmaci antivirali per l’HCV (ad esempio, elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi Tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedi Tabella 1). La somministrazione concomitante di eritromicina e statine è associata a un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica per valutare l’effetto di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina può portare a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina concomitantemente a questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di prescrivere dosi massime più basse di atorvastatina e di effettuare un monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo l’aggiustamento della sua dose.

• Succo di pompelmo.* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno).

• Claritromicina.* L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando il medicinale viene somministrato in dose di 80 mg insieme a claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si deve usare atorvastatina con cautela a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Combinazione di inibitori della proteasi.* L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando il medicinale viene somministrato con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si deve evitare la somministrazione concomitante con atorvastatina. Nei pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, il medicinale deve essere somministrato alla dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg. Nei pazienti che assumono nelfinavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Itraconazolo.* L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina viene somministrata in dose di 40 mg insieme a itraconazolo in dose di 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si deve prestare cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Ciclosporina.* L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori di OATP1B1 (ad esempio, ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando atorvastatina viene somministrata in dose di 10 mg insieme a ciclosporina in dose di 5,2 mg/kg/giorno, rispetto alla somministrazione di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si deve evitare la somministrazione concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Letermovir.* La somministrazione concomitante di atorvastatina in dose di 20 mg e letermovir in dose di 480 mg al giorno ha portato a un aumento dell’effetto di atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, pertanto aumenta l’effetto di atorvastatina. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 sui medicinali concomitanti può variare quando l’etermovir viene somministrato con ciclosporina. L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir concomitantemente a ciclosporina.

• Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir.* La somministrazione concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o di elbasvir e grazoprevir può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio maggiore di miopatia.

Quando glecaprevir e pibrentasvir vengono somministrati concomitantemente con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di atorvastatina nei pazienti che assumono concomitantemente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Quando elbasvir e grazoprevir vengono somministrati concomitantemente con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell’inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono concomitantemente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Gemfibrozil.* A causa del rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina e gemfibrozil (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Altri fibrati.* Poiché è noto che il rischio di miopatia aumenta durante il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in concomitanza con altri fibrati, atorvastatina deve essere somministrata con cautela in caso di associazione con altri fibrati (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Niacina.* Il rischio di effetti collaterali muscolari scheletrici può aumentare quando il medicinale viene somministrato in combinazione con niacina; pertanto, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4.* La somministrazione concomitante del medicinale con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda la somministrazione concomitante del medicinale con rifampicina, poiché è stato dimostrato che la somministrazione ritardata del medicinale dopo l’assunzione di rifampicina è associata a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

• Cloridrato di diltiazem.* La somministrazione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

• Cimetidina.* Negli studi condotti non sono state osservate manifestazioni di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

• Antiacidi.* La somministrazione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossidi di magnesio e alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante di atorvastatina non risulta alterato.

• Colestipolo.* La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo supera l’effetto ottenuto con l’assunzione di ciascun medicinale separatamente.

• Azitromicina.* La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

• Inibitori del trasporto.* Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la prescrizione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia di atorvastatina (vedi Tabella 1).

• Ezetimibe.* L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato allo sviluppo di effetti muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

• Acido fusidico.* Con l’uso sistemico concomitante di acido fusidico e statine, il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di medicinali.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Digossina.* Con la somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina aumentano (vedi sezione «Farmacocinetica»). Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

• Contraccettivi orali.* La somministrazione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta l’AUC di noretisterone ed etinilestradiolo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Questi aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

• Warfarin.* L’atorvastatina non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sul tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con warfarin.

• Colchicina.* Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prescrivere atorvastatina con cautela in associazione con colchicina.

• Daptomicina.* Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

• Altri medicinali.* È noto che la somministrazione concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante la terapia sostitutiva con estrogeni non è associata a effetti collaterali clinicamente significativi.

Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali.

Tabella 1

Effetto dei medicinali concomitanti sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

& Confronto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà di impiego».

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un singolo bicchiere (240 ml) di succo di pompelmo ha determinato anche una riduzione del 20,4% dell’AUC del metabolita orto-idrossi attivo. Un’elevata quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno per 5 giorni) ha aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC degli inibitori attivi dell’HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) di 1,3 volte.

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

*** È associato a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%, ma l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non risulta modificato.

Tabella 2

Influenza dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

& Confronto tra i metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Con la somministrazione concomitante di diverse dosi di atorvastatina e antipirina, le variazioni della clearance dell'antipirina sono trascurabili o assenti.

