Atazor - R

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ATAZOR - R (ATAZOR - R)

Composizione:

Principi attivi: atazanavir, ritonavir;

Ogni compressa rivestita con film contiene atazanavir solfato equivalente a 300 mg di atazanavir, ritonavir 100 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, crospovidone, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, copovidone, monolaurato di sorbitano, polisorbato 80, stearilfumarato sodico;

Rivestimento Opadry Yellow 15B82855*: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film di colore giallo crema, con impresso «EM» su un lato e «149» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05AR23.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Atazanavir

L'atazanavir è un inibitore della proteasi dell'HIV-1 di tipo azapeptidico. Questo composto inibisce selettivamente l'elaborazione virale specifica del poliproteina Gag-Pol nelle cellule infette dall'HIV-1, impedendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.

I dati ottenuti in vitro hanno dimostrato che l'atazanavir è attivo contro l'HIV-1 (inclusi tutti i ceppi testati) e l'HIV-2 coltivati in diverse linee cellulari.

Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico

Il potenziamento farmacocinetico mediante ritonavir si basa sull'attività di quest'ultimo come potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. Il grado di potenziamento dipende dal percorso metabolico dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente, nonché dall'effetto dell'inibitore della proteasi concomitante sul metabolismo del ritonavir. L'inibizione massima del metabolismo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente viene generalmente raggiunta con dosi di ritonavir comprese tra 100 mg al giorno e 200 mg due volte al giorno, e dipende dall'inibitore della proteasi concomitante.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale

L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce a questo enzima di elaborare il precursore del poliproteina gag-pol, portando alla formazione di particelle di HIV morfologicamente immature, incapaci di avviare nuovi cicli di infezione. Il ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria nei confronti delle proteasi aspartiliche umane.

Resistenza

Sono stati isolati in vitro e da pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir, ceppi di HIV-1 resistenti al ritonavir.

La riduzione dell'attività antiretrovirale del ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. L'accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (inclusi i siti 20, 33, 36, 46, 54, 71 e 90) può contribuire ulteriormente alla resistenza al ritonavir. In generale, con l'accumulo di mutazioni associate alla resistenza al ritonavir, la sensibilità ad altri inibitori della proteasi può diminuire a causa della resistenza crociata. Per informazioni specifiche sulle mutazioni della proteasi associate a una risposta ridotta a questi composti, si raccomanda di consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale per gli altri inibitori della proteasi o i dati ufficiali inclusi nelle istruzioni aggiornate per l'uso medico.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'atazanavir alla dose di 300 mg (quando somministrato con 100 mg di ritonavir) viene rapidamente assorbito, con un tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di circa 3 ore.

L'atazanavir mostra una farmacocinetica non lineare, con valori di AUC e Cmax superiori alla proporzione della dose nell'intervallo da 200 a 800 mg una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta tra il 4° e l'8° giorno, con un accumulo di circa 2,3 volte.

Il ritonavir non è disponibile in una forma per uso parenterale, pertanto il grado di assorbimento e la biodisponibilità assoluta di questa forma non sono stati studiati. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è rimasto costante con l'aumento della dose, pari a circa 4 ore. La clearance renale media è risultata inferiore a 0,1 l/ora ed è stata relativamente costante in questo intervallo di dosi.

Effetto del cibo

L'assunzione di atazanavir insieme al cibo migliora la sua biodisponibilità e riduce la variabilità farmacocinetica. Una dose singola di 400 mg di atazanavir in compresse assunta con un pasto a basso contenuto di grassi (357 kcal, 8,2 g di grassi, 10,6 g di proteine) aumenta l'AUC media dell'atazanavir del 70% e la Cmax del 57% rispetto all'assunzione a digiuno.

Il cibo riduce leggermente la biodisponibilità del ritonavir nella formulazione in compresse. Una dose singola di 100 mg di ritonavir in compresse assunta con un pasto a contenuto medio (857 kcal, 31% delle calorie da grassi) o molto alto di grassi (907 kcal, 52% delle calorie da grassi) riduce i valori di AUC e Cmax del ritonavir mediamente del 20-23%.

Distribuzione

L'atazanavir è legato alle proteine plasmatiche per l'86%, e il grado di legame non dipende dalla concentrazione. L'atazanavir si lega in misura simile all'alfa-1-glicoproteina (89%) e all'albumina (86%). In uno studio con dosi ripetute su pazienti con HIV che assumevano atazanavir 400 mg una volta al giorno con un pasto a basso contenuto di grassi per 12 settimane, l'atazanavir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Il volume di distribuzione atteso (VB/F) del ritonavir è di circa 20-40 litri dopo una singola dose di 600 mg. Il grado di legame del ritonavir alle proteine plasmatiche umane è di circa il 98-99% ed è costante nell'intervallo di concentrazioni da 1,0 a 100 mcg/ml. Il ritonavir si lega sia all'alfa-1-acidoglicoproteina (AAG) umana che all'albumina sierica umana (ASU) con affinità comparabile.

Metabolismo

L'atazanavir viene ampiamente metabolizzato nell'uomo principalmente attraverso monossigenazione e diossigenazione. Altri percorsi metabolici secondari dell'atazanavir o dei suoi metaboliti includono glucuronizzazione, N-dealchilazione, idrolisi e ossigenazione con deidrogenazione. Nel plasma sono stati identificati due metaboliti secondari dell'atazanavir.

È stato osservato che il ritonavir viene ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, principalmente dall'isoenzima CYP3A e in minor misura dal CYP2D6. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il ritonavir viene metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Nell'uomo sono stati identificati 4 metaboliti del ritonavir. Il metabolita principale è un metabolita ossidativo dell'isopropiltiazolo (M-2), la cui attività antivirale è simile a quella del principio attivo originale. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 era circa il 3% dell'AUC del principio attivo originale.

Basse dosi di ritonavir hanno mostrato un effetto marcato sulla farmacocinetica di altri inibitori della proteasi (e di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4), e altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica del ritonavir.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di atazanavir marcato con 14C alla dose di 400 mg, nelle feci e nelle urine è stata rilevata rispettivamente il 79% e il 13% della radioattività totale. La frazione di farmaco invariato nelle feci e nelle urine era rispettivamente di circa il 20% e il 7%.

Gli studi con ritonavir marcato radioattivamente hanno mostrato che l'eliminazione del ritonavir nell'uomo avviene principalmente attraverso il sistema epatobiliare; circa l'86% della radioattività marcata è stata ritrovata nelle feci, con parte della sostanza eliminata in forma invariata. Questi studi hanno dimostrato che l'eliminazione renale non è il principale percorso di eliminazione del ritonavir. Questi dati sono in accordo con le osservazioni fatte negli studi sugli animali.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di atazanavir con ritonavir in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

Si prevede che le concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Età/sesso

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti in base all'età o al sesso del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzato in terapia combinata con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti infettati da HIV-1.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Insufficienza epatica di grado moderato o grave.
• Associazione contemporanea con simvastatina o lovastatina.
• Associazione contemporanea con rifampicina.
• Co-somministrazione con l'inibitore della PDE5 sildenafil quando il sildenafil viene utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.
• È controindicata la combinazione con farmaci metabolizzati nel fegato tramite l'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico (quetiapina, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridile, triazolam, midazolam (per uso orale) e alcaloidi dell'ergot, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina).
• Associazione contemporanea con prodotti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
• Associazione contemporanea di atazanavir con medicinali il cui smaltimento è dipendente dall'isoenzima CYP3A e per i quali un aumento della concentrazione plasmatica può causare conseguenze gravi e/o potenzialmente letali. Tali farmaci sono elencati nella tabella 1 riportata di seguito.

Tabella 1 Farmaci la cui associazione contemporanea con atazanavir/ritonavir è controindicata

Gruppi di farmaci	Medicinali il cui uso concomitante con atazanavir/ritonavir è controindicato	Commenti
Antagonisti α1-adrenorecettori	Alfuzosina	Un aumento della concentrazione plasmatica di alfuzosina può causare grave ipotensione arteriosa.
Agenti antimicobatterici	Rifabutina	L'uso concomitante di ritonavir come agente antiretrovirale (in dosi di 500 mg due volte al giorno) e rifabutina è controindicato a causa dell'aumento della concentrazione sierica di rifabutina e del rischio di reazioni avverse, inclusa uveite. Le raccomandazioni sull'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione con rifabutina sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
Antibiotici	Rifampicina	La combinazione di rifampicina e atazanavir è controindicata.
Alcaloidi dell'ergot	Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell'ergot provoca tossicità ergotica acuta, inclusa vasospasmo e ischemia.
Agenti per il trattamento della motilità gastrointestinale (GI)	Cisapride	Aumento della concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie gravi indotte da questa sostanza.
Fitoterapici	Preparati di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir e una riduzione dell'effetto clinico di ritonavir. Conseguenze di questi fenomeni possono essere la perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Agenti ipolipemici Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi	Lozavastatina, simvastatina	Aumento della concentrazione plasmatica di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.
Inibitore della proteina microsomiale trasportatrice di trigliceridi	Lo mitapide	Aumenta la concentrazione plasmatica di lomitapide
Agonisti β-adrenorecettori a lunga durata d'azione	Salmeterolo	Può aumentare il rischio potenziale di reazioni avverse cardiovascolari associate al salmeterolo
Inibitore della fosfodiesterasi FDE5	Sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare)	Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse associate al sildenafil (inclusa ipotensione arteriosa e sincope vasovagale). Informazioni sull'uso concomitante con sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche».
	Avanafil	Aumento della concentrazione plasmatica di avanafil.
	Vardenafil	Aumento della concentrazione plasmatica di vardenafil.
Analgesici	Petidina, piroxicam, propossifene	Aumento della concentrazione plasmatica di petidina, piroxicam e propossifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insufficienza respiratoria grave o alterazioni del sistema emopoietico, o altri effetti collaterali gravi di questi farmaci.
Agenti antianginosi	Ranolazina	Aumenta la concentrazione plasmatica di ranolazina, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.
Agenti antitumorali	Apalutamide	Apalutamide è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, l'aumento della concentrazione plasmatica di apalutamide può causare effetti indesiderati gravi, inclusa convulsioni.
	Neratinib	L'aumento della concentrazione plasmatica di neratinib può aumentare la frequenza di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.
	Venetoclax	Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di saturazione.
Agenti antiaritmici	Amiodarone, bepridil, dronedarone, encaidina, flecainide, propafenone, chinidina	Aumento della concentrazione plasmatica di amiodarone, bepridil, dronedarone, encaidina, flecainide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altri effetti collaterali gravi di questi farmaci.
Antibiotici	Acido fusidico	Aumento della concentrazione plasmatica di acido fusidico e ritonavir.
Agenti antifungini	Voriconazolo	L'uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno o più) e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo e della possibile mancanza di effetto terapeutico.
Antistaminici	Astemizolo, terfenadina	Aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie gravi associate all'uso di questi farmaci.
Agenti antipsicotici/neurolettici	Lurasidone	Aumenta la concentrazione plasmatica di lurasidone, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.
	Quetiapina	Aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina, che può causare coma. L'uso concomitante con quetiapina è controindicato.
	Clozapina, blonanserina, pimozide	Aumento della concentrazione plasmatica di clozapina, blonanserina e pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di alterazioni gravi del sistema emopoietico o di altri effetti indesiderati gravi causati da queste sostanze.
Agenti antigottosi	Colchicina	Possibile sviluppo di reazioni gravi e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione renale e/o epatica.
Sedativi/ipnotici	Clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam per via orale e triazolam	Aumento della concentrazione plasmatica di clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, rischio di eccessivo effetto sedativo e insufficienza respiratoria. Avvertenze riguardo all'uso parenterale di midazolam sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Quando atazanavir e ritonavir vengono somministrati contemporaneamente, il profilo metabolico di interazione di quest'ultimo prevale, poiché il ritonavir è un inibitore dell'isoenzima CYP3A4 più potente rispetto all'atazanavir.

