Атазор – р

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АТАЗОР - Р (ATAZOR - R)

Состав:

действующие вещества: атазанавир, ритонавир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит атазанавира сульфата эквивалентно атазанавиру 300 мг, ритонавира 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, коповидон, сорбитан моноолеат, полисорбат 80, натрия стеарилфумарат;

покрытие Opadry Yellow 15B82855*: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой кремово-желтого цвета, с тиснением «ЕМ» с одной стороны и «149» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05AR23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Атазанавир

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Препарат селективно ингибирует вирус-специфическую обработку вирусных белков Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов и инфицирование других клеток.

Данные, полученные in vitro, показали, что атазанавир активен в отношении исследованных в различных клеточных культурах ВИЧ-1 (включая все изученные штаммы) и ВИЧ-2.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя.

Фармакокинетическое усиление ритонавиром обусловлено его активностью как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления зависит от метаболического пути сопутствующего ингибитора протеазы, а также от влияния сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма сопутствующего ингибитора протеазы, как правило, достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от конкретного сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства.

Ингибирование ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибиторной активностью в отношении аспарагиновых протеаз человека.

Резистентность.

Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (включая позиции 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать развитию резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность к другим ингибиторам протеазы может снижаться из-за перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации о мутациях протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, включёнными в обновлённые инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика.

Всасывание

Атазанавир в дозе 300 мг (при применении с 100 мг ритонавира) быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Т_max) — приблизительно 3 часа.

Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с более чем пропорциональным увеличением значений AUC и C_max в диапазоне доз от 200 до 800 мг один раз в сутки. Равновесная концентрация достигается на 4–8 день, накопление составляет приблизительно 2,3 раза.

Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) оставалось постоянным при увеличении дозы — приблизительно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным в этом диапазоне доз.

Влияние пищи

Приём атазанавира одновременно с пищей улучшает его биодоступность и снижает фармакокинетическую вариабельность. Однократная доза 400 мг атазанавира в таблетках при приёме с пищей с низким содержанием жира (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) увеличивает показатель AUC атазанавира в среднем на 70 % и повышает C_max на 57 % по сравнению с соответствующими показателями при приёме натощак.

Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Однократная доза 100 мг ритонавира в таблетках при приёме с пищей со средним содержанием жира (857 ккал, 31 % калорий из жира) или с очень жирной пищей (907 ккал, 52 % калорий из жира) снижает показатели AUC и C_max ритонавира в среднем на 20–23 %.

Распределение

Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. Аналогичным образом атазанавир связывается с альфа-1-гликопротеином и альбумином (89 и 86 % соответственно). В исследовании с многократным приёмом доз у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших атазанавир в дозе 400 мг один раз в сутки с пищей с низким содержанием жира в течение 12 недель, атазанавир определялся в спинномозговой и спермальной жидкости.

Ожидаемый объём распределения (V_B/F) ритонавира составляет приблизительно 20–40 л после однократного приёма дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет приблизительно 98–99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидогликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимым сродством.

Метаболизм

Атазанавир широко метаболизируется в организме человека, главным образом путём монооксигенации и диоксигенации. Другими вспомогательными путями метаболизма атазанавира или его метаболитов являются глюкуронидация, N-деалкилирование, гидролиз и оксигенация с дегидрированием. В плазме обнаруживаются два вторичных метаболита атазанавира.

Установлено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путём окисления. У человека идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Основным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого схожа с активностью исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира оказывают выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

После однократного приёма 14С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизменённого препарата в кале и моче составляла соответственно около 20 % и 7 %.

Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было обнаружено в кале, часть вещества выводится в неизменённом виде. В ходе этих исследований было установлено, что почечная элиминация не является основным путём выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые популяции

Почечная недостаточность .

Отсутствуют данные о фармакокинетике атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность .

Ожидается, что концентрации атазанавира с ритонавиром или без него будут повышены у пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени.

Возраст/пол.