Le raccomandazioni mediche relative all'uso di medicinali soggetti a interazioni sono riassunte nella Tabella 3 (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari avvertenze d'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tabella 3

Interazioni tra medicinali associate a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

* Utilizzare alla dose più bassa necessaria.

Caratteristiche particolari di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono noti rari casi di sviluppo di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante l'uso di medicinali contenenti atorvastatina e di altri medicinali appartenenti alla stessa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali alterazioni a carico dei muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altri medicinali appartenenti al gruppo delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare in associazione ad un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV e del virus dell'epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono inoltre noti rari casi di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per i seguenti segni: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi (CK) nel siero, che persistono nonostante l'interruzione della terapia con statine; la biopsia muscolare evidenzia una miopatia necrotizzante senza significativo processo infiammatorio; si osserva un miglioramento clinico con l'uso di farmaci immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgia diffusa, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione dell'atorvastatina. L'uso del medicinale deve essere interrotto in caso di significativo aumento della CPK, di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante l'uso di medicinali appartenenti a questa classe aumenta con l'uso concomitante di farmaci indicati nella Tabella 3. I medici che considerano la terapia combinata con atorvastatina e uno di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per eventuali manifestazioni di dolore, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di titolazione della dose, con aumento della dose di uno dei medicinali. Si deve considerare l'uso di dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni può essere considerata la possibilità di determinazioni periodiche della CPK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con atorvastatina deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in ogni paziente con uno stato acuto e grave che indichi lo sviluppo di miopatia o in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi epilettiche non controllate).

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni biochimiche dei parametri di funzionalità epatica. Un aumento persistente (più di 3 volte superiore al LSN, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici delle transaminasi è stato osservato nel 0,7% dei pazienti che assumevano atorvastatina durante studi clinici. La frequenza di questi eventi era rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg del farmaco.

Sono noti casi di sviluppo di ittero durante l'assunzione di atorvastatina, nonché aumenti dei parametri dei test di funzionalità epatica (TPE) non associati a ittero o ad altri segni e sintomi clinici. Riducendo la dose, sospendendo temporaneamente o interrompendo definitivamente il medicinale, i livelli delle transaminasi ritornano ai livelli precedenti il trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale si raccomanda di eseguire un dosaggio degli enzimi epatici e di ripetere l'analisi in caso di necessità clinica. Sono inoltre noti rari casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene identificata un'etiologia alternativa, non si deve riprendere l'uso del medicinale.

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. È noto che l'atorvastatina non riduce la concentrazione plasmatica basale di cortisolo né compromette la riserva surrenalica. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato studiato. Non è noto come l'atorvastatina influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di medicinali appartenenti al gruppo delle statine con farmaci che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio

Nell'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in cui 4731 pazienti senza cardiopatia ischemica e con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi hanno ricevuto atorvastatina 80 mg al giorno rispetto al placebo, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 nei gruppi atorvastatina e placebo rispettivamente). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38; 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16; 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, tra cui la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tra i 39828 pazienti che hanno ricevuto atorvastatina in studi clinici, 15813 (40%) avevano un'età ≥65 anni e 2800 (7%) ≥75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo altre esperienze cliniche, tuttavia non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre i 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, si deve usare cautela nell'assegnare atorvastatina ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, nei pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi ereditari del sistema muscolare nell'anamnesi familiare o personale;
• precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età ≥70 anni) la necessità di queste misure deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento della concentrazione del medicinale nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi si raccomanda di valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di CPK

Il livello di CPK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un significativo aumento della CPK (oltre 5 volte il LSN), è necessario ripetere il dosaggio dopo 5–7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l'insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, è necessario determinare il livello di CPK nel paziente. Se il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l'interruzione del trattamento anche se l'aumento della CPK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CPK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CPK (oltre 10 volte il LSN) o se viene diagnosticata (o sospettata) rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppo di rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine trasportatrici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, in particolare ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per l'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba aumenta anche il rischio di miopatie. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali menzionati, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima possibile. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

L'atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti che necessitano di acido fusidico per via sistemica, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico.

In pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli fatali) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico a lungo termine di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata individualmente e condotta sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'uso del medicinale Atorvastatina Darnytsia nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2–3 volte alla settimana e osservare attentamente il paziente per eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato) sono stati descritti casi di sviluppo di malattia polmonare interstiziale. I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Miaastenia grave / miaastenia oculare

In singoli casi sono stati riportati effetti di induzione de novo o peggioramento di miaastenia grave o miaastenia oculare da parte delle statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione del medicinale Atorvastatina Darnytsia. Sono stati riportati ricadute con il riutilizzo dello stesso o di un altro statina.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con medicinali modificatori dei lipidi deve essere parte di un approccio terapeutico complessivo per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati della dieta ipolipidica e di altri interventi non farmacologici non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica si può iniziare il trattamento con il medicinale contemporaneamente all'adozione di una dieta appropriata.