Altre interazioni

Le interazioni tra la combinazione atazanavir/ritonavir e inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali e altri medicinali sono riportate nella tabella sottostante. Le informazioni contenute nella tabella si basano sui dati degli studi clinici sull'effetto dell'atazanavir su volontari sani, salvo diversamente indicato. È importante notare che molti studi sono stati condotti utilizzando atazanavir non potenziato, il che differisce dal regime approvato di somministrazione.

Tabella 2

Interazioni tra atazanavir e altri medicinali

Medicinale secondo il gruppo terapeutico	Interazione	Raccomandazioni per l'uso concomitante
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi: l'associazione di atazanavir/ritonavir con altri inibitori della proteasi non è stata studiata, ma si prevede un potenziamento dell'effetto degli inibitori della proteasi. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata.
Ritonavir 100 mg 1 volta al giorno (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno). Gli studi sono stati condotti su pazienti con infezione da HIV.	Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4.	Il ritonavir 100 mg 1 volta al giorno viene utilizzato per potenziare la farmacocinetica dell'atazanavir.
Indinavir	L'effetto dell'indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata a causa dell'inibizione dell'UGT (uridina difosfato glucuronosiltransferasi).	Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione atazanavir/ritonavir con indinavir.
Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI)
Lamivudina 150 mg 2 volte al giorno + zidovudina 300 mg 2 volte al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sulla concentrazione di lamivudina e zidovudina.	Sulla base di questi dati e poiché si prevede che il ritonavir non abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, si prevede che l'assunzione concomitante di questi medicinali con atazanavir non alteri significativamente l'effetto dei farmaci somministrati contemporaneamente.
Abacavir	Non si prevede un impatto significativo della combinazione atazanavir/ritonavir sull'esposizione all'abacavir.
Didanosina (compresse rivestite con rivestimento enterico) 200 mg/stavudina 40 mg (atazanavir 400 mg)	La didanosina in compresse riduce notevolmente l'effetto dell'atazanavir poiché le compresse di didanosina contengono antiacidi che riducono l'acidità gastrica. L'atazanavir non influenza l'efficacia della didanosina.	Le preparazioni di didanosina devono essere assunte 2 ore dopo l'assunzione della combinazione atazanavir/ritonavir.
Didanosina (compresse rivestite con rivestimento enterico) 400 mg (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Non sono state osservate variazioni della concentrazione di atazanavir, ma la concentrazione di didanosina è diminuita quando assunta con il cibo.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg 1 volta al giorno (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno). Gli studi sono stati condotti su volontari sani e pazienti con infezione da HIV.	I dati degli studi sull'uso concomitante della combinazione atazanavir/ritonavir con tenofovir hanno dimostrato efficacia nel trattamento dell'infezione da HIV. Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir non è noto.	È necessario effettuare un monitoraggio attento dei pazienti a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse legate al tenofovir, compresi disturbi renali.
Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Atazanavir (sera): tutto assunto con il cibo Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*	Questa combinazione non è raccomandata.
Efavirenz 600 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno con ritonavir 200 mg 1 volta al giorno)	Atazanavir (sera): tutto assunto con il cibo Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/** Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** *Confronto con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno la sera senza efavirenz. Questa riduzione di Cmin di atazanavir potrebbe influire negativamente sull'efficacia dell'atazanavir. Il meccanismo dell'interazione tra efavirenz e atazanavir è l'induzione del CYP3A4. **Sulla base di un confronto storico.
Nevirapina 200 mg 2 volte al giorno (atazanavir 200 mg 2 volte al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno) Gli studi sono stati condotti su pazienti con infezione da HIV.	Nevirapina AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapina Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapina Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)* *Confronto con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg senza nevirapina. Questa riduzione di Cmin di atazanavir potrebbe influire negativamente sull'efficacia dell'atazanavir. Il meccanismo dell'interazione tra nevirapina e atazanavir è l'induzione del CYP3A4.	Questa combinazione non è raccomandata.
Inibitori dell'integrasi
Raltegravir 400 mg 2 volte al giorno (atazanavir/ritonavir)	Raltegravir AUC ↑41 % Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir C12hr ↑77 % Meccanismo: inibizione dell'UGT1A1.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di raltegravir.
Inibitori della proteasi
Boceprevir 800 mg 3 volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Boceprevir AUC ↔5 % Boceprevir Cmax ↔7 % Boceprevir Cmin ↔18 % Atazanavir AUC ↓35 % Atazanavir Cmax ↓25 % Atazanavir Cmin ↓49 % Ritonavir AUC ↓36 % Ritonavir Cmax ↓27 % Ritonavir Cmin ↓45 %	L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha portato a una riduzione dell'effetto di atazanavir, che potrebbe essere associata a una riduzione dell'efficacia e alla perdita di controllo dell'infezione da HIV. Questa combinazione può essere considerata se necessario per pazienti con infezione da HIV con carica virale ridotta e ceppo virale, se non vi è sospetto di resistenza allo schema terapeutico per l'infezione da HIV. È necessario un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per i pazienti con infezione da HIV soppressa.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)	La riduzione della dose di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-OH-claritromicina. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	Non ci sono raccomandazioni per la riduzione della dose; si raccomanda cautela nell'uso concomitante della combinazione atazanavir/ ritonavir con claritromicina.
AGENTI ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sulla concentrazione di atazanavir.	È necessario usare con cautela ketoconazolo e itraconazolo insieme ad Atazor - R. Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (superiori a 200 mg al giorno) non sono raccomandate.
Itraconazolo	L'itraconazolo, come il ketoconazolo, è un potente inibitore e anche un substrato del CYP3A4. È stato studiato solo l'uso concomitante di ketoconazolo e atazanavir senza ritonavir; le concentrazioni di atazanavir con questa combinazione sono aumentate leggermente. Ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare le concentrazioni di atazanavir e ritonavir nel plasma.
Voriconazolo 200 mg 2 volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno). Pazienti con almeno un allele funzionale CYP2C19.	Nella maggior parte dei pazienti con almeno un allele funzionale CYP2C19 si prevede una riduzione della concentrazione di voriconazolo e atazanavir.	Non è raccomandato l'uso concomitante di voriconazolo e della combinazione atazanavir/ritonavir, tranne nei casi in cui il beneficio supera il rischio. Durante il trattamento con voriconazolo si raccomanda di determinare il genotipo CYP2C19 del paziente. Se questa combinazione è necessaria, si raccomanda un controllo clinico dell'efficacia di entrambi i farmaci: atazanavir (risposta virologica) e voriconazolo (segni clinici) per pazienti con almeno un allele funzionale CYP2C19. Per pazienti senza allele funzionale CYP2C19 si raccomanda un controllo clinico e di laboratorio dell'efficacia di voriconazolo per rilevare reazioni avverse. Se il genotipaggio non è possibile, è necessario un controllo completo della sicurezza e dell'efficacia.
Voriconazolo 50 mg 2 volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 volta al giorno). Pazienti senza allele funzionale CYP2C19.	In un piccolo numero di pazienti senza allele funzionale CYP2C19 si prevede un aumento significativo della concentrazione di voriconazolo.
Fluconazolo 200 mg 1 volta al giorno (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono cambiate con l'uso concomitante della combinazione atazanavir/ritonavir.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
AGENTI ANTITUBERCOLARI
Rifabutina 150 mg 2 volte alla settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	La farmacocinetica di atazanavir non è cambiata con l'uso concomitante di rifabutina.	La dose di rifabutina dovrebbe essere di 150 mg 3 volte alla settimana nei giorni prestabiliti (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un attento monitoraggio del paziente a causa del rischio di reazioni avverse, inclusa neutropenia e uveite; potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di rifabutina. Un'ulteriore riduzione a 150 mg 2 volte alla settimana nei giorni prestabiliti è raccomandata per pazienti per i quali la dose di rifabutina di 150 mg 3 volte alla settimana non è accettabile. La dose di 150 mg 2 volte alla settimana potrebbe non garantire un'esposizione ottimale alla rifabutina; esiste un rischio di sviluppo di resistenza e inefficacia del trattamento. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di atazanavir/ritonavir.
Rifampicina	La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 e provoca una riduzione dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di atazanavir del 72 %, il che può portare a inefficacia virologica e sviluppo di resistenza. Nei tentativi di ridurre l'impatto aumentando la dose di atazanavir o di altri inibitori della proteasi con ritonavir, si è osservata un'alta frequenza di reazioni avverse epatiche.	La combinazione di atazanavir con rifampicina con ritonavir a bassa dose è controindicata.
NEUROLETTICI
Quetiapina	A causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte del farmaco, la concentrazione di quetiapina aumenta.	L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir e quetiapina è controindicato a causa dell'aumento della tossicità dipendente dalla quetiapina. L'aumento della concentrazione di quetiapina nel plasma sanguigno può portare al coma.
BLOCCANTI H2 DEI RECETTORI DELL'ISTAMINA
Senza tenofovir
Si raccomanda ai pazienti con infezione da HIV di assumere atazanavir/ritonavir in dose di 300 mg/100 mg 1 volta al giorno.		Per i pazienti che non ricevono tenofovir: nell'uso concomitante di atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) e bloccanti H2 dei recettori dell'istamina, la dose di famotidina non deve superare 20 mg 2 volte al giorno. Se sono necessarie dosi più elevate di bloccanti H2 dei recettori dell'istamina (ad esempio famotidina 40 mg 2 volte al giorno o equivalente), si possono aumentare le dosi di atazanavir/ritonavir da 300 mg/100 mg a 400 mg/100 mg.
Famotidina 20 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Famotidina 40 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
Negli studi, dosi elevate di atazanavir/ritonavir 400 mg/100 mg 1 volta al giorno sono state somministrate a volontari sani
Famotidina 40 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Con tenofovir 300 mg 1 volta al giorno
Pazienti con infezione da HIV che assumono atazanavir/ritonavir nella dose raccomandata di 300 mg/100 mg 1 volta al giorno		Per i pazienti che ricevono tenofovir: nell'uso concomitante del farmaco con tenofovir e bloccanti H2 dei recettori dell'istamina si raccomanda un aumento della dose di atazanavir/ritonavir a 400 mg/100 mg. La dose equivalente a famotidina 40 mg 2 volte al giorno non deve essere superata.
Famotidina 20 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*
Famotidina 40 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*
Pazienti con infezione da HIV che assumono atazanavir/ritonavir in dose aumentata di 400 mg/100 mg 1 volta al giorno
Famotidina 20 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Famotidina 40 mg 2 volte al giorno	Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* *Confronto con atazanavir 300 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, tutti come dose singola con cibo. Rispetto a 300 mg di atazanavir e 100 mg di ritonavir senza tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che le concentrazioni di atazanavir diminuiscano ulteriormente di circa il 20 %. Il meccanismo dell'interazione consiste nella riduzione della solubilità di atazanavir a causa dell'aumento del pH nel tratto gastrointestinale con l'uso di bloccanti H2 dei recettori dell'istamina.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 40 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)
Omeprazolo 20 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Non è stata osservata una riduzione significativa dell'AUC, della concentrazione massima e minima con l'aumento della dose di atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg 1 volta al giorno), somministrata senza omeprazolo, per 12 ore. Si prevedono risultati analoghi con l'uso di altri inibitori della pompa protonica. La riduzione dell'esposizione all'atazanavir potrebbe influire negativamente sull'efficacia del farmaco. Il meccanismo dell'interazione consiste nella riduzione della solubilità di atazanavir a causa dell'aumento del pH nel tratto gastrointestinale con l'uso di inibitori della pompa protonica.	Non è raccomandato l'uso concomitante di atazanavir con ritonavir e inibitori della pompa protonica. Se tale combinazione è considerata necessaria, si raccomanda il monitoraggio del paziente con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg insieme a ritonavir 100 mg; le dosi di inibitori della pompa protonica, in particolare omeprazolo, non devono superare 20 mg.
ANTIACIDI
Anti-acidi e altri agenti tampone	La riduzione della concentrazione di atazanavir nel plasma sanguigno può essere conseguenza di un aumento del pH gastrico se gli antiacidi o altri agenti tampone vengono assunti contemporaneamente al farmaco.	Il farmaco deve essere assunto 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di antiacidi.
Antagonisti dei recettori α1-adrenergici
Alfuzosina	L'aumento della concentrazione di alfuzosina nel plasma sanguigno può portare a ipotensione arteriosa. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	L'uso concomitante di alfuzosina e atazanavir/ritonavir è controindicato.
ANTICOAGULANTI
Warfarin	Possibile riduzione o (raramente) aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).	Si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR), specialmente all'inizio della terapia.
AGENTI ANTIEPILETTICI
Carbamazepina	Il farmaco può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina attraverso l'inibizione del CYP3A4. Non si esclude una riduzione dell'esposizione al farmaco.	La carbamazepina deve essere prescritta con cautela insieme al farmaco. Se necessario, è necessario monitorare la concentrazione di carbamazepina nel siero e aggiustare la dose di conseguenza. È necessario un attento monitoraggio della risposta terapeutica.
Fenitoina, fenobarbital	Il ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital attraverso l'induzione del CYP2C9 e CYP2C19. Non si esclude una riduzione dell'esposizione al farmaco.	La fenitoina/fenobarbital deve essere prescritta con cautela insieme al farmaco. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital. È necessario un attento monitoraggio della risposta terapeutica.
Lamotrigina	L'uso concomitante del farmaco e lamotrigina può ridurre la concentrazione di lamotrigina nel plasma sanguigno attraverso l'induzione dell'UGT1A4.	È necessario prescrivere con cautela lamotrigina e atazanavir/ritonavir contemporaneamente. Se necessario, è necessario monitorare la concentrazione di lamotrigina nel plasma sanguigno e aggiustare la dose di conseguenza.
AGENTI ANTITUMORALI E IMMUNOSOPPRESSORI
Agenti antitumorali
Irinotecan	L'atazanavir inibisce l'UGT e può influenzare il metabolismo dell'irinotecan, il che può portare ad un aumento della tossicità dell'irinotecan.	I pazienti necessitano di un attento monitoraggio a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse associate all'irinotecan.
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus	La concentrazione di questi farmaci può aumentare con l'uso concomitante con il farmaco a causa dell'inibizione del CYP3A4.	Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di questi farmaci fino alla stabilizzazione dei livelli plasmatici.
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Agenti antiaritmici
Amiodarone, lidocaina per uso sistemico, chinidina	La concentrazione di questi farmaci può aumentare con l'uso concomitante con il farmaco. Il meccanismo dell'interazione tra amiodarone o lidocaina per uso sistemico e atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha un ampio indice terapeutico e è controindicata a causa della possibile inibizione del CYP3A da parte del farmaco.	È necessaria cautela e monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di questi farmaci. L'uso concomitante di chinidina è controindicato.
Bloccanti dei canali del calcio
Bepridil	Atazanavir/ritonavir non deve essere usato in combinazione con farmaci che non sono substrati del CYP3A4 e che hanno un indice terapeutico stretto.	La combinazione del farmaco con bepridil è controindicata.
Diltiazem 180 mg 1 volta al giorno (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sulla concentrazione plasmatica di atazanavir. Non è stato studiato l'uso concomitante di atazanavir con diltiazem. Il meccanismo dell'interazione diltiazem/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4.	Si raccomanda di ridurre la dose di diltiazem del 50 % all'inizio del trattamento, con successivo titolazione se necessario e monitoraggio della funzione cardiaca tramite ECG.
Verapamil	La concentrazione di verapamil nel siero può essere aumentata a causa dell'inibizione del CYP3A4.	È necessario usare con cautela la combinazione di verapamil e atazanavir/ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Propionato di fluticasone intranasale 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir, capsule da 100 mg, 2 volte al giorno)	I livelli plasmatici di propionato di fluticasone sono aumentati notevolmente, mentre il livello di cortisolo è diminuito di circa l'86 %. Le reazioni avverse più comuni con l'uso di propionato di fluticasone per via inalatoria. Con l'uso concomitante di ritonavir e preparati inalatori (o intranasali) di propionato di fluticasone sono state osservate reazioni avverse sistemiche da corticosteroidi sistemici (sindrome di Cushing, soppressione della corteccia surrenale); effetti simili sono possibili con l'uso concomitante di altri corticosteroidi sistemici metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, ad esempio budesonide. L'effetto sistemico del propionato di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non è noto. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	Non è raccomandato l'uso concomitante di propionato di fluticasone e atazanavir/ritonavir, tranne nei casi in cui il beneficio terapeutico potenziale supera il rischio di reazioni avverse sistemiche da corticosteroidi sistemici. Si dovrebbe considerare la necessità di ridurre la dose di glucocorticosteroidi a causa degli effetti collaterali locali e sistemici o usare glucocorticosteroidi che non sono substrati del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione della terapia con glucocorticosteroidi, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente per un lungo periodo.
AGENTI USATI NELLE DISFUNZIONI ERETTILI
Inibitori della PDE-5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Il sildenafil, il tadalafil e il vardenafil sono metabolizzati attraverso il CYP3A4. Con l'uso concomitante del farmaco con inibitori della PDE-5 è possibile un aumento significativo della concentrazione degli inibitori della PDE-5 e un potenziamento delle reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, disturbi della vista, priapismo. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	I pazienti devono essere avvertiti della comparsa di effetti collaterali con l'uso di inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile insieme al farmaco Atazor - R. È noto che l'uso di sildenafil e Atazor - R può causare ipertensione arteriosa polmonare.
ERBE MEDICINALI
Preparati di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	L'uso concomitante di preparati di erba di San Giovanni e Atazor - R può portare a una riduzione significativa del livello di atazanavir nel plasma sanguigno. Questo effetto è dovuto all'induzione del CYP3A4. Esiste il rischio di perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	La combinazione di preparati di erba di San Giovanni e Atazor - R è controindicata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Ethinilestradiolo 25 mcg + norgestimato (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno e ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	L'aumento dell'effetto del progestinico può portare all'insorgenza di reazioni avverse come resistenza all'insulina, acne, dislipidemia, macchie corporee.	Si raccomanda l'uso di contraccettivi contenenti etinilestradiolo non inferiore a 30 mcg. Il paziente deve seguire rigorosamente le dosi prescritte del contraccettivo. L'uso concomitante di Atazor - R con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti norgestimato o progesterone non è stato studiato, pertanto tale combinazione non è raccomandata. Si raccomanda un metodo contraccettivo alternativo affidabile.
Ethinilestradiolo 35 mcg + noretindrone (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi
Simvastatina Lozastatina	La simvastatina e la lozastatina sono metabolizzate principalmente tramite CYP3A4 e la loro concentrazione nel sangue può aumentare con l'uso concomitante con atazanavir/ritonavir.	L'uso concomitante di simvastatina e lozastatina con atazanavir/ritonavir è controindicato a causa del rischio aumentato di miopatia, inclusa rabdomiolisi.
Atorvastatina	Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, aumenta con l'uso di atorvastatina, che è anch'essa metabolizzata dal CYP3A4.	Non è raccomandato l'uso concomitante di Atazor - R con atorvastatina. Se l'uso di atorvastatina è necessario, si deve prescrivere la dose minima di atorvastatina e monitorare lo stato del paziente.
Pravastatina Fluvastatina	Non studiato. Ci sono dati che indicano che con l'uso concomitante con inibitori della proteasi è possibile un aumento dell'esposizione a pravastatina e fluvastatina. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4, mentre la fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Deve essere usato con cautela.
AGONISTI BETA INALATORI (AGENTI ANTIASTMIATICI)
Salmetereolo	L'uso concomitante di salmetereolo con atazanavir/ritonavir può portare ad un aumento della concentrazione di salmetereolo nel plasma sanguigno e ad un aumento delle reazioni avverse associate al salmetereolo. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	Questa combinazione non è raccomandata.
OPPIOIDI
Buprenorfina, dose stabile 1 volta al giorno (atazanavir 300 mg 1 volta al giorno con ritonavir 100 mg 1 volta al giorno)	Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT. La concentrazione di atazanavir non è cambiata significativamente.	Con l'uso concomitante di atazanavir e buprenorfina è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente (valutazione dell'effetto sedativo e delle funzioni cognitive). Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina.
Methadone, dose di mantenimento stabile (atazanavir 400 mg 1 volta al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sulla concentrazione di metadone. La somministrazione di una dose bassa di ritonavir (100 mg 2 volte al giorno) non ha influenzato significativamente la concentrazione di metadone. Sulla base di questi dati, non si prevede un'interazione con l'uso concomitante di metadone con atazanavir.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose con l'uso concomitante di Atazor - R e metadone.
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
Sildenafil	L'uso concomitante di atazanavir/ ritonavir può portare ad un aumento della concentrazione di inibitori della PDE-5 e al potenziamento degli effetti collaterali associati agli inibitori della PDE-5. Il meccanismo dell'interazione è associato all'induzione del CYP3A4.	I dati sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso della combinazione atazanavir/ritonavir e sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare non sono disponibili. Il sildenafil è controindicato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.
SERENANTI
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam	Il midazolam e il triazolam sono metabolizzati dal CYP3A4. L'uso concomitante di Atazor - R può causare un aumento significativo della concentrazione di benzodiazepine nel plasma sanguigno. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra atazanavir/ritonavir e benzodiazepine. Con l'uso con altri inibitori del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di midazolam sono state significativamente più elevate rispetto al midazolam orale. I dati sull'uso di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi indicano un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli di midazolam nel plasma sanguigno.	Atazanavir/ritonavir non deve essere usato insieme a midazolam e triazolam per via orale. Si deve usare cautela con l'uso di Atazor - R e midazolam parenterale. L'uso concomitante di Atazor - R con midazolam parenterale deve essere effettuato in reparti di terapia intensiva o strutture analoghe dove è possibile fornire assistenza di emergenza in caso di depressione respiratoria o sedazione prolungata. Si devono considerare le dosi di midazolam, specialmente se non viene somministrata una singola dose.

Interazioni di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale.

Ritonavir ha un elevato grado di affinità con alcune isoforme del citocromo P450 (CYP) e può inibire l'ossidazione con un'intensità dell'ordine: CYP3A4 > CYP2D6. L'uso concomitante di ritonavir con farmaci metabolizzati principalmente dall'isoenzima CYP3A può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci e, di conseguenza, un potenziamento e un prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. Per alcuni farmaci (ad esempio alprazolam), l'effetto inibitorio di ritonavir su CYP3A4 può attenuarsi nel tempo. Ritonavir ha anche un elevato grado di affinità con la glicoproteina-P, e quindi è in grado di inibire questo trasportatore. L'inibizione da parte di ritonavir (con o senza altri inibitori della proteasi) dell'attività della P-gp può attenuarsi nel tempo (ad esempio, nei confronti di digossina e fexofenadina; vedere «Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali somministrati contemporaneamente»). Ritonavir può indurre la glucuronidazione e l'ossidazione mediata dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, stimolando quindi la biotrasformazione di alcuni farmaci che seguono questi percorsi metabolici. Ciò può causare una riduzione dell'esposizione sistemica di tali farmaci e una diminuzione o un accorciamento dell'effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni tra farmaci e ritonavir come potenziatore farmacocinetico sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente.

Farmaci che influenzano la concentrazione di ritonavir.

La concentrazione di ritonavir nel siero può essere ridotta dall'assunzione concomitante di prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all'induzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo del farmaco. I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni non devono essere utilizzati contemporaneamente a ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l'erba di San Giovanni, l'assunzione deve essere interrotta e, se possibile, deve essere determinato il livello di infezione virale. Dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni, la concentrazione di ritonavir può aumentare, richiedendo quindi un aggiustamento della dose. L'effetto induttivo dell'erba di San Giovanni persiste per almeno altre 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con il fitofarmaco.

Anche farmaci come delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina possono influenzare il livello di concentrazione di ritonavir nel siero.

Farmaci sui quali influisce l'uso di ritonavir.

Le interazioni di ritonavir con inibitori della proteasi, farmaci antiretrovirali e altri farmaci non antiretrovirali sono indicate di seguito.

Interazioni di ritonavir con inibitori della proteasi.

Amprénavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprénavir (AUC ↑ 64 %, Cmin ↑ 5 volte) a causa dell'inibizione dell'enzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 600 mg di amprénavir due volte al giorno contemporaneamente a 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Atazanavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di atazanavir (AUC ↑ 86 %, Cmin ↑ 11 volte) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 300 mg/die di atazanavir insieme a 100 mg/die di ritonavir durante il trattamento di pazienti già trattati.

Darunavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di darunavir (AUC ↑ 14 volte) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Una dose singola di 600 mg di darunavir deve essere assunta contemporaneamente a 100 mg di ritonavir due volte al giorno per garantire il suo effetto terapeutico. L'interazione di ritonavir in dosi superiori a 100 mg due volte al giorno con darunavir somministrato contemporaneamente non è stata studiata.

Fosamprénavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprénavir (da fosamprénavir) (AUC ↑ 2,4 volte, Cmin ↑ 11 volte) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Il fosamprénavir deve essere assunto con ritonavir per garantire l'effetto terapeutico. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia dell'assunzione di 700 mg di fosamprénavir due volte al giorno insieme a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. L'interazione di ritonavir in dosi superiori a 100 mg due volte al giorno con fosamprénavir somministrato contemporaneamente non è stata studiata.

Indinavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di indinavir (AUC di indinavir ↑ 178 %, AUC di ritonavir ↑ 72 %) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate per l'efficacia e la sicurezza di tale combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo una dose superiore a 100 mg due volte al giorno. Nel caso di somministrazione concomitante di ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), si deve prestare cautela poiché esiste il rischio di un peggioramento della nefrolitiasi.

Nelfinavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir (AUC ↑ 20–39 %) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate per l'efficacia e la sicurezza di tale combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo una dose superiore a 100 mg due volte al giorno.

Saqvinavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di saqvinavir (AUC ↑ 15 volte, Cmin ↑ 5 volte) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Saqvinavir deve essere assunto solo in combinazione con ritonavir. 100 mg di ritonavir due volte al giorno e 1000 mg di saqvinavir due volte al giorno garantiscono un'azione sistemica di saqvinavir per oltre 24 ore, che può essere raggiunta assumendo 1200 mg di saqvinavir da solo tre volte al giorno.

In uno studio clinico sull'interazione tra rifampicina (600 mg una volta al giorno) e saqvinavir (1000 mg due volte al giorno) con ritonavir (100 mg due volte al giorno) è stata osservata una tossicità epatocellulare acuta con un aumento delle transaminasi > 20 volte rispetto al limite superiore della norma entro 1-5 giorni dopo la somministrazione concomitante dei farmaci. Poiché esiste il rischio di sviluppare una epatotossicità grave, saqvinavir/ritonavir non deve essere somministrato contemporaneamente a rifampicina.

Siméprevir. L'assunzione concomitante di 200 mg di siméprevir una volta al giorno con 100 mg di ritonavir può portare ad un aumento della concentrazione di siméprevir nel plasma sanguigno. Non si raccomanda l'assunzione concomitante di siméprevir e ritonavir.

Tipranavir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tipranavir (AUC di tipranavir ↑ 11 volte, Cmin ↑ 29 volte, AUC di ritonavir ↓ 40 %) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Tipranavir deve essere assunto con una bassa dose di ritonavir per garantire il suo effetto terapeutico. Ritonavir in dosi inferiori a 200 mg due volte al giorno non deve essere assunto con tipranavir poiché l'efficacia della combinazione potrebbe cambiare.

Interazioni di ritonavir con farmaci antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi.

Didanosina. Poiché ritonavir in dose di 600 mg due volte al giorno è raccomandato da assumere con il cibo, e didanosina in dose di 200 mg due volte al giorno a digiuno, questi farmaci devono essere somministrati con un intervallo di 2,5 ore. AUC ↓ 64 %. Non è necessario modificare la dose.

Delavirdina. In base al confronto dei dati degli ultimi anni, la farmacocinetica della delavirdina, somministrata in dose di 400 mg tre volte al giorno, non è stata influenzata da ritonavir in dose di 600 mg due volte al giorno. In caso di assunzione concomitante dei farmaci, si può considerare la possibilità di ridurre la dose di ritonavir (AUC di ritonavir ↓ 50 %, Cmin di ritonavir ↑ 75 %).

Efavirenz. Una frequenza più elevata di reazioni avverse (come vertigini, nausea, parestesia) e deviazioni dei parametri di laboratorio dalla norma (ad esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici) sono state osservate durante l'assunzione concomitante di efavirenz (600 mg una volta al giorno) con ritonavir (500 mg due volte al giorno) come farmaco antiretrovirale (AUC di efavirenz ↑ 21 %, AUC di ritonavir ↑ 17 %).

Maraviroc. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di maraviroc (AUC ↑ 161 %, Cmin ↑ 28 %) a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A4. Maraviroc in dose di 100 mg due volte al giorno può essere assunto con ritonavir in dose di 100 mg due volte al giorno allo scopo di potenziare l'effetto di maraviroc.

Nevirapina. L'assunzione concomitante di 600 mg di ritonavir due volte al giorno con 200 mg di nevirapina due volte al giorno non provoca cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica né di nevirapina né di ritonavir.

Raltegravir. L'assunzione concomitante di 100 mg di ritonavir due volte al giorno e di una dose singola di 400 mg di raltegravir porta ad una riduzione insignificante del livello di raltegravir (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Zidovudina. Ritonavir in dose di 300 mg quattro volte al giorno può causare la glucuronidazione della zidovudina, somministrata in dose di 200 mg tre volte al giorno, portando ad una riduzione insignificante del livello di zidovudina (AUC ↓ 25 %). Non è necessario modificare la dose.

Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali somministrati contemporaneamente.

Antagonisti α1-adrenorecettori

Alfuzosina. La combinazione di ritonavir con alfuzosina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è quindi controindicata.

Derivati dell'anfetamina

Anfetamina. Ritonavir come farmaco antiretrovirale è in grado di inibire CYP2D6 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni di anfetamina e dei suoi derivati. Nell'assunzione concomitante di questi farmaci (con dose di ritonavir per terapia antiretrovirale) si raccomanda un'osservazione attenta degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali somministrati contemporaneamente.

Analgesici

Buprenorfina, norbuprenorfina, metaboliti glucuronidi. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina (AUC ↑ 57 %, Cmax ↑ 77 %), norbuprenorfina (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) e del suo metabolita attivo non porta a cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi nei pazienti con tolleranza agli oppioidi. Pertanto, in caso di assunzione concomitante di buprenorfina in dose di 16 mg una volta al giorno con ritonavir in dose di 100 mg due volte al giorno, non è necessario aggiustare la dose. Se ritonavir è somministrato in combinazione con altri inibitori della proteasi e buprenorfina, si deve consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente per quanto riguarda la dose specifica.

Petidina, piroxicam, propossifene. L'assunzione concomitante di ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam e propossifene ed è quindi controindicata.

Fentanil. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Nell'assunzione concomitante di fentanil e ritonavir si raccomanda un'osservazione attenta degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa l'insufficienza respiratoria).

Metadone. Nell'assunzione concomitante di metadone in dose singola di 5 mg e ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno (come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale) si può considerare la possibilità di aumentare la dose di metadone a causa dell'induzione della glucuronidazione. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. In base alla reazione clinica del paziente al trattamento con metadone, si deve considerare anche la possibilità di aggiustare la dose.

Morfina. Nell'assunzione concomitante di morfina e ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale) le concentrazioni plasmatiche di morfina possono diminuire a causa dell'induzione della glucuronidazione.

Agenti antianginosi

Ranolazina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La somministrazione concomitante di ritonavir con ranolazina è controindicata.

Agenti antiaritmici

Amiodarone, bepridil, dronedarone, encaidina, flecainide, propafenone, chinidina. L'assunzione concomitante di ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encaidina, flecainide, propafenone e quindi è controindicata.

Digossina. Questa interazione è possibile a causa dell'efflusso mediato dalla P-glicoproteina di digossina indotto da ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale. Le concentrazioni aumentate di digossina (AUC ↑ 86 %), osservate nei pazienti che assumevano ritonavir, possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione.

Agenti antiastmatici

Teofillina. Una dose aumentata di teofillina (3 mg/kg tre volte al giorno) può essere necessaria in caso di assunzione concomitante con ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno a causa dell'induzione di CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Agenti antitumorali

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina. In caso di assunzione concomitante con ritonavir, le concentrazioni di questi farmaci nel siero possono aumentare, portando ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse.

Afatinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione della proteina di resistenza al cancro al seno e dell'inibizione acuta della P-glicoproteina da parte di ritonavir. Il grado di aumento di AUC e Cmax dipende dal momento dell'assunzione di ritonavir: 20 mg di afatinib, dose singola, e 200 mg di ritonavir due volte al giorno (un'ora prima della dose singola di afatinib) – AUC ↑ 48 %, Cmax ↑ 39 %; 40 mg di afatinib, dose singola, e 200 mg di ritonavir due volte al giorno (assunzione concomitante) – AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 4 %; 40 mg di afatinib, dose singola, e 200 mg di ritonavir due volte al giorno (6 ore dopo la dose singola di afatinib) – AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 0,5 %. Si deve prestare cautela nella prescrizione di afatinib in combinazione con ritonavir. È necessario osservare attentamente possibili reazioni avverse legate ad afatinib.

Abemaciclib. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. Si deve evitare l'assunzione concomitante di abemaciclib e ritonavir. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessaria un'osservazione attenta per possibili reazioni avverse legate ad abemaciclib.

Aprepitant. Aprepitant è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può portare a una riduzione dell'esposizione a ritonavir e a una potenziale perdita di risposta virologica. La concentrazione di aprepitant nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir, il che può causare gravi effetti indesiderati, inclusi convulsioni. L'assunzione concomitante di ritonavir e aprepitant è controindicata.

Ceritinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della P-glicoproteina da parte di ritonavir. Si deve prestare cautela nella prescrizione di ceritinib in combinazione con ritonavir. È necessario osservare attentamente possibili reazioni avverse legate a ceritinib.

Neratinib. La concentrazione di neratinib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di neratinib e ritonavir è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.

Encorafenib e ivosidenib. La concentrazione di questi farmaci nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante potenzialmente aumenta il rischio di reazioni avverse, come prolungamento dell'intervallo QT.

Ibrutinib. Ritonavir inibisce CYP3A. La somministrazione concomitante di ibrutinib e ritonavir può aumentare l'esposizione a ibrutinib, il che potenzialmente può portare a un grave rischio di sindrome da lisi tumorale.

Venetoclax. La somministrazione concomitante di venetoclax e ritonavir può aumentare il rischio di sindrome da lisi tumorale nella dose iniziale e durante la fase di saturazione. Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in trattamento con dose di mantenimento giornaliera di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75 % quando somministrato con inibitori forti di CYP3A (vedere il foglio illustrativo di venetoclax).

Anticoagulanti

Warfarin, S-warfarin, R-warfarin. Con l'assunzione singola di 5 mg di warfarin con ritonavir in dose di 400 mg due volte al giorno, l'induzione di CYP1A2 e CYP2C9 porta a una riduzione delle concentrazioni di R-warfarin (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), ma ha poco effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin (AUC ↓ 33 %). La riduzione del livello di R-warfarin causa una riduzione dell'anticoagulazione, quindi in caso di assunzione concomitante con ritonavir (somministrato come farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico) si raccomanda il controllo dei parametri di anticoagulazione.

Rivaroxaban. L'inibizione di CYP3A e della P-glicoproteina porta ad un aumento dei livelli plasmatici e al potenziamento degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), il che a sua volta può aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, l'uso di ritonavir in dose di 600 mg due volte al giorno non è raccomandato per i pazienti che assumono rivaroxaban in dose singola di 10 mg.

Vorapaxar. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata.

Anticonvulsivanti

Carbamazepina. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta la concentrazione plasmatica di carbamazepina. Nell'assunzione concomitante di carbamazepina e ritonavir si raccomanda un'osservazione attenta degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Valproato, lamotrigina, fenitoina. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale causa l'ossidazione mediata dall'isoenzima CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Nell'assunzione concomitante di questi farmaci e ritonavir si raccomanda un monitoraggio attento della concentrazione degli anticonvulsivanti nel siero e dell'effetto terapeutico. La fenitoina può ridurre il livello di ritonavir nel siero.

Antidepressivi

Amittiriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina. Ritonavir come farmaco antiretrovirale è in grado di inibire CYP2D6 e, di conseguenza, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amittiriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina o sertralina. In caso di assunzione concomitante di questi farmaci e ritonavir in dosi indicate per la terapia antiretrovirale, si raccomanda un'osservazione attenta degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Desipramina. AUC e Cmax del metabolita 2-idrossi diminuiscono rispettivamente del 15 % e del 67 %. In caso di assunzione concomitante di 100 mg di desipramina, dose singola, e 500 mg di ritonavir due volte al giorno, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di desipramina.

Trasodone. Un aumento della frequenza delle reazioni avverse legate all'assunzione di 50 mg di trasodone, dose singola, si osserva in caso di assunzione concomitante di questo farmaco con ritonavir in dose di 200 mg due volte al giorno, somministrato come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale (AUC ↑ 2,4 volte, Cmax ↑ 34 %). Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela. La terapia con trasodone deve iniziare con la dose minima. È necessario monitorare la risposta clinica e la tollerabilità della combinazione nei pazienti.

Agenti antigottosi

Colchicina. Nell'assunzione concomitante di colchicina con ritonavir si prevede un aumento della concentrazione di colchicina. Interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e interazioni farmacologiche con esito fatale sono state registrate in pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica che assumevano colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-glicoproteina).

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina. L'assunzione concomitante di ritonavir con astemizolo e terfenadina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e quindi è controindicata.

Fexofenadina. Ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale) può modificare l'efflusso mediato dalla P-glicoproteina di fexofenadina, portando ad un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. Le concentrazioni aumentate di fexofenadina possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione.

Loratadina. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di loratadina. In caso di assunzione concomitante di loratadina e ritonavir è necessaria un'osservazione attenta per la comparsa di effetti terapeutici e reazioni avverse.

Agenti antibatterici

Acido fusidico. L'assunzione concomitante di ritonavir con acido fusidico può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico che di ritonavir e quindi tale interazione è controindicata.

Rifabutina, metabolita 25-O-deacetil-rifabutina. Studi farmacocinetici hanno mostrato che l'assunzione concomitante di ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno e 150 mg di rifabutina al giorno ha portato ad un aumento dell'AUC di 4 volte, Cmax di 2,5 volte per rifabutina e AUC di 38 volte, Cmax di 16 volte per il suo metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina rispettivamente.

A causa dell'aumento significativo dell'AUC di rifabutina, la sua assunzione concomitante con ritonavir come farmaco antiretrovirale è controindicata. La riduzione della dose di rifabutina a 150 mg tre volte al giorno può essere indicata per alcuni inibitori della proteasi durante l'assunzione concomitante con ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Rifampicina. Nonostante il fatto che la rifampicina possa causare il metabolismo di ritonavir, alcuni dati indicano che in caso di assunzione concomitante di ritonavir in alte dosi (600 mg due volte al giorno) con rifampicina, l'effetto stimolante aggiuntivo di ritonavir è insignificante o può avere un impatto clinicamente non significativo sulle concentrazioni di ritonavir durante il trattamento con quest'ultimo in alte dosi. L'effetto di ritonavir sulla rifampicina è sconosciuto.

Voriconazolo. L'assunzione concomitante di ritonavir, 400 o 100 mg due volte al giorno, come farmaco antiretrovirale con voriconazolo, 200 mg due volte al giorno, è controindicata a causa della riduzione della concentrazione di voriconazolo (AUC ↓ 82 % o 39 %, Cmax ↓ 66 % o 24 % rispettivamente). Si deve evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo con ritonavir come potenziatore farmacocinetico finché la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente non giustifica l'uso di voriconazolo.

Atovaquone. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale causa la glucuronidazione e, di conseguenza, riduce le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. In caso di assunzione concomitante di atovaquone con ritonavir si deve controllare attentamente i livelli di entrambi i farmaci nel siero e i loro effetti terapeutici.

Bedaquilina. L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione di una dose singola di bedaquilina e dosi multiple di lopinavir/ritonavir, l'AUC di bedaquilina aumentava del 22 %. Tale aumento è probabilmente legato a ritonavir e durante un uso concomitante prolungato può osservarsi un effetto più pronunciato. A causa del rischio di effetti indesiderati legati a bedaquilina, si deve evitare la combinazione di bedaquilina e ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, nell'assunzione concomitante di bedaquilina con ritonavir si deve essere molto cauti. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e del livello di transaminasi.

Claritromicina, metabolita 14-idrossi della claritromicina. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario ridurre la dose per i pazienti con funzione renale normale. Non si deve assumere claritromicina in dosi superiori a 1 g contemporaneamente a ritonavir in dose di 200 mg tre volte al giorno, somministrato come farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico (claritromicina: AUC ↑ 77 %, Cmax ↑ 31 %; metabolita 14-idrossi della claritromicina: AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). In caso di insufficienza renale nei pazienti, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di claritromicina: per i pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min la dose deve essere ridotta del 50 %, per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75 %.

Delamanid. L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione farmacologica con delamanid in dose di 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir in dose di 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani, la concentrazione del metabolita DM-6705 di delamanid aumentava del 30 %. A causa del rischio di prolungamento del complesso QT legato a DM-6705, se l'assunzione concomitante di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio molto frequente dell'ECG per tutto il periodo di trattamento con delamanid.

Eritromicina, itraconazolo. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di eritromicina e itraconazolo. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con eritromicina o itraconazolo è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Chetoconazolo. Ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno inibisce il metabolismo mediato da CYP3A dell'chetoconazolo, somministrato in dose di 200 mg al giorno. AUC ↑ 3,4 volte, Cmax ↑ 55 %. A causa dell'alta frequenza di reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di chetoconazolo nell'assunzione concomitante con ritonavir, somministrato come farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico.

Sulfametossazolo/trimetoprim. Non si deve modificare la dose di sulfametossazolo/trimetoprim (800 mg/160 mg dose singola) durante la somministrazione concomitante con ritonavir (500 mg due volte al giorno). AUC ↓ 20 %/↑ 20 %.

Agenti antipsicotici/neurolettici

Clozapina, pimozide. L'assunzione concomitante di ritonavir con clozapina e pimozide può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e quindi è controindicata.

Haloperidolo, risperidone, tioridazina. Ritonavir come farmaco antiretrovirale è in grado di inibire CYP2D6 e, di conseguenza, riduce le concentrazioni plasmatiche di haloperidolo, risperidone e tioridazina. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con questi farmaci è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Lurasidone. Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante con lurasidone è controindicata.

Quetiapina. Si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di ritonavir con quetiapina. Si prevede che a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A da parte di ritonavir aumenterà la concentrazione di quetiapina, il che può portare a manifestazioni di tossicità legate all'assunzione di quetiapina.

Agonista β2 a lunga durata d'azione

Salmetereolo. Ritonavir inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede un aumento nettamente pronunciato delle concentrazioni plasmatiche di salmetereolo. Pertanto, l'assunzione concomitante di ritonavir con salmetereolo non è raccomandata.

Bloccanti dei canali del calcio

Amlodipina, diltiazem, nifedipina. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o farmaco antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con questi farmaci è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Antagonisti dei recettori dell'endotelina

Bozantan. L'assunzione concomitante di bozantan e ritonavir può aumentare le concentrazioni massime di equilibrio (Cmax) di bozantan e aumentare l'indice AUC.

Riociguat. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della P-glicoproteina da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di riociguat con ritonavir non è raccomandata.

Derivati dell'ergot

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina. L'assunzione concomitante di ritonavir con derivati dell'ergot può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e quindi è controindicata.

Agenti per il trattamento della motilità del tratto gastrointestinale (GI)

Cisapride. L'assunzione concomitante di ritonavir e cisapride può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e quindi è controindicata.

Agenti antivirali a azione diretta

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di ritonavir. Non si raccomanda l'assunzione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir a causa del rischio di aumento delle ALT legato all'aumento della concentrazione di glecaprevir nel plasma sanguigno.

Inibitore della proteasi

Siméprevir. Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di siméprevir a causa dell'inibizione di CYP3A4 (AUC ↑ 7,2 volte, Cmax ↑ 4,7 volte). Non si raccomanda l'assunzione concomitante di ritonavir 100 mg due volte al giorno e siméprevir 200 mg al giorno.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi

Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina. Gli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi che dipendono notevolmente dal metabolismo di CYP3A (ad esempio lovastatina e simvastatina) hanno concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate in caso di combinazione di questi farmaci con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Poiché concentrazioni aumentate di lovastatina e simvastatina possono provocare nei pazienti miopatia, inclusa rabdomiolisi, la combinazione di questi farmaci con ritonavir è controindicata. L'atorvastatina dipende meno da CYP3A. Mentre l'eliminazione della rosuvastatina non dipende da CYP3A, è stato osservato un aumento della durata d'azione della rosuvastatina con l'assunzione concomitante con ritonavir.

Il meccanismo di tale interazione non è chiaro, ma può portare all'inibizione di un trasportatore. Se atorvastatina e rosuvastatina sono assunti contemporaneamente a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, le dosi di atorvastatina e rosuvastatina devono essere le più basse possibili. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende da CYP3A e non si prevede un'interazione con ritonavir. Se indicato il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Loimitapide. Loimitapide è un substrato sensibile per il metabolismo di CYP3A4. Gli inibitori di CYP3A4 aumentano l'effetto di loimitapide fino a 27 volte. La somministrazione concomitante di inibitori moderati o forti di CYP3A4 con loimitapide è controindicata.

Contraccettivi ormonali

Etinilestradiolo. Nell'assunzione concomitante di ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno con una dose singola di 50 mcg di etinilestradiolo possono ridursi le concentrazioni di etinilestradiolo (AUC ↓ 40 %, Cmax ↓ 32 %). Si deve considerare l'uso di metodi di contraccezione barriera o altri metodi non ormonali contemporaneamente a ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale). Ritonavir può alterare il profilo delle emorragie uterine e ridurre l'efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo.

Immunosoppressori

Ciclosporina, tacrolimus, everolimus. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus ed everolimus. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con questi farmaci è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Inibitori della fosfodiesterasi

Avanafil. L'assunzione singola di 50 mg di avanafil con ritonavir in dose di 600 mg due volte al giorno è controindicata. AUC ↑ 13 volte, Cmax ↑ 2,4 volte.

Sildenafil. La combinazione di 100 mg di sildenafil (per il trattamento della disfunzione erettile), dose singola, con 500 mg di ritonavir due volte al giorno come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale deve essere effettuata con cautela, e le dosi di sildenafil non devono superare 25 mg entro 48 ore. AUC ↑ 11 volte, Cmax ↑ 4 volte. È controindicato l'assunzione concomitante di sildenafil e ritonavir nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

Tadalafil. La combinazione di 20 mg di tadalafil (per il trattamento della disfunzione erettile), dose singola, con 200 mg di ritonavir due volte al giorno come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale deve essere effettuata con cautela, con l'uso di dosi basse (non più di 10 mg di tadalafil ogni 72 ore) e con un controllo intensificato per eventuali reazioni avverse. AUC ↑ 124 %.

Se tadalafil è assunto contemporaneamente a ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, si deve consultare il foglio illustrativo di tadalafil.

Vardenafil. L'assunzione di 5 mg di vardenafil, dose singola, con 600 mg di ritonavir due volte al giorno è controindicata. AUC ↑ 49 volte, Cmax ↑ 13 volte.

Antagonisti dei recettori dell'ormone liberatore di gonadotropina.

Elagolix. L'assunzione concomitante di elagolix con ritonavir può aumentare l'esposizione a elagolix a causa dell'inibizione di OATP, CYP3A e P-gp. Sono note reazioni avverse gravi con l'assunzione di elagolix, come ideazione suicidaria e aumento del livello delle transaminasi epatiche. Inoltre, elagolix è un induttore debole/moderato di CYP3A, che può ridurre l'esposizione a ritonavir. Si deve consultare il foglio illustrativo del farmaco elagolix per quanto riguarda la dose in caso di assunzione con inibitori forti di CYP3A4.

Inibitori della chinasi

Fostamatinib. L'assunzione concomitante di fostamatinib con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, portando a reazioni avverse dose-dipendenti, come epatotossicità e neutropenia.

Agenti antivirali a azione diretta contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di questi farmaci è controindicata.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Per paritaprevir, l'AUC aumenta di 2,17 volte, Cmax di 2,04 volte, Cmin di 2,36 volte. L'esposizione a paritaprevir può aumentare con l'assunzione concomitante con ritonavir. L'assunzione concomitante non è raccomandata.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentrazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B1/3 da parte di ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente significativo. Non si raccomanda l'assunzione concomitante di ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Sedativi/ipnotici

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e parenterale. Ritonavir in combinazione con clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam può aumentare le concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e quindi tale combinazione è controindicata.

Il midazolam è intensamente metabolizzato dall'enzima CYP3A4. L'assunzione concomitante con ritonavir può portare ad un aumento significativo della concentrazione di benzodiazepina. L'interazione di ritonavir con benzodiazepine in caso di assunzione concomitante non è stata studiata. In base ai dati sugli altri inibitori di CYP3A4, si prevede che le concentrazioni plasmatiche di benzodiazepine siano significativamente più elevate se si assume midazolam orale. Pertanto, non si deve combinare ritonavir con midazolam orale, e si deve prestare cautela durante l'assunzione concomitante di ritonavir e midazolam parenterale.

In base ai dati ottenuti dopo l'assunzione concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi, si può supporre la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di midazolam di 3-4 volte. Se ritonavir deve essere assunto contemporaneamente a midazolam parenterale, tale trattamento deve essere effettuato in un reparto di terapia intensiva o in un'altra struttura simile dove sia garantito un monitoraggio clinico attento e un'assistenza medica adeguata in caso di insufficienza respiratoria e/o stato sedativo prolungato del paziente. Si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose di questo farmaco.

Triazolam. L'assunzione concomitante di 4 dosi di ritonavir da 200 mg e triazolam 0,125 mg singola dose può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo (AUC ↑ > 20 volte, Cmax ↑ 87 %), quindi tale assunzione è controindicata.

Petidina (metabolita – norpetidina). A causa del rischio di aumento della concentrazione del metabolita (AUC di norpetidina ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), che ha attività analgesica e stimolante del SNC, l'assunzione concomitante di una dose orale singola di 50 mg di petidina e ritonavir in dose di 500 mg due volte al giorno è controindicata. Le concentrazioni aumentate di norpetidina aumentano il rischio di reazioni avverse del sistema nervoso centrale (ad esempio convulsioni).

Alprazolam. Ritonavir inibisce il metabolismo di alprazolam (AUC ↑ 2,5 volte). L'azione inibitoria di ritonavir, somministrato a 500 mg due volte al giorno, scompare dopo 10 giorni di assunzione (AUC ↓ 12 %, Cmax ↓ 16 %). Si deve prestare cautela nei primi giorni di assunzione concomitante di alprazolam con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, prima che inizi il metabolismo di alprazolam.

Buspirona. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di buspirona. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con buspirona è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Ipnotici

Zolpidem. Si deve usare con cautela la combinazione di 5 mg di zolpidem e 4 dosi di 200 mg di ritonavir e controllare attentamente lo stato del paziente per un eccessivo effetto sedativo (AUC ↑ 28 %, Cmax ↑ 22 %).

Cessazione del fumo

Bupropione. Bupropione è principalmente metabolizzato tramite CYP2B6. L'assunzione concomitante di 150 mg di bupropione e 100 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno riduce i livelli di quest'ultimo (AUC ↓ 22 % o 66 % rispettivamente, Cmax ↓ 21 % o 62 % rispettivamente). Si ritiene che tale effetto sia causato dal metabolismo di bupropione. Tuttavia, poiché ritonavir ha dimostrato di inibire CYP2B6 in vitro, non si deve superare la dose raccomandata di bupropione. Non è stata osservata una significativa interazione con bupropione dopo un breve periodo (a differenza di un periodo prolungato) di assunzione di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per due giorni). In base a questa osservazione, si può supporre che la riduzione delle concentrazioni di bupropione inizi diversi giorni dopo l'inizio dell'assunzione di ritonavir.

Steroidi

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o per iniezione), budesonide, triamcinolone. L'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenale (durante gli studi è stato osservato un calo del livello di cortisolo nel plasma del 86 %), è stata registrata in pazienti che assumevano ritonavir in dose di 100 mg due volte al giorno e propionato di fluticasone inalatorio o intranasale in dose di 200 mcg una volta al giorno (AUC ↑ 350 volte, Cmax ↑ 25 volte). Un effetto simile può verificarsi anche con l'assunzione di altri corticosteroidi metabolizzati dall'enzima CYP3A, ad esempio budesonide. Pertanto, non è raccomandata l'assunzione concomitante di un glucocorticoidi e ritonavir come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico, finché il potenziale beneficio del trattamento non supera il rischio di azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoidi, garantendo al contempo un controllo attento dell'azione locale e sistemica del glucocorticoidi o passare a un glucocorticoidi che non sia un substrato di CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione del glucocorticoidi, è necessario un graduale riduzione della dose del farmaco per un lungo periodo.

Desametasone. Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Nell'assunzione concomitante di ritonavir con desametasone è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse.

Prednisolone. Nell'assunzione concomitante di 200 mg di ritonavir due volte al giorno con prednisolone in dose di 20 mg è necessario un controllo attento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse. AUC del metabolita di prednisolone aumenta del 37 % e del 28 % dopo 4 e 14 giorni di assunzione di ritonavir rispettivamente.

Terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Levotiroxina. Sono stati riportati interazioni tra farmaci contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che assumono levotiroxina è necessario controllare il livello di ormone tireotropo (TSH) per almeno un mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir.

Nell'assunzione concomitante di ritonavir con altri farmaci è necessario consultare il foglio illustrativo di questi ultimi.

Durante la terapia combinata con ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone sono state riportate reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare e del SNC. Non si esclude la possibilità di interazioni farmacologiche.

Poiché ritonavir si lega bene alle proteine, si deve considerare la possibilità di un aumento dell'effetto terapeutico e tossico a causa dello spostamento di farmaci concomitanti dal legame con le proteine.

Ritonavir dosato come potenziatore farmacocinetico

Informazioni importanti sulle interazioni tra farmaci e ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente.

Inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2. Gli inibitori della pompa protonica e gli antagonisti dei recettori H2 (ad esempio omeprazolo o ranitidina) possono ridurre la concentrazione dell'inibitore della proteasi concomitante. Per informazioni dettagliate sull'effetto dell'assunzione concomitante di agenti che riducono l'acidità, si deve consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi. In base allo studio dell'interazione farmacologica con l'assunzione di inibitori della proteasi potenziati da ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), l'assunzione concomitante di omeprazolo o ranitidina ha modificato in modo insignificante l'efficacia di ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, nonostante lievi variazioni nell'azione del farmaco (circa 6-18 %).

Caratteristiche di impiego.

Ritonavir non è un medicinale diretto contro l'HIV-1 o l'AIDS. Nei pazienti che ricevono ritonavir o un’altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni causate da microrganismi opportunistici e altre complicanze dell'infezione da HIV-1.

Sebbene sia stato dimostrato che la soppressione virale efficace mediante terapia antiretrovirale riduce notevolmente il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure preventive conformemente alle linee guida delle autorità nazionali competenti per evitare la trasmissione dell'infezione.

Prima di prescrivere il medicinale, si deve valutare la resistenza virale individuale e l'anamnesi del paziente.

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale non previene il rischio di trasmissione dell'HIV attraverso il sangue o durante i rapporti sessuali, pertanto devono essere adottate misure precauzionali.

Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare il medicinale in una dose specifica per i pazienti precedentemente non trattati con agenti antiretrovirali.

L'uso concomitante di Atazor - R con ritonavir in dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stato valutato clinicamente. Non è raccomandato aumentare la dose di ritonavir in combinazione con il medicinale. Dosi più elevate di ritonavir possono alterare il profilo di sicurezza (ad esempio causando effetti cardiotoxici, iperbilirubinemia).

Solo quando atazanavir con ritonavir viene prescritto insieme a efavirenz, è possibile aumentare la dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno.

Pazienti con malattie concomitanti

Malattie epatiche.

Nei pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata, aumenta significativamente il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Nel caso di terapia antiretrovirale combinata in pazienti con epatite B o C, si deve fare riferimento alle istruzioni appropriate per l'uso clinico di questi medicinali.

Nei pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica in forma attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata è possibile un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati secondo la pratica standard. Se si manifestano sintomi di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Malattie renali.

Poiché il chiarimento renale di ritonavir è trascurabile, è improbabile una riduzione del chiarimento totale nei pazienti con insufficienza renale.

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica.

Insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, la combinazione atazanavir/ritonavir non è raccomandata nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Prolungamento dell'intervallo QT

Atazanavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo QT negli studi clinici.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT (come atenololo, diltiazem, verapamil). Atazanavir deve essere usato con cautela nei pazienti con problemi preesistenti di conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare di secondo grado o blocco di branca del fascio di His), e solo quando il beneficio supera il rischio.

Prolungamento dell'intervallo PR

Ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni volontari sani adulti. Sono state segnalate singole segnalazioni di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado in pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e alterazioni della conduzione, o in pazienti che assumevano medicinali noti per prolungare l'intervallo PR, in associazione con ritonavir. Il medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento.

In caso di sviluppo di diarrea, si raccomanda un'ulteriore valutazione. L'alta frequenza di diarrea associata al trattamento con ritonavir può influire sull'assorbimento e sull'efficacia (a causa di una scarsa aderenza al regime terapeutico) di ritonavir o di altri medicinali concomitanti. Vomito incontrollabile e/o diarrea grave indotti da ritonavir possono anche influire sulla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale, è consigliabile un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Emofilia.

Nei pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi, sono stati osservati sanguinamenti, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi. Ad alcuni di questi pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII. Più della metà dei pazienti ha continuato o ripreso il trattamento con inibitori della proteasi dopo un'interruzione. Si sospetta un legame causale tra i sanguinamenti e il trattamento, anche se il meccanismo d'azione degli inibitori della proteasi non è chiaro. I pazienti con emofilia devono essere informati della possibilità di tali complicanze.

Massa corporea e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia un risultato del trattamento, mentre non ci sono prove convincenti che colleghino l'aumento della massa corporea a un particolare regime terapeutico. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi dei livelli di lipidi devono essere trattati secondo la pratica clinica.

Gli studi hanno dimostrato che atazanavir/ritonavir causa dislipidemia in misura minore rispetto ai medicinali di confronto.

Diabete mellito e iperglicemia.

Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova diagnosi, iperglicemia e peggioramento del diabete mellito preesistente durante il trattamento con inibitori della proteasi. In alcuni di questi casi, l'iperglicemia era grave e associata a chetoacidosi. Una parte significativa di questi pazienti aveva condizioni predisponenti che richiedevano terapia farmacologica legata allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. È necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue.

Lipodistrofia.

La terapia antiretrovirale combinata è associata al ridistribuzione del tessuto adiposo legata all'HIV (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno non sono attualmente note, e il suo meccanismo non è chiaro. Attualmente si ritiene che esista un legame tra lipomatosi viscerale e l'uso di inibitori della proteasi, e tra lipatrofia e l'uso di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di sviluppare lipodistrofia è associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e fattori farmacologici, come una durata più lunga della terapia antiretrovirale e i disturbi metabolici correlati. Durante l'esame clinico si deve prestare attenzione ai segni di ridistribuzione del grasso. Si devono anche considerare i livelli di lipidi nel siero e il glucosio nel sangue a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati con medicinali appropriati.

Pancreatite.

La possibilità di sviluppare pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni dei parametri di laboratorio (aumento dei livelli di lipasi o amilasi nel siero). I pazienti che presentano questi segni o sintomi devono essere sottoposti a valutazione, e in caso di diagnosi di pancreatite, il trattamento con ritonavir deve essere interrotto.

Iperbilirubinemia.

Nei pazienti che hanno ricevuto atazanavir, sono stati osservati casi di aumento reversibile del livello di bilirubina indiretta (libera), legato all'inibizione dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Si deve considerare che l'aumento dell'attività delle transaminasi, osservato con l'aumento della bilirubina nei pazienti che ricevono atazanavir, può essere causato da altre malattie che si accompagnano anche a iperbilirubinemia. Se la jaundice o l'itterizia della sclera sono indesiderate per il paziente, si può considerare un'alternativa terapeutica antiretrovirale. La riduzione della dose del medicinale non è raccomandata, poiché ciò potrebbe portare alla perdita dell'effetto terapeutico o allo sviluppo di resistenza. L'uso di indinavir può causare iperbilirubinemia non coniugata a causa dell'inibizione dell'UGT. La combinazione di atazanavir e indinavir non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5).

Ai pazienti che ricevono ritonavir, sildenafil, tadalafil o vardenafil per il trattamento della disfunzione erettile devono essere prescritti con particolare cautela. Si ritiene che l'assunzione concomitante di ritonavir con questi medicinali aumenti notevolmente la concentrazione di questi ultimi e possa causare reazioni avverse correlate, come ipotensione arteriosa e erezione prolungata. Nell'ipertensione arteriosa polmonare, l'assunzione concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicata. L'uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Il metabolismo degli inibitori della reduttasi (simvastatina e lovastatina) dipende in larga misura dall'isoenzima CYP3A; pertanto, a causa del rischio aumentato di miopatia fino a rabdomiolisi, l'assunzione concomitante di ritonavir con simvastatina o lovastatina non è raccomandata. Si deve prescrivere con cautela o considerare la possibilità di ridurre la dose se il trattamento con ritonavir viene effettuato contemporaneamente all'assunzione di atorvastatina, che è meno metabolizzata da CYP3A. L'eliminazione di rosuvastatina non dipende da CYP3A, ma durante l'uso concomitante con ritonavir è stata segnalata un'aumentata esposizione a rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma ipoteticamente potrebbe essere dovuto all'inibizione di un trasportatore. In caso di uso concomitante con ritonavir, si devono prescrivere dosi inferiori di atorvastatina e rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende da CYP3A, quindi non sono previste interazioni con ritonavir. Se necessario, si raccomanda di scegliere pravastatina o fluvastatina per il trattamento con inibitori della reduttasi.

Colchicina.

Sono state registrate interazioni farmacologiche con conseguenze pericolose per la vita e interazioni farmacologiche letali in pazienti che assumevano colchicina e ritonavir.

Digossina.

Ritonavir deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti che assumono digossina, poiché si ritiene che l'uso concomitante di questi medicinali possa causare un aumento della concentrazione di digossina. Nel tempo, la concentrazione elevata di digossina diminuisce. Ai pazienti che già assumono digossina, durante il trattamento con ritonavir si raccomanda di ridurre la dose di digossina alla metà della dose abituale e di essere attentamente monitorati per diverse settimane dopo l'inizio dell'assunzione concomitante di ritonavir e digossina. Ai pazienti già in trattamento con ritonavir si raccomanda di iniziare l'assunzione di digossina in modo più graduale del solito. Nel contempo, i livelli di digossina devono essere monitorati più attentamente del solito, con un'opportuna correzione della dose se necessario, tenendo conto dei dati clinici, degli elettrocardiogrammi e dei livelli di digossina.

Etinilestradiolo. Durante l'uso di metodi contraccettivi barriera e altri metodi non ormonali, si deve considerare che l'assunzione di ritonavir in dosi terapeutiche o inferiori contemporaneamente a contraccettivi contenenti estrogene può ridurre l'efficacia di questi ultimi e alterare il profilo delle emorragie uterine.

Glucocorticoidi. Non è raccomandato l'uso concomitante di ritonavir con fluticasone o altri corticosteroidi metabolizzati dal sistema enzimatico CYP3A4, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione surrenale.

Trasodone. Ritonavir deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti che ricevono trasodone. Trasodone è un substrato di CYP3A4, pertanto si ritiene che l'uso concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni di trasodone. Durante uno studio di interazione con dosi singole dei farmaci con volontari sani, sono state osservate reazioni avverse come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope.

Rivaroxaban. Non è raccomandato l'uso di ritonavir nei pazienti che hanno ricevuto rivaroxaban, a causa del rischio di emorragia aumentata.

Riociguat. L'uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di riociguat.

Vorapaxar. L'uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di vorapaxar.

Delamanid. L'uso concomitante di delamanid con un altro potente inibitore di CYP3A (ritonavir) può aumentare la quantità di metaboliti di delamanid associati al prolungamento dell'intervallo QT corretto. Pertanto, se l'uso concomitante di delamanid con ritonavir è necessario, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente per tutta la durata del trattamento con delamanid.

Saqunavir. Non si deve superare la dose di ritonavir di 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che l'aumento della dose di ritonavir aumenta la frequenza delle reazioni avverse. L'assunzione concomitante di saquinavir e ritonavir ha causato effetti avversi gravi, principalmente chetoacidosi diabetica e alterazioni della funzionalità epatica, specialmente nei pazienti con malattie epatiche preesistenti. Saquinavir/ritonavir non deve essere prescritto insieme a rifampicina a causa del rischio di epatotossicità grave (che si manifesta con aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) in caso di assunzione contemporanea di tutti e tre i farmaci.

Tipranavir. Sono state segnalate epatite clinica e insufficienza epatica, inclusi alcuni casi letali, con l'assunzione di tipranavir in combinazione con 200 mg di ritonavir. I pazienti con co-infezione da epatite B o C cronica richiedono particolare attenzione, poiché il rischio di epatotossicità in questi pazienti è significativamente più elevato.

Si devono usare dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno, poiché dosi più elevate possono influire sul profilo di sicurezza di tale combinazione di farmaci.

Fosamprenavir. Non è stata effettuata una valutazione clinica dell'uso combinato di fosamprenavir con ritonavir in dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Non è raccomandato aumentare la dose di ritonavir, poiché ciò potrebbe influire sul profilo di sicurezza di tale combinazione.

Insufficienza epatica. Atazanavir è metabolizzato principalmente nel fegato; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica a causa del possibile aumento della sua concentrazione.

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di atazanavir nei pazienti con malattie epatiche gravi. Nei pazienti infettati dal virus dell'epatite B e/o C, si è osservato più frequentemente un aumento dell'attività delle transaminasi, ma l'aumento della concentrazione di bilirubina e la frequenza di epatite non differivano da quelli nei pazienti senza tale infezione concomitante.

Nei pazienti con epatite B o C cronica, la terapia antiretrovirale combinata aumenta il rischio di sviluppare un danno epatico grave potenzialmente letale. Nei pazienti con malattie epatiche, inclusa l'epatite cronica attiva, si sviluppano più frequentemente alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata, pertanto tali pazienti necessitano di un attento monitoraggio medico. In caso di peggioramento della funzionalità epatica, è necessario interrompere temporaneamente o sospendere l'uso di agenti antivirali.

Colangite.

Sono stati segnalati casi di colangite con l'uso di atazanavir. Alcuni pazienti sono stati ricoverati per un trattamento appropriato e alcuni hanno avuto complicanze. Se i segni di colangite non si risolvono, si deve interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento con atazanavir.

Nefrolitiasi.

Sono stati segnalati casi di nefrolitiasi con l'uso di atazanavir. Alcuni pazienti sono stati ricoverati per un trattamento appropriato e alcuni hanno avuto complicanze. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a insufficienza renale acuta o cronica. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può considerare l'interruzione temporanea o la sospensione del trattamento.

Sindrome da reattività immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV con grave deficit immunitario, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARV), può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisti asintomatici o residui e gravi condizioni cliniche o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si osservano generalmente nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TARV. Esempi di ciò includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i sintomi infiammatori e, se necessario, prescrivere un trattamento adeguato.

Si segnala anche lo sviluppo di malattie autoimmuni (ad esempio la malattia di Graves) nel contesto del recupero immunitario; tuttavia, il tempo di insorgenza delle reazioni avverse può variare, e possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea.

Nonostante l'eziologia di questa malattia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave deficit immunitario, indice di massa corporea elevato), casi di necrosi ossea si sono verificati, in particolare in pazienti con stadio avanzato della malattia da HIV e/o con terapia a lungo termine con agenti antiretrovirali combinati. Se il paziente avverte dolore alle articolazioni, rigidità articolare o difficoltà di movimento, si raccomanda di consultare un medico.

Eruzioni cutanee e sindromi correlate.

Eruzioni maculopapulari, generalmente di grado lieve o moderato, possono verificarsi durante le prime 3 settimane di terapia con atazanavir.

Con l'uso di atazanavir possono verificarsi la sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzioni da farmaci con eosinofilia, reazioni cutanee tossiche (DRESS) e sintomi sistemici. I pazienti devono essere informati dei possibili segni e sintomi e si deve raccomandare di monitorare attentamente l'insorgenza di qualsiasi reazione cutanea. L'uso di atazanavir deve essere interrotto in caso di sviluppo di eruzioni gravi.

Il modo migliore per controllare lo sviluppo di questi eventi è la diagnosi precoce e l'immediata interruzione dell'uso del farmaco sospetto. Se un paziente sviluppa la sindrome di Stevens-Johnson o DRESS, atazanavir non deve essere più usato.

Malattia renale cronica.

È stata segnalata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV che hanno ricevuto atazanavir con o senza ritonavir durante il monitoraggio post-marketing. Un grande studio osservazionale ha mostrato un legame tra l'aumento della frequenza di malattie renali croniche e l'effetto cumulativo del regime terapeutico contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con velocità di filtrazione glomerulare stimata inizialmente normale. Questa associazione è stata osservata indipendentemente dall'effetto di tenofovir disoproxil. Il monitoraggio regolare della funzionalità renale nei pazienti deve essere mantenuto per tutta la durata del trattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazioni con altri medicinali.

La combinazione di atazanavir con atorvastatina non è raccomandata.

L'uso concomitante di atazanavir con nevirapina o efavirenz non è raccomandato.

Se è necessaria una combinazione di atazanavir con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, le dosi di atazanavir e ritonavir devono essere aumentate rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz. La terapia deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Atazanavir è metabolizzato principalmente da CYP3A4. L'uso concomitante di atazanavir con medicinali che inibiscono CYP3A4 non è raccomandato.

Gli inibitori della PDE-5 (sildenafil, tadalafil e vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile devono essere prescritti con particolare cautela; tali pazienti devono ricevere atazanavir e ritonavir in dosi basse. L'uso concomitante di atazanavir con questi medicinali può causare un aumento significativo della concentrazione degli inibitori della PDE-5 e un potenziamento delle reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, disturbi della vista e priapismo.

L'uso concomitante di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandato, a meno che il beneficio dell'uso di voriconazolo non superi il rischio.

Nella maggior parte dei pazienti non si prevede una riduzione dell'esposizione a atazanavir e voriconazolo. In un piccolo numero di pazienti con allele funzionale CYP2C19, l'esposizione a voriconazolo aumenta significativamente.

L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con fluticasone o altri glucocorticosteroidi metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il beneficio potenziale del trattamento con corticosteroidi sistemici non superi il rischio di effetti collaterali, inclusi la sindrome di Cushing e la soppressione della funzione surrenale.

L'uso concomitante di salmeterolo con atazanavir/ritonavir aumenta il rischio di reazioni avverse cardiovascolari correlate a salmeterolo. La combinazione di salmeterolo e Atazor - R non è raccomandata.

L'assorbimento di atazanavir può diminuire quando il pH gastrico aumenta per qualsiasi motivo.

La combinazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandata.

Se la combinazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica è necessaria, si raccomanda un monitoraggio medico e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e di ritonavir a 100 mg; le dosi degli inibitori della pompa protonica non devono superare le dosi corrispondenti di omeprazolo 20 mg.

L'uso concomitante di atazanavir/ritonavir con contraccettivi orali ormonali contenenti progesterone (tranne norgestimato) non è stato studiato. Pertanto, tale combinazione non è raccomandata.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Il trattamento di pazienti con resistenza a più inibitori della proteasi (IP) non è efficace (≥ 4 mutazioni IP).

Tra le alterazioni più comuni osservate nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti che hanno ricevuto trattamento farmacologico contenente atazanavir in combinazione con uno o più inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) vi sono: aumento del livello di bilirubina, aumento del livello di amilasi, creatinfosfochinasi, alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica, diminuzione del numero di leucociti neutrofili, aumento del livello di aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica e aumento del livello di lipasi.

Lattosio.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi adeguati e controllati in donne in gravidanza non sono stati effettuati. Atazanavir deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di necessità urgente. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. Atazor - R deve essere usato durante la gravidanza solo nei casi in cui il beneficio terapeutico potenziale supera il rischio possibile. In uno studio, l'iperbilirubinemia di grado 3 e 4 è stata osservata nel 30% delle donne che hanno ricevuto atazanavir/ritonavir in dose di 300/100 mg e nel 62% delle donne che hanno ricevuto atazanavir/ritonavir in dose di 400/100 mg. Durante lo studio non sono stati segnalati casi di acidosi lattica. Non è noto se Atazor - R, prescritto durante la gravidanza, possa intensificare l'iperbilirubinemia fisiologica e causare encefalopatia da bilirubina nei neonati e nei lattanti. È necessario un monitoraggio aggiuntivo nel periodo pre-parto.

Periodo di allattamento

Atazanavir può essere escreto nel latte materno. Le donne con infezione da HIV devono evitare l'allattamento al seno a causa del rischio di trasmissione dell'infezione al neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Poiché sonnolenza e capogiri sono reazioni avverse note con l'uso del medicinale, ciò deve essere considerato durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La prescrizione del medicinale Atazor - R deve essere effettuata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Dosi

La dose raccomandata del medicinale è di una compressa al giorno da assumere per via orale durante il pasto.

La dose orale raccomandata di atazanavir/ritonavir dipende dalla storia terapeutica del paziente e dall’uso di farmaci concomitanti.

Quando atazanavir/ritonavir viene assunto contemporaneamente a inibitori dei recettori H2 o inibitori della pompa protonica, è necessario un aggiustamento della dose.

La dose di un inibitore dei recettori H2 non deve superare quella equivalente a 40 mg di famotidina due volte al giorno. Atazanavir/ritonavir deve essere assunto contemporaneamente e/o almeno 10 ore dopo l’assunzione dell’inibitore dei recettori H2. La dose degli inibitori della pompa protonica non deve superare quella equivalente a 20 mg di omeprazolo al giorno ed essi devono essere assunti 12 ore prima di atazanavir/ritonavir.

Ai pazienti precedentemente trattati non è raccomandata la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir con efavirenz.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale.

Atazor - R non è raccomandato nei pazienti sottoposti a emodialisi. Prima di somministrare ritonavir a pazienti con compromissione renale, il medico deve consultare le informazioni sul dosaggio riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto in associazione con ritonavir.

Pazienti con compromissione epatica.

L’uso di atazanavir con ritonavir non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Atazanavir con ritonavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con lieve compromissione epatica. L’uso di atazanavir con ritonavir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pazienti anziani.

È necessario adottare opportune precauzioni e un attento monitoraggio quando si prescrive il medicinale ai pazienti anziani, a causa dell’aumentata frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare, nonché della possibile presenza di malattie concomitanti o interazioni farmacologiche.

Gravidanza e periodo post-partum

II e III trimestre di gravidanza

Atazanavir con ritonavir potrebbe non garantire un’adeguata efficacia di atazanavir, specialmente se l’attività di atazanavir o dell’intero regime terapeutico può essere annullata dalla resistenza ai farmaci. Poiché i dati disponibili sono limitati e a causa delle differenze tra i pazienti in gravidanