INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ATORVASTATINA–DARNITSA (ATORVASTATIN–DARNITSA)

Composición:

Principio activo: atorvastatina;

1 tableta contiene atorvastatina cálcica, equivalente a 10 mg o 20 mg de atorvastatina;

Excipientes: carbonato cálcico con povidona, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, laurilsulfato sódico, crospovidona, estearato magnésico, Opadry II 85F blanco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con una película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen los niveles de colesterol y triglicéridos en suero. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Atorvastatina.

Código ATC C10A A05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La atorvastatina es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

En modelos experimentales en animales, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en el plasma sanguíneo mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de las LDL; la atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, al igual que algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, órgano que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de las LDL. La dosis del medicamento se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL que la concentración sistémica del fármaco. La dosificación individualizada debe ajustarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción.

La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco aproximadamente en un 25 % y 9 %, respectivamente, según los valores de Cmax y AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar independientemente de si el medicamento se administra con alimentos o en ayunas. Tras la administración de atorvastatina por la noche, su concentración en plasma fue menor (aproximadamente un 30 % menor para Cmax y AUC) que tras la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es similar independientemente del momento de la administración del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución.

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, que es aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del fármaco en los eritrocitos. Basándose en observaciones en animales, se considera que la atorvastatina puede atravesar la leche materna (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metabolismo.

La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados orto y para-hidroxilados, así como en diversos productos de la β-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición por la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a los metabolitos activos. Estudios in vitro indican que el metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4 es importante, lo que concuerda con el aumento de la concentración del fármaco en plasma tras su administración conjunta con eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excreción.

La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque aparentemente este fármaco no sufre recirculación enterohepática. El período medio de eliminación del fármaco del plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el período de semidesaparición de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta en la orina.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de los transportadores de eflujo proteína 1 de resistencia múltiple (MDR1) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Poblaciones de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son más elevadas (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en pacientes jóvenes. Existen datos que indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).

niños. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de adultos tras escalado alométrico por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, según datos de un estudio abierto de 8 semanas que incluyó resultados de niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n=29).

Sexo. Las concentraciones de atorvastatina en plasma en mujeres difieren de las concentraciones en hombres (aproximadamente un 20 % más altas para Cmax y un 10 % más bajas para AUC). Sin embargo, no existe diferencia clínicamente relevante en la reducción del colesterol LDL tras la administración del medicamento en hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. Las enfermedades renales no afectan la concentración de atorvastatina en plasma ni la reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de la atorvastatina, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática. La concentración de atorvastatina en plasma está notablemente aumentada en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos.

En pacientes adultos sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad isquémica del corazón, tales como edad avanzada, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o antecedentes familiares de enfermedad isquémica del corazón a edad temprana, se indica atorvastatina para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV);
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes con diabetes mellitus tipo II y sin enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, pero con varios factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad isquémica del corazón, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).

En pacientes con enfermedad isquémica del corazón clínicamente evidente, el medicamento está indicado para:

• reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
• reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
• reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
• reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
• reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia.

En adultos.

• Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
• Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
• Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson), cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
• Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando tales métodos no están disponibles.

En niños.

• Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños y niñas después del inicio de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:

a) colesterol LDL persistente ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o;

b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares a edad temprana;
• dos o más factores de riesgo adicionales para enfermedades cardiovasculares presentes en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones.

• Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
• Tratamiento de la hepatitis C con medicamentos antivirales glecaprevir/pibrentasvir.
• Embarazo.
• Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la atorvastatina

La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. Asimismo, la atorvastatina se identifica como sustrato de la proteína de resistencia múltiple 1 (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía. El riesgo también aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con otros fármacos que potencialmente pueden inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y el ezetimiba (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores potentes de CYP3A4. La administración concomitante del medicamento con inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (véase la Tabla 1 y la información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación depende de la variabilidad del efecto sobre CYP3A4. Siempre que sea posible, se debe evitar la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH, particularmente ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis iniciales y máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (véase la Tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (véase la Tabla 1). La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, por lo que su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento en la exposición a esta última. Por tanto, al administrar atorvastatina junto con estos inhibidores moderados de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de prescribir dosis máximas más bajas y realizar un monitoreo clínico del paciente. También se recomienda el monitoreo clínico tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis.