Questo medicinale contiene composti di sodio; pertanto, i pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio devono prestare attenzione durante l'uso di questo medicinale.

Limitazioni d'uso

L'atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale è l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

L'atorvastatina è controindicata durante la gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l'atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione di atorvastatina deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4% e del 15–20%.

Contraccezione

L'atorvastatina può danneggiare il feto se assunta da una donna incinta. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, metanalisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento ≥3–4 volte delle anomalie congenite fetali rispetto alla frequenza di fondo. Nell'89% delle donne gravide seguite con monitoraggio prospettivo, l'uso del medicinale era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento.

L'atorvastatina è controindicata durante l'allattamento. Non vi sono informazioni sull'effetto del medicinale sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se l'atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro medicinale della stessa classe passa nel latte materno; l'atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con atorvastatina non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Ha un effetto molto lieve sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose raccomandata iniziale di atorvastatina è di 10 mg o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che richiedono una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (> 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo posologico del medicinale va da 10 mg a 80 mg una volta al giorno. Il medicinale può essere somministrato in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo un periodo di 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiustata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 mg/die; l'intervallo posologico comune va da 10 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi del medicinale devono essere adattate individualmente in base all'obiettivo terapeutico raccomandato. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipocolesterolemia familiare omozigote va da 10 mg a 80 mg al giorno. Atorvastatina deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

Atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere usata con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Dose nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso del medicinale; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Dose nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir, o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letirmovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, atorvastatina deve essere somministrata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono in combinazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o letirmovir, la dose terapeutica del medicinale deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con atorvastatina deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria del medicinale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Pediatria

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia del medicinale sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e il livello di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:
  • antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado;
  • presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco della durata di 6 mesi, condotto su 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alla dose di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato, non è stato osservato alcun effetto significativo del medicinale sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto, non controllato, della durata di tre anni, condotto su 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia di atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante le limitazioni del disegno dello studio non controllato.

È necessaria una consulenza specifica sulle misure contraccettive per le ragazze post-menarca, se appropriato per la paziente.

Non è stato stabilito se la terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia riduca l'incidenza di malattie cardiovascolari e la mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipocolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica di atorvastatina alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipocolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame di atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si deve aspettare un significativo aumento della clearance del medicinale mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella di un altro medicinale ottenuta negli studi clinici, né corrispondere necessariamente alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici sull'atorvastatina, su un totale di 16.066 pazienti (8.755 trattati con atorvastatina e 7.311 con placebo; fascia d'età 10-93 anni, 39 % donne, 91 % razza caucasica, 3 % razza afrodiscendente, 2 % razza asiatica, 4 % altre) con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7 % dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5 % di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale.

Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all'interruzione del trattamento e che si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), nausea (0,4 %), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4 %) e aumento degli enzimi epatici (0,4 %).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n=8.755), le reazioni avverse più frequentemente osservate (incidenza ≥ 2 % e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolore agli arti (6,0 %) e infezione delle vie urinarie (5,7 %).

La Tabella 4 riporta la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate nel 2 % o più dei pazienti e con frequenza superiore al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8.755), sulla base di 17 studi controllati con placebo.

Tabella 4

Reazioni avverse cliniche verificatesi nel 2 % o più dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore al placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti)

Alle altre reazioni avverse riportate durante gli studi comprendono:

Disturbi dell’organo della vista: offuscamento della vista, alterazioni visive.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: emorragia nasale.

Disturbi gastrointestinali: malessere gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi.

Disturbi renali e delle vie urinarie: leucocituria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della CPK, iperglicemia.

Disturbi del sistema nervoso: incubi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: ginecomastia.

Disturbi generali: malessere, piressia.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per classi sistemico-organiche e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1 000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non possono essere valutate sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell’organo della vista: non comune – annebbiamento della vista.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi gastrointestinali: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Disturbi epatici e delle vie biliari: molto raro – insufficienza epatica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatia periferica.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: raro – vasculite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto raro – anafilassi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide indotta da farmaco.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento.

Esami di laboratorio: comune – alterazioni dei risultati dei test di funzionalità epatica, aumento dell’attività della CPK nel sangue; non comune – esito positivo dell’analisi per la presenza di leucociti nell’urina.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei pazienti che assumevano atorvastatina si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi nel siero. Queste alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Un aumento clinicamente significativo dell’attività delle transaminasi nel siero (superiore a 3 volte il LSN) è stato osservato nell’0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell’attività della CK nel siero superiore a 3 volte il LSN. Questo dato è in linea con le osservazioni effettuate con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi durante studi clinici. Nel 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il LSN.

Reazioni avverse osservate durante gli studi: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19% donne; 94,6% di razza caucasica, 2,6% di razza nera, 1,5% di origine sudasiatica e 1,3% di origine mista/altro), trattati con atorvastatina alla dose di 10 mg al giorno (n=5168) o placebo (n=5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di osservazione con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32% donne; 94,3% di razza caucasica, 2,4% di origine sudasiatica, 2,3% di origine afro-caraibica e 1% altro) con diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina alla dose di 10 mg al giorno (n=1428) o placebo (n=1410), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di osservazione con mediana della durata di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19% donne; 94,1% di razza caucasica, 2,9% di razza nera, 1,0% di razza mongoloide e 2,0% altro) con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, trattati con atorvastatina alla dose di 10 mg al giorno (n=5006) o atorvastatina alla dose di 80 mg al giorno (n=4995), si sono verificate reazioni avverse più gravi e un maggior numero di interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo che riceveva alte dosi di atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9% rispettivamente) rispetto al gruppo che riceveva basse dosi di atorvastatina (69, 1,4%; 404, 8,1% rispettivamente), durante il periodo di osservazione con mediana della durata di 4,9 anni. Aumenti persistenti dei livelli di transaminasi (3 volte o più rispetto al LSN, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) sono stati osservati in 62 (1,3%) soggetti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2%) soggetti trattati con atorvastatina 10 mg. Gli aumenti del livello di CPK (10 volte o più rispetto al LSN) sono stati complessivamente bassi, ma più elevati nel gruppo che riceveva alte dosi di atorvastatina (13, 0,3%) rispetto al gruppo che riceveva basse dosi (6, 0,1%).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19% donne; 99,3% di razza caucasica, 0,4% di razza mongoloide, 0,3% di razza nera e 0,04% altro), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/giorno (n=4449), non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di osservazione con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40% donne; 93,3% di razza caucasica, 3,0% di razza nera, 0,6% di razza mongoloide e 3,1% altro) senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta ma con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante il periodo di osservazione con mediana della durata di 4,9 anni è stata osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (3 volte o più rispetto al LSN, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9%) rispetto al gruppo placebo (0,1%). Gli aumenti del livello di CPK (10 volte superiore al LSN) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1%) rispetto al gruppo placebo (0,0%). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1%) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8%) del gruppo placebo (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Un’analisi post-hoc ha dimostrato che atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2% contro 274 su 2366, 11,6%) e aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3% contro 33 su 2366, 1,4%) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici letali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non letali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi di ictus emorragico non letale) rispetto al gruppo placebo (16 casi di ictus emorragico non letale). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con anamnesi di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 casi (16%) nel gruppo atorvastatina contro 2 casi (4%) nel gruppo placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause: 216 (9,1%) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9%) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per patologia cardiovascolare è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3%) rispetto al gruppo placebo (4,1%). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0%) rispetto al gruppo placebo (4,0%).

Reazioni avverse durante gli studi clinici di atorvastatina in bambini

Durante uno studio controllato di 26 settimane in ragazzi e ragazze dopo l’inizio delle mestruazioni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n=140, 31% di sesso femminile; 92% di razza caucasica, 1,6% di razza nera, 1,6% di razza mongoloide e 4,8% di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, come aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e il livello di apolipoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-registrazione con atorvastatina.

Durante l’uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state osservate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni avvengono su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del medicinale.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, rientrano: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica letale e non letale, capogiri, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate rare volte casi di miopatia necrotizzante immunomediata associata all’uso di statine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono state segnalate rare segnalazioni post-commerciali di disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati riportati con tutti i tipi di statine. I rapporti in genere non sono stati classificati come reazioni avverse gravi e questi effetti si sono dimostrati reversibili dopo l’interruzione della terapia con statine, con un tempo variabile dall’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) alla loro risoluzione (la durata mediana è stata di 3 settimane).

Con l’uso di alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati come disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni avverse.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per classi sistemico-organiche e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non possono essere valutate sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell’organo della vista: frequenza non nota: miastenia oculare.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia; frequenza non nota: miastenia grave.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Esami di laboratorio: aumento dell’attività dell’ALT, aumento dell’attività della CPK nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in una confezione; 14 compresse in blister; 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.