Отсутствуют клинически значимые фармакокинетические различия в зависимости от возраста и пола пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени.
• Одновременное применение с симвастатином или ловастатином.
• Одновременное применение с рифампицином.
• Одновременное назначение ингибитора ФДЭ-5 силденафилом при условии, что силденафил применяется для лечения легочной артериальной гипертензии.
• Противопоказана комбинация с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и имеют узкий терапевтический диапазон (кветиапин, алфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридила, триазолам, мидазолам (для перорального применения) и алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
• Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Одновременное применение атазанавира с лекарственными средствами, выведение которых связано с изоферментом CYP3A, и увеличение концентрации которых в крови может привести к тяжелым и/или опасным для жизни последствиям. Эти препараты указаны ниже в таблице 1.

Таблица 1 — Лекарственные средства, одновременное применение которых с атазанавиром/ритонавиром противопоказано

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении атазанавира и ритонавира метаболический профиль взаимодействия последнего преобладает, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента CYP3A4, чем атазанавир.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между комбинацией атазанавир/ритонавир и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными лекарственными средствами и другими препаратами приведены в таблице ниже. Сведения, приведенные в таблице, основаны на данных клинических исследований действия атазанавира у здоровых добровольцев, если не указано иное. Важно отметить, что многие исследования проводились с применением неподкреплённого атазанавира, что отличается от утверждённого режима применения.

Таблица 2

Взаимодействие атазанавира и других лекарственных средств

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующей степени: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению их терапевтического эффекта и побочных реакций. У некоторых лекарственных средств (например, альпразолама) ингибирующее действие ритонавира в отношении CYP3A4 со временем может ослабевать. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с Р-гликопротеином и, следовательно, способен ингибировать этот транспортер. Ингибирование ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабевать (например, в отношении дигоксина и фексофенадина; см. «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно»). Ритонавир может индуцировать глюкуронидацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым стимулируя биотрансформацию некоторых лекарственных средств, проходящих через эти пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции таких препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействии лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению, предназначенной для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять одновременно с ритонавиром. Если пациент уже принимает зверобой, прием следует прекратить и, по возможности, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в связи с чем дозы могут потребовать корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя сохраняется не менее 2 недель после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы.

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC ↑ 64 %, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑ 86 %, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 300 мг/сут атазанавира вместе с 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, которые уже получали лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Разовую дозу 600 мг дарунавира следует применять одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым дарунавиром не изучалось.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (из фосампренавира) (AUC ↑ в 2,4 раза, Cmin ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым фосампренавиром не изучалось.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑ 178 %, AUC ритонавира ↑ 72 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы в отношении эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. При совместном введении ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑ 20–39 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы в отношении эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, Cmin ↑ в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, чего можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования взаимодействия рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки) наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз более чем в 20 раз от верхней границы нормы через 1–5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепревир. Одновременное применение 200 мг симепревира один раз в сутки с 100 мг ритонавира может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑ в 11 раз, Cmin ↑ в 29 раз, AUC ритонавира ↓ 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир в дозе 600 мг два раза в сутки рекомендуется принимать с едой, а диданозин в дозе 200 мг два раза в сутки — натощак, эти препараты следует вводить с интервалом 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении дозы.

Делавирдин. С учетом сравнения данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина, применяемого в дозе 400 мг три раза в сутки, не подверглась влиянию ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. При одновременном применении препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↓ 50 %, Cmin ритонавира ↑ 75 %).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например, повышение уровней печеночных ферментов) наблюдалась при сопутствующем применении эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом (AUC эфавиренца ↑ 21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %).

Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑ 161 %, Cmin ↑ 28 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок в дозе 100 мг два раза в сутки можно применять с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки с целью усиления действия маравирока.

Невирапин. Одновременное применение 600 мг ритонавира два раза в сутки с 200 мг невирапина два раза в сутки не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение 100 мг ритонавира два раза в сутки и разовой дозы 400 мг ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Зидовудин. Ритонавир в дозе 300 мг четыре раза в сутки может вызвать глюкуронидацию зидовудина, применяемого в дозе 200 мг три раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно.

Антагонисты α1-адренорецепторов

Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином может привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому противопоказана.

Производные амфетамина

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно.

Анальгетики

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑ 57 %, Cmax ↑ 77 %), норбупренорфина (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина в дозе 16 мг один раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки в корректировке доз нет необходимости. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно вводят, в отношении специальной дозировки.

Меперидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций меперидина, пироксикама и пропоксифена и поэтому противопоказано.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. При одновременном применении метадона в разовой дозе 5 мг и ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) с учетом индукции глюкуронидации можно рассмотреть вопрос о повышении дозы метадона. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. С учетом клинической реакции пациента на лечение метадоном также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Морфин. При одновременном применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства) плазменные концентрации морфина могут уменьшаться из-за индукции глюкуронидации.

Антиангинальные средства

Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона и поэтому противопоказано.

Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно из-за опосредованного Р-гликопротеином эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑ 86 %), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшаться в результате развития индукции.

Противоастматические средства

Теофиллин. Повышенная доза теофилина (3 мг/кг три раза в сутки) может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром в дозе 500 мг два раза в сутки из-за индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Противоопухолевые средства

Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин. При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови могут расти в связи с ингибированием белка резистентности рака молочной железы и острым ингибированием Р-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира: 20 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира два раза в сутки (за 1 час до разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 48 %, Cmax ↑ 39 %, 40 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира два раза в сутки (одновременное применение) – AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира два раза в сутки (через 6 часов после разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 0,5 %. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с афатинибом.

Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение за возможными побочными реакциями, связанными с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, включая судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида противопоказано.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут расти в связи с ингибированием CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с церитинибом.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как удлинение интервала QT.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс. Сопутствующее назначение венетоклакса и ритонавира может увеличивать риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению венетоклакса).

Антикоагулянты

Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При разовом применении 5 мг варфарина с ритонавиром в дозе 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-варфарина (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), однако мало влияет на фармакокинетику S-варфарина (AUC ↓ 33 %). Сниженный уровень R-варфарина приводит к снижению антикоагуляции, поэтому при одновременном применении с ритонавиром (дозированным как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Ривароксабан. Ингибирование CYP3A и Р-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан в разовой дозе 10 мг.

Ворапаксар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательный надзор за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроксекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство вызывает окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронидацию и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира в дозах, назначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин. AUC и Cmax 2-гидроксиметаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. При одновременном применении 100 мг дезипрамина, разовая доза, и 500 мг ритонавира два раза в день следует рассмотреть вопрос о снижении дозы дезипрамина.

Тразодон. Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением 50 мг тразодона, разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром в дозе 200 мг два раза в сутки, применяемого как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство (AUC ↑ в 2,4 раза, Cmax ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с минимальной дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрические средства

Колхицин. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия со смертельным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина).

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином может привести к повышению плазменных концентраций последних и поэтому противопоказано.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство) может модифицировать опосредованный Р-гликопротеином эффлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшаться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира требуется тщательное наблюдение за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства

Фузидиевая кислота. Одновременное применение ритонавира с фузидиевой кислотой может привести к повышению плазменных концентраций как фузидиевой кислоты, так и ритонавира и поэтому такое взаимодействие противопоказано.

Рифабутин, метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки и 150 мг рифабутина в сутки привели к AUC ↑ в 4 раза, Cmax ↑ в 2,5 раза рифабутина и AUC ↑ в 38 раз, Cmax ↑ в 16 раз его активного метаболита 25-O-деацетил-рифабутина соответственно.

С учетом значительного увеличения AUC рифабутина его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеазы при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимое влияние на концентрации ритонавира во время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира, 400 или 100 мг два раза в сутки, как антиретровирусного препарата с вориконазолом, 200 мг два раза в сутки, противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82 % или 39 %, Cmax ↓ 66 % или 24 % соответственно). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обосновывает применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство вызывает глюкуронидацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира показатель AUC бедаквилина увеличивался на 22 %. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженный эффект. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и уровня трансаминаз.

Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. С учетом большого терапевтического окна кларитромицина нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром в дозе 200 мг три раза в сутки, дозированным как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель (кларитромицин: AUC ↑ 77 %, Cmax ↑ 31 %; 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). При наличии почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу нужно уменьшить на 75 %.

Деламанид. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация метаболита DM-6705 деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходим тщательный контроль за терапевтическими и побочными реакциями.

Кетоконазол. Ритонавир в дозе 500 мг два раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола, применяемого в дозе 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, Cmax ↑ 55 %. Из-за высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза) при сопутствующем применении с ритонавиром (500 мг два раза в сутки). AUC ↓ 20 %/↑ 20 %.

Антипсихотические/нейролептические средства

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних и поэтому противопоказано.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль за терапевтическими и побочными реакциями.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона через ингибирование CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет расти концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β2-агонист длительного действия

Сальбутамол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальбутамола. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальбутамолом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль за терапевтическими и побочными реакциями препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить показатель AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и Р-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Производные спорыньи

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано.

Противовирусные препараты прямого действия

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Ингибитор протеазы

Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате ингибирования CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, Cmax ↑ в 4,7 раза). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг два раза в сутки и симепревир 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Хотя выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такого взаимодействия неясен, но может привести к ингибированию транспортера. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуют применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают влияние ломитапида до 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки с разовой дозой 50 мкг этинилэстрадиола могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40 %, Cmax ↓ 32 %). Следует рассмотреть применение барьерного или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и снизить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммунносупрессивные средства

Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль за терапевтическими и побочными реакциями.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Аванафил. Разовое применение 50 мг аванафила с ритонавиром в дозе 600 мг два раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, Cmax ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование 100 мг силденафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 500 мг ритонавира два раза в сутки как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов. AUC ↑ в 11 раз, Cmax ↑ в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафил. Комбинирование 20 мг тадалафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 200 мг ритонавира два раза в сутки как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства нужно осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применение 5 мг варденафила, разовая доза, с 600 мг ритонавира два раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, Cmax ↑ в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-релизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может снижать экспозицию ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс в отношении дозировки при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы киназы

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к зависимым от дозы побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax — в 2,04 раза, Cmin — в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременно применять ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Седативные/снотворные средства

Хлоразепам, диазепам, эстазолам, флудиазепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в комбинации с хлоразепамом, диазепамом, эстазоламом и флудиазепамом может увеличить плазменные концентрации последних, и поэтому такая комбинация противопоказана.

Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации бензодиазепина. Взаимодействие ритонавира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. С учетом данных по другим ингибиторам CYP3A4, плазменные концентрации бензодиазепинов предполагаются значительно выше, если применять пероральный мидазолам. Поэтому не следует комбинировать ритонавир с пероральным мидазоламом, а также необходимо быть осторожным при параллельном применении ритонавира и парентерального мидазолама.

По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации мидазолама в 3–4 раза. Если ритонавир нужно принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение следует осуществлять в отделении интенсивной терапии или в другой подобной установке, где будет обеспечено тщательное клиническое наблюдение и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или продолжительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы этого препарата.

Триазолам. Параллельный прием 4 доз ритонавира по 200 мг и триазолама 0,125 мг разово может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑ > в 20 раз, Cmax ↑ 87 %), поэтому подобное применение противопоказано.

Меперидин (метаболит – нормеферидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC нормеферидина ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), который имеет как анальгетическое, так и ЦНС-стимулирующее действие, одновременное применение пероральной разовой дозы 50 мг меперидина и ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки противопоказано. Увеличенные концентрации нормеферидина повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог).

Альпразолам. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC ↑ в 2,5 раза). Ингибирующее действие ритонавира, применяемого по 500 мг два раза в сутки, исчезает через 10 дней его применения (AUC ↓ 12 %, Cmax ↓ 16 %). Следует быть осторожным в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама.

Буспирон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. При одновременном применении ритонавира с буспироном необходим тщательный контроль за терапевтическими эффектами и побочными реакциями.

Снотворные средства

Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию 5 мг золпидема и 4 доз 200 мг ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента на предмет чрезмерного седативного эффекта (AUC ↑ 28 %, Cmax ↑ 22 %).

Прекращение курения

Бупропион. Бупропион в основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение 150 мг бупропиона и 100 мг или 600 мг ритонавира два раза в сутки снижает уровни последнего (AUC ↓ 22 % или 66 % соответственно, Cmax ↓ 21 % или 62 % соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал ингибирование CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендованную дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после кратковременного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. С учетом этого наблюдения можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира.

Стероиды

Флутиказон пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и надпочечниковую супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказон пропионат в дозе 200 мкг один раз в сутки (AUC ↑ в 350 раз, Cmax ↑ в 25 раз). Подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, которые метаболизируются ферментом CYP3A, например, будесонида. Следовательно, не рекомендовано одновременное применение глюкокортикостероида и ритонавира как антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не превысит риск системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикостероида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикостероида или перейти на глюкокортикостероид, который не является субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикостероида существует необходимость в постепенном уменьшении дозы препарата в течение длительного времени.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. При одновременном применении ритонавира с дексаметазоном необходим тщательный контроль за терапевтическими эффектами и побочными реакциями.

Преднизолон. При одновременном применении 200 мг ритонавира два раза в сутки с преднизолоном в дозе 20 мг необходим тщательный контроль за терапевтическими эффектами и побочными реакциями. AUC метаболита преднизолона растет на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между лекарственными средствами, содержащими ритонавир, и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учитывать возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия через вытеснение сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно применяется.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для подробной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. С учетом исследования лекарственного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменило эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, несмотря на незначительные изменения в действии препарата (примерно 6–18 %).

Особенности применения.

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения инфекции ВИЧ-1.

Хотя доказано, что эффективное вирусное подавление при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции.

Перед назначением препарата следует исследовать индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента.

Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует применять меры предосторожности.

На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат в определённой дозе пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию.

Одновременное применение Атазора-Р с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг 1 раз в сутки, клинически не оценивалось. Повышать дозу ритонавира в комбинации с препаратом не рекомендуется. Более высокие дозы ритонавира могут изменять профиль безопасности (например, вызывать кардиотоксическое действие, гипербилирубинемию).

Только в случае назначения атазанавира с ритонавиром одновременно с эфавирензом возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, значительно возрастает риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. За состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдаются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек.

Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

В клинической практике поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется. Однако пациентам, находящимся на гемодиализе, комбинация атазанавира/ритонавира не рекомендуется.

Удлинение интервала QT

Атазанавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала QT в клинических исследованиях.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как атенолол, дилтиазем, верапамил). Атазанавир следует применять с осторожностью пациентам с уже существующими нарушениями сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) и только в тех случаях, когда польза превышает риск.

Удлинение интервала PR

Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов с анамнезом заболеваний сердца и нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, известные как удлиняющие интервал PR, при одновременном применении с ритонавиром. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией.

При развитии диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может повлиять на уровень всасывания и эффективность (из-за несоблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Непрекращающаяся рвота и/или тяжёлая диарея, вызванные приёмом ритонавира, могут также повлиять на функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, включая спонтанные подкожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Предполагается причинная связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не выяснен. Пациентов с гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определённым способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Как показали исследования, атазанавир/ритонавир вызывал дислипидемию в меньшей степени, чем препараты сравнения.

Сахарный диабет и гипергликемия.

Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения существующего сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжёлой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела сопутствующие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия.

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны, а его механизм не выяснен. В настоящее время предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки перераспределения жира. Также следует учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Нарушения липидного обмена необходимо лечить соответствующими лекарственными средствами.

Панкреатит.

Необходимо рассматривать возможность развития панкреатита при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию ритонавиром необходимо прекратить.

Гипербилирубинемия.

У пациентов, получавших атазанавир, наблюдались случаи обратимого увеличения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДГТ). Следует учитывать, что увеличение активности трансаминаз, отмеченное при повышении билирубина у пациентов, получавших атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, которые также сопровождаются гипербилирубинемией. Если желтушность или пожелтение склер нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта или к развитию резистентности. Применение индинавира может вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию вследствие ингибирования УДГТ. Комбинация атазанавира и индинавира не изучалась, поэтому она не рекомендуется для применения.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный приём ритонавира с этими препаратами значительно повышает их концентрацию и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При лёгочной артериальной гипертензии одновременный приём силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный приём ритонавира со симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассмотреть возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром проводится параллельно с приёмом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этой взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть ингибирование транспортера. В случае применения параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицин.

Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и летальные лекарственные взаимодействия были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин.

С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается. Пациентам, уже принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендуется снизить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приёма ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей. Пациентам, уже принимающим ритонавир, рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, с своевременной коррекцией дозы при необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что приём ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточных кровотечений.

Глюкокортикостероиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими кортикостероидами, метаболизирующимися ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон — субстрат CYP3A4, поэтому предполагается, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. Во время исследования взаимодействия однократных доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции — тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавиром) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром является необходимым, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом.

Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Установлено, что увеличение дозы ритонавира повышает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный приём саквинавира и ритонавира вызывал тяжёлые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с существующими заболеваниями печени. Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжёлой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при приёме всех трёх препаратов одновременно.

Типранавир. При приёме типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира поступали сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг дважды в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности такой комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клиническая оценка комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводилась. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может повлиять на профиль безопасности такой комбинации.

Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

Данных о безопасности и эффективности применения атазанавира пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени нет. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и/или C, чаще отмечалось повышение активности трансаминаз, но повышение концентрации билирубина, а также частота проявления гепатита не отличались от таких у пациентов без этой сопутствующей инфекции.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C комбинированная антиретровирусная терапия повышает риск возникновения тяжёлого потенциально летального поражения печени. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, чаще развиваются нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому таким пациентам требуется тщательное медицинское наблюдение. При выявлении ухудшения функции печени необходимо временно прекратить применение противовирусных препаратов или отменить их.

Желчнокаменная болезнь.

При применении атазанавира сообщалось о желчнокаменной болезни. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию атазанавиром.

Нефролитиаз.

При применении атазанавира сообщалось о нефролитиазе. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. В некоторых случаях нефролитиаз был связан с острым почечным повреждением или почечной недостаточностью. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза, можно рассмотреть вопрос о временной паузе или прекращении лечения.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжёлые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может варьироваться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология этого заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Если пациент испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Высыпания и связанные с ними синдромы.

Макулопапулёзные высыпания, обычно лёгкой или умеренной степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии атазанавиром.

При применении атазанавира могут наблюдаться синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, лекарственные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) и системные симптомы. Пациентам следует сообщить о возможных признаках и симптомах и рекомендовать тщательно следить за возникновением любых кожных реакций. Применение атазанавира следует прекратить при развитии тяжёлого высыпания.

Наилучший путь контроля развития этих явлений — ранняя диагностика и немедленное прекращение применения подозреваемого лекарственного средства. Если у пациента развился синдром Стивенса — Джонсона или DRESS, атазанавир в дальнейшем не применяют.

Хроническое заболевание почек.

О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщалось во время постмаркетингового наблюдения. Большое наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным воздействием режима лечения, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с первоначально нормальным показателем оценочной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от воздействия тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у пациентов следует поддерживать на протяжении всего времени лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Комбинация атазанавира с аторвастатином не рекомендуется.

Одновременное применение атазанавира с невирапином или эфавирензом не рекомендуется.

Если необходима комбинация атазанавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, дозы атазанавира и ритонавира увеличивают до 400 мг и 200 мг соответственно в сочетании с эфавирензом. Терапию проводят под тщательным наблюдением врача.

Атазанавир метаболизируется главным образом CYP3A4. Совместное применение атазанавира с лекарственными средствами, ингибирующими CYP3A4, не рекомендуется.

С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам атазанавир и ритонавир назначают в низких дозах. При одновременном применении атазанавира с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушения зрения и приапизм.

Совместное применение вориконазола и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, если только польза от приёма вориконазола не превышает риска.

У большинства пациентов снижение экспозиции атазанавира и вориконазола не ожидается. У небольшого числа пациентов с функциональным аллелем CYP2C19 значительно усиливается экспозиция вориконазола.

Одновременное применение атазанавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися CYP3A4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск возникновения побочных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

При совместном применении сальметерола с атазанавиром/ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом. Комбинация сальметерола и Атазора-Р не рекомендуется.

Абсорбция атазанавира может уменьшаться, когда рН желудка увеличивается по любой причине.

Комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется.

Если комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы необходима, рекомендуется медицинский надзор и увеличение дозы атазанавира до 400 мг, а ритонавира до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразола 20 мг.

Совместное применение атазанавира/ритонавира с гормональными пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (кроме норгестимата), не изучалось. Поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Влияние на показатели лабораторных исследований.

Лечение пациентов с резистентностью к нескольким ингибиторам протеазы (ИП) неэффективно (≥ 4 мутации ИП).

К наиболее распространённым отклонениям, выявленным в показателях лабораторных исследований у пациентов, получавших медикаментозное лечение, в состав которого входил атазанавир в сочетании с одним или несколькими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ), относятся: повышение уровня билирубина, повышение уровня амилазы, креатининкиназы, аланинаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение содержания аспартатаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы, а также рост уровня липазы.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат не применяют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные и контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Применять атазанавир в период беременности следует только в случае острой необходимости. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применять Атазор-Р в период беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения превышает возможный риск. В одном из исследований у 30 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 300/100 мг, и у 62 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 400/100 мг, наблюдали гипербилирубинемию 3 и 4 степени. Во время исследования не сообщалось о случаях лактоацидоза. Неизвестно, может ли Атазор-Р, назначенный в период беременности, усилить физиологическую гипербилирубинемию и привести к билирубиновой энцефалопатии у новорождённых и младенцев. В предродовой период необходим дополнительный мониторинг.

Период кормления грудью

Атазанавир способен выделяться в грудное молоко. ВИЧ-инфицированные женщины должны избегать кормления грудью в связи с риском инфицирования младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку сонливость и головокружение являются известной побочной реакцией при применении препарата, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Назначение препарата Атазор-Р должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата – одна таблетка один раз в сутки перорально во время еды.

Рекомендуемая пероральная доза атазанавира/ритонавира зависит от истории лечения пациента и применения сопутствующих лекарственных средств.

При одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы рекомендуется коррекция доз.

Доза блокатора Н2-рецепторов не должна превышать дозу, эквивалентную фамотидину 40 мг 2 раза в сутки. Применять атазанавир/ритонавир следует одновременно и/или по меньшей мере через 10 часов после введения блокатора Н2-рецепторов. Дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать дозу, эквивалентную омепразолу 20 мг в сутки, и должны вводиться за 12 часов до применения атазанавира/ритонавира.

Пациентам, ранее получавшим лечение, не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира с эфавиренцем.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек.

Атазор-Р не рекомендуется пациентам, находящимся на гемодиализе. Перед применением ритонавира врач должен ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение атазанавира с ритонавиром у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось. Атазанавир с ритонавиром следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкими нарушениями печени. Атазанавир с ритонавиром не следует применять пациентам со средними и тяжёлыми нарушениями печени.

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать надлежащие меры безопасности и тщательный мониторинг при назначении препарата пациентам пожилого возраста в связи с повышенной частотой негативного влияния на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы, а также с возможным наличием сопутствующих заболеваний или лекарственной взаимодействия.

Беременность и послеродовой период

II и III триместры беременности

Атазанавир с ритонавиром может не обеспечить достаточного эффекта атазанавира, особенно если активность атазанавира или всего режима лечения может быть нивелирована из-за резистентности к лекарствам. Поскольку имеется ограниченное количество доступных данных и из-за различий между пациентами в период беременности, может рассматриваться терапевтический мониторинг лекарственных средств (ТМЛС).

Возможен риск дальнейшего снижения экспозиции атазанавира, если атазанавир применяется с лекарственными средствами, которые, как известно, уменьшают его экспозицию (например, тенофовир дизопроксил фумарат или антагонисты Н2-рецепторов).

• Если необходимо применение тенофовира дизопроксила фумарата или антагонистов Н2-рецепторов, следует рассмотреть увеличение дозы атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг с ТМЛС.
• Не рекомендуется назначать атазанавир с ритонавиром беременным, получающим как тенофовир дизопроксил фумарат, так и антагонисты Н2-рецепторов.

Послеродовой период

После возможного снижения воздействия атазанавира в течение II и III триместров такое воздействие может увеличиться в течение первых 2 месяцев после родов. Поэтому необходимо тщательно контролировать послеродовых пациенток на предмет побочных реакций.

• В этот период послеродовые пациентки должны соблюдать те же рекомендации по дозировке, что и небеременные пациентки, включая рекомендации по одновременному введению лекарственных средств, которые, как известно, влияют на экспозицию атазанавира.

Способ применения

Атазор-Р рекомендован для перорального приёма во время еды.

Дети

Препарат не применяют детям.

Передозировка.

Опыт острой передозировки атазанавиром у людей ограничен. Разовые дозы до 1200 мг принимали здоровые добровольцы без симптоматических нежелательных эффектов. При высоких дозах, приводящих к высокому уровню воздействия препарата, может наблюдаться желтуха из-за непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без соответствующих изменений в анализе функций печени) или удлинение интервала PR.

Опыт острой передозировки ритонавиром у человека достаточно ограничен. В ходе клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после снижения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Лечение

При передозировке препарата необходимо предпринять следующие меры: контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, промывание желудка, вызывание рвоты для удаления препарата, не всосавшегося в кровь, приём активированного угля, наблюдение за общим состоянием пациента. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками крови, диализ является неэффективным для выведения препарата из организма.

Специфического антидота при передозировке ритонавиром не существует. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. С учётом растворимости препарата и возможности трансэнтеральной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в верхней и нижней частях живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки полости рта), утомление/астения.

О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщалось во время пострегистрационного наблюдения. Большое наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и суммарным воздействием режима лечения, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с исходно нормальным показателем оценочной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у пациентов следует поддерживать на протяжении всего лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении атазанавира и ритонавира согласно данным клинических исследований и пострегистрационным данным. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Описание отдельных побочных реакций

Метаболические параметры

При антиретровирусной терапии может повышаться масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также отмечались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса); однако время возникновения побочных реакций может варьироваться, и они могут проявиться спустя много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, отмечались случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развивалась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Отмечались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна.

Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных связана с перераспределением подкожного жира (липодистрофией), включая потерю периферического и подкожного жира на лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в верхней части спины и в области шейного отдела («бычий горб»).

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с метаболическими нарушениями, например, с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, инсулинорезистентностью, гипергликемией и гиперлактатемией.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № P-1 и P-2, ITBT Park, Фаза II, MIDC, Hinjawadi, Пуна – 411 057, Махараштра, Индия.