Zumo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día).

Claritromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante del medicamento a una dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, se debe tener precaución al administrar atorvastatina en dosis superiores a 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Combinación de inhibidores de proteasas. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante del medicamento con varias combinaciones de inhibidores de proteasas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En pacientes que toman tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, se debe evitar la administración concomitante con atorvastatina. En pacientes que toman lopinavir + ritonavir o simeprevir, el medicamento debe administrarse a la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dosis del medicamento no debe exceder los 20 mg. En pacientes que toman nelfinavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg, y también se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Itraconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina a una dosis de 40 mg e itraconazol a una dosis de 200 mg (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, se debe tener precaución si la dosis de atorvastatina excede los 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Ciclosporina. La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina a una dosis de 10 mg y ciclosporina a una dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se debe evitar la administración concomitante de atorvastatina y ciclosporina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Letermovir. La administración concomitante de atorvastatina a una dosis de 20 mg y letermovir a una dosis de 480 mg/día provocó un aumento en el efecto de atorvastatina (relación del AUC: 3,29) (véase la sección «Farmacocinética»).

Letermovir es un inhibidor de los transportadores de eflujo P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 y del transportador hepático OATP1B1/1B3, por lo que aumenta el nivel de exposición a atorvastatina. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

El grado de interacciones medicamentosas mediadas por CYP3A y OATP1B1/1B3 puede variar al administrar letermovir concomitantemente con ciclosporina. No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina.

Glecaprevir y pibrentasvir, elbasvir y grazoprevir. La administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir o elbasvir y grazoprevir puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

Con la administración concomitante de glecaprevir y pibrentasvir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 8,3 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atorvastatina en pacientes que reciben medicamentos que contienen glecaprevir y pibrentasvir.

Con la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina aumenta hasta 1,9 veces, parcialmente debido a la inhibición de BCRP, OATP1B1/1B3 y CYP3A; por lo tanto, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben medicamentos que contienen elbasvir y grazoprevir (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Gemfibrozilo. Debido al mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la administración conjunta de atorvastatina con gemfibrozilo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros fármacos fibratos. Dado que se sabe que el riesgo de miopatía aumenta durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa cuando se administran concomitantemente con otros fármacos fibratos, se debe tener precaución al administrar atorvastatina junto con otros fármacos fibratos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niacina. El riesgo de efectos adversos musculares esqueléticos puede aumentar con la administración combinada del medicamento y niacina; por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante del medicamento con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante del medicamento con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración diferida del medicamento tras la administración de rifampicina se asocia con una disminución significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.

Cimetidina. No se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina en estudios realizados.

Antácidos. La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de medicamento antiácido que contiene hidróxidos de magnesio y aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % de la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, la acción hipolipemiante de atorvastatina no se modifica.

Colestipol. La concentración plasmática de atorvastatina fue más baja (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.

Inhibidores de transporte. Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (véase la Tabla 1). El efecto de la inhibición de las proteínas transportadoras de acumulación sobre la concentración de atorvastatina en células hepáticas es desconocido. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina (véase la Tabla 1).

Ezetimiba. El uso de ezetimiba como monoterapia se asocia con eventos musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina, el riesgo de estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace fatal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, las concentraciones plasmáticas en equilibrio de digoxina aumentan (véase la sección «Farmacocinética»). Se debe realizar un control adecuado del estado de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales aumenta el valor del AUC para noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Estos aumentos deben tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina. La atorvastatina no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir atorvastatina con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda un monitoreo clínico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos. Se sabe que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante terapia de reemplazo estrogénico no se asocia con efectos adversos clínicamente significativos.

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

Tabla 1

Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Medicamentos coadministrados y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Relación AUC&	Recomendaciones clínicas#
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	8,7	Si es necesario coadministrar con atorvastatina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg al día. Se recomienda monitorización clínica de los pacientes.
Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	10 mg, dosis única	9,4
Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días	20 mg, dosis única	7,9
Glecaprevir 400 mg una vez al día/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	8,3	La coadministración con medicamentos que contienen glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Saquinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir (300 mg dos veces al día durante 5–7 días, en el día 8 aumentar la dosis a 400 mg), 4–18 días, 30 minutos después de la toma de atorvastatina	40 mg una vez al día durante 4 días	3,9	Si es necesario coadministrar con atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina. Cuando la dosificación supere los 40 mg, se recomienda monitorización clínica de los pacientes.
Darunavir 300 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	3,4
Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días	40 mg, dosis única	3,3
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,5
Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	2,3
Elbasvir 50 mg una vez al día/grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días	10 mg, dosis única	1,95	La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día cuando se coadministre con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir.
Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días	40 mg, dosis única	2,12	La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día cuando se coadministre con medicamentos que contienen simeprevir.
Lopinavir 400 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	20 mg una vez al día durante 4 días	5,9	Si es necesario coadministrar con atorvastatina, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina. Cuando la dosificación de atorvastatina supere los 20 mg, se recomienda monitorización clínica de los pacientes.
Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	4,5
Letermovir 480 mg una vez al día, 10 días	20 mg, dosis única	3,29	La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día cuando se coadministre con medicamentos que contienen letermovir.
Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	1,74	No existen recomendaciones específicas.
Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día*	40 mg una vez al día	1,37	No se recomienda la coadministración de zumo de pomelo en grandes cantidades con atorvastatina.
Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días	40 mg una vez al día	1,51	Tras iniciar o ajustar la dosis de diltiazem, se recomienda monitorización clínica adecuada de los pacientes.
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	10 mg una vez al día	1,33	Se recomienda reducir la dosis máxima de atorvastatina y realizar monitorización clínica de los pacientes.
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg una vez al día	1,18	No existen recomendaciones específicas.
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas	10 mg una vez al día durante 2 semanas	1,00
Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas	40 mg una vez al día durante 8 semanas	0,74**
Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días***	10 mg una vez al día durante 15 días	0,66
Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días	10 mg durante 3 días	0,59
Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (cuando se administra conjuntamente)	40 mg una vez al día	1,12	Si no puede evitarse la coadministración, se recomienda monitorización clínica de los pacientes.
Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas)	40 mg una vez al día	0,20
Genfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,35	Se recomienda la dosis inicial más baja de atorvastatina y monitorización clínica de los pacientes.
Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días	40 mg una vez al día	1,03
Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días	40 mg una vez al día	2,3	Se recomienda la dosis inicial más baja de atorvastatina y monitorización clínica de los pacientes. La dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg al día durante la coadministración con boceprevir.

& Relación según los métodos de tratamiento (administración conjunta del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso».

* Contiene uno o varios componentes que inhiben CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por CYP3A4. El consumo de un solo vaso de 240 ml de zumo de pomelo también provocó una reducción del 20,4 % en el AUC del metabolito ortohidroxiactivo. Una ingesta elevada de zumo de pomelo (más de 1,2 l/día durante 5 días) incrementó el AUC de atorvastatina en 2,5 veces y el AUC de los inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina y sus metabolitos) en 1,3 veces.

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas después de la administración de la dosis.

*** Acompañado por una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina, aunque el efecto hipolipemiante de la atorvastatina no se modifica.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados simultáneamente

Atorvastatina	Fármaco coadministrado y régimen de dosificación
	Fármaco/dosis (mg)	Relación AUC&	Recomendaciones clínicas
80 mg una vez al día durante 10 días	Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días	1,15	Se recomienda realizar un monitoreo clínico en los pacientes.
80 mg una vez al día durante 15 días	Antipirina 600 mg en dosis única#	1,03	No hay recomendaciones específicas.
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses: noretisterona 1 mg etinilestradiol 35 mcg	1,28 1,19
10 mg una vez al día	Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días	1,08
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días	0,73
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días	0,99

& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con el uso de atorvastatina por separado).

Al administrar simultáneamente varias dosis de atorvastatina y antipirina, los cambios en el aclaramiento de la antipirina son insignificantes o no se han detectado.

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la Tabla 3 (véanse también las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Tabla 3

Interacciones de medicamentos relacionadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Fármacos que interactúan	Recomendaciones médicas sobre la administración
Ciclosporina, tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, letermovir cuando se administra concomitantemente con ciclosporina	Evitar el uso de atorvastatina
Claritromicina, itraconazol, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir	No exceder la dosis de 20 mg de atorvastatina al día
Nelfinavir	No exceder la dosis de 40 mg de atorvastatina al día
Lopinavir + ritonavir, simeprevir, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos, dosis modificadoras de lípidos de niacina, colchicina	Administrar con precaución y en la dosis mínima necesaria

* Aplicar en la dosis más baja necesaria.

Características de uso.

Músculos esqueléticos

Se han descrito casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria con el uso de atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de antecedentes de alteración de la función renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Estos pacientes requieren un monitoreo más cuidadoso para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

La atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, ocasionalmente provoca miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en combinación con un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal (LSN). La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de proteasas del VIH y del virus de la hepatitis C), incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

También se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por: debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa (CK) en suero que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela una miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de agentes inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor o debilidad muscular y/o un aumento significativo de CK. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular de origen desconocido, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la suspensión de la atorvastatina. El medicamento debe suspenderse en caso de aumento significativo de CK, diagnóstico o sospecha de miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciertos medicamentos, indicados en la Tabla 3. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con atorvastatina y cualquiera de estos medicamentos deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, y monitorear estrechamente a los pacientes en busca de cualquier signo de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de dosis. Debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas de atorvastatina cuando se administre concomitantemente con los medicamentos mencionados anteriormente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En tales situaciones, puede considerarse la determinación periódica de CK, aunque no hay garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo grave que sugiera el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección grave aguda, hipotensión, cirugía, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, y convulsiones no controladas).

Alteración de la función hepática

Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones bioquímicas en los parámetros de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el LSN, ocurrido 2 veces o más) de los niveles séricos de transaminasas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos. La frecuencia de estos desvíos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg del medicamento, respectivamente.

Se han notificado casos de ictericia con atorvastatina, así como elevaciones de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) sin ictericia u otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del medicamento, los niveles de transaminasas regresan a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a estos niveles sin consecuencias negativas.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda obtener los resultados de los análisis de enzimas hepáticos y repetirlos según sea clínicamente necesario. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluida la atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con atorvastatina, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. El medicamento está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa o elevación persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función endocrina

Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina.

Las estatinas interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Se sabe que la atorvastatina no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva suprarrenal. No se ha estudiado el efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma. No se conoce el efecto de la atorvastatina sobre el eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente un medicamento del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir el nivel o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como la ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio

En un análisis post hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante una reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, con antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38; 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16; 0,7 %). Algunas características basales, incluida la presencia de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Entre 39828 pacientes que recibieron atorvastatina en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes ancianos y más jóvenes según otras experiencias clínicas, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, debe administrarse atorvastatina con precaución en pacientes ancianos.

Insuficiencia hepática

El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluido el aumento persistente de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento

La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, se debe determinar el nivel de CK en caso de:

• alteración de la función renal;
• hipofunción tiroidea;
• trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
• antecedentes previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• enfermedad hepática previa y/o abuso de alcohol.

Para pacientes ancianos (70 años o más), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a rabdomiólisis.

El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción») y en poblaciones especiales de pacientes (véase la sección «Farmacocinética»), incluidos pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico de los pacientes. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición del nivel de CK

El nivel de CK no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el LSN), se debe repetir la determinación a los 5–7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados de la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, se debe determinar el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el LSN), el tratamiento debe suspenderse.

Debe considerarse la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no alcanza el umbral de 5 veces el LSN, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar un tratamiento con una estatina alternativa, utilizando la dosis mínima posible y con un seguimiento cuidadoso del paciente.

El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el LSN) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Uso concomitante con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas de transporte: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de proteasas del VIH, como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, entre otros. El riesgo de miopatías también aumenta con gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Siempre que sea posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario combinar atorvastatina con estos medicamentos, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

No se debe administrar atorvastatina concomitantemente con ácido fusídico sistémico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes que requieran ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento.

Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se debe recomendar al paciente que busque atención médica inmediatamente si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para infecciones graves, la necesidad de administrar atorvastatina concomitantemente debe evaluarse individualmente y bajo estricta supervisión médica.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el medicamento Atorvastatina-Darnitsia en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe controlarse el nivel de creatincinasa 2–3 veces por semana y monitorearse cuidadosamente al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de miopatía.

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con algunas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial. Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.

Miastenia grave / miastenia ocular

En casos aislados, se ha notificado que las estatinas inducen de novo o exacerban una miastenia grave o miastenia ocular preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el medicamento Atorvastatina-Darnitsia. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otro estatina.

Información importante sobre excipientes.

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia farmacológica se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria, el medicamento puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Este medicamento contiene compuestos de sodio; por lo tanto, los pacientes que siguen una dieta con control de sodio deben tener precaución al usar este medicamento.

Limitaciones de uso

No se ha estudiado la atorvastatina en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Evaluación de riesgos

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad durante el embarazo y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la atorvastatina podría tener efectos adversos sobre el feto. El uso de atorvastatina debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2–4 % y del 15–20 %, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Datos limitados publicados de estudios observacionales, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han mostrado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves ni abortos espontáneos.

Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para excluir un aumento de 3–4 veces en anomalías congénitas en comparación con la frecuencia basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el medicamento se inició antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras confirmar el embarazo.

Período de lactancia.

La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o en la lactancia. No se sabe si la atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha detectado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas podrían causar reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres que requieran tratamiento con atorvastatina no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción sustancial del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis del medicamento oscila entre 10 mg y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día y de forma independiente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de atorvastatina debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o tras el ajuste de la dosis, deben evaluarse los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustarse la dosis en consecuencia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 10 mg/día; el rango de dosis habitual es de 10 mg a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis del medicamento deben ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico recomendado. El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 mg y 80 mg al día. Atorvastatina debe utilizarse como complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o cuando dichos tratamientos no estén disponibles.

Terapia hipolipemiante combinada

Atorvastatina puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe emplearse generalmente con precaución (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteración de la función renal

La enfermedad renal no afecta ni a la concentración plasmática ni a la reducción del colesterol LDL con el uso del medicamento; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de proteasas

Debe evitarse el uso del medicamento en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de proteasas del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir en combinación con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, atorvastatina debe administrarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman en combinación saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica del medicamento debe limitarse a 20 mg, y también se recomienda realizar los controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria de atorvastatina. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de hasta 40 mg. Cuando se administre atorvastatina conjuntamente con otros inhibidores de proteasas, se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria del medicamento (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia del medicamento han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:

• colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
• colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:
  • antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en familiares de primer o segundo grado;
  • presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La indicación para el uso de atorvastatina ha sido confirmada basándose en estudios:

• Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y niñas post-menarquia de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado, no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
• Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un nivel objetivo de colesterol LDL <130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de atorvastatina en la reducción del colesterol LDL generalmente corresponden a los observados en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.

Es necesario asesorar a las niñas post-menarquia sobre anticoncepción, si es apropiado para la paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica de atorvastatina en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado con 8 niños con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión de atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento del medicamento mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones diferentes, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las cifras obtenidas durante los estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar la frecuencia observada en la práctica clínica.

Según los datos de estudios clínicos con atorvastatina en 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza afroamericana, 2 % raza asiática, 4 % otros), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco.

Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina, que condujeron a la interrupción del fármaco y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo, fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).

En pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina en estudios controlados con placebo (n = 8755), las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de casos del 2 % o más, y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en las extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).

En la Tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con mayor frecuencia que en el grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina (n = 8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.

Tabla 4

Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de atorvastatina, y con frecuencia mayor que con placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes)

Reacción adversa*	Cualquier dosis N=8755	10 mg N=3908	20 mg N=188	40 mg N=604	80 mg N=4055	Placebo N=7311
Nasofaringitis	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Artalgia	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Diarrea	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Dolor en extremidades	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Infección del tracto urinario	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Dispepsia	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Náuseas	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Dolor musculoesquelético	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Calambres musculares	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Mialgia	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Insomnio	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Dolor faringolaríngeo	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis más que con placebo

A las demás reacciones adversas notificadas durante los estudios pertenecen:

Del sistema visual: visión borrosa, alteración visual.

Del sistema auditivo y del aparato vestibular: acúfenos.

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: hemorragia nasal.

Del tracto gastrointestinal: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencias, hepatitis, colestasis.

De los riñones y del sistema urinario: leucocituria.

Del metabolismo y nutrición: aumento de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la CK, hiperglucemia.

Del sistema nervioso: pesadillas.

De la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura del tendón).

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: ginecomastia.

Trastornos generales: sensación de malestar, pirexia.

Todas las reacciones adversas se presentan según el sistema de clases y órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no pueden evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema visual: poco frecuente – visión borrosa.

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: frecuente – dolor de garganta y laringe.

Del tracto gastrointestinal: frecuente – estreñimiento; poco frecuente – pancreatitis, vómitos.

Del hígado y de las vías biliares: muy raro – insuficiencia hepática.

Del metabolismo y nutrición: poco frecuente – hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; poco frecuente – vértigo, parestesia, hipostesia, disgeusia, amnesia; raro – neuropatía periférica.

Del sistema cardiovascular: raro – vasculitis.

De la sangre y del sistema linfático: raro – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: frecuente – reacciones alérgicas; muy raro – anafilaxia.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente – erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raro – angioedema, dermatitis ampollosa (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – dolor articular, dolor de espalda; raro – miopatía, miositis, rabdomiólisis.

Trastornos generales: poco frecuente – astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga.

Indicadores de laboratorio: frecuente – alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la CK en sangre; poco frecuente – resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el LSN) se observó en el 0,8 % de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento mostró un carácter dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la CK en suero superior a 3 veces el LSN. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles superiores a 10 veces el LSN.

Reacciones adversas observadas durante los estudios: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad en los pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron tratamiento con atorvastatina 10 mg diarios (n=1428) o placebo (n=1410), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.

En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, que recibieron atorvastatina 10 mg diarios (n=5006) o atorvastatina 80 mg diarios (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas de atorvastatina (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años. Aumentos persistentes de los niveles de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones con intervalos de 4-10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina 10 mg. Los aumentos del nivel de CK (10 veces o más por encima del LSN) fueron generalmente bajos, pero más altos en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (6, 0,1 %).

En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros), que recibieron atorvastatina 80 mg/día (n=4439) o simvastatina 20-40 mg/día (n=4449), no se observaron diferencias en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, que recibieron atorvastatina 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años, se observó una mayor frecuencia de casos de aumento persistente de los niveles de transaminasas hepáticas (3 veces o más por encima del LSN, en dos ocasiones con intervalos de 4-10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de aumento del nivel de CK (10 veces por encima del LSN) fueron raros, pero se observaron con mayor frecuencia en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se registró como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (véase la sección «Instrucciones especiales»).

En un análisis post-hoc se demostró que atorvastatina 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo atorvastatina frente a 18 casos en el grupo placebo). La frecuencia de casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo atorvastatina frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes que fallecieron por patología cardiovascular fue numéricamente menor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes que fallecieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).

Reacciones adversas durante estudios clínicos de atorvastatina en niños

Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y adolescentes después del inicio de la menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n=140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza negra, 1,6 % de raza mongoloide y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de atorvastatina en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del placebo.

Experiencia poscomercialización con atorvastatina.

Durante la experiencia poscomercialización con atorvastatina se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible evaluar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con atorvastatina, independientemente de la evaluación de la relación causal, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga, rotura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas (véase la sección «Instrucciones especiales»).

Se han recibido informes raros poscomercialización sobre trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, amnesia, alteración de la memoria, confusión mental) asociados con el uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han registrado con todas las estatinas. Los informes generalmente no correspondieron a reacciones adversas graves y estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas, con un tiempo variable hasta la aparición del síntoma (de 1 día a varios años) y desaparición del síntoma (la mediana de duración fue de 3 semanas).

Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como trastorno de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamiento a largo plazo.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Todas las reacciones adversas se presentan según el sistema de clases y órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no pueden evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema visual: frecuencia no conocida: miastenia ocular.

Del sistema auditivo y del aparato vestibular: acúfenos.

Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal.

Del metabolismo y nutrición: aumento de peso.

Del sistema nervioso: cefalea, hipostesia, disgeusia; frecuencia no conocida: miastenia grave.

De la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).

De la piel y del tejido subcutáneo: urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales: dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Indicadores de laboratorio: aumento de la actividad de la ALT, aumento de la actividad de la CK en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en envase blíster; 3 envases blíster en caja; 14 comprimidos en envase blíster; 2 envases blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. PJSC «Farmacéutica «Darnitsa».

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispiĺska, 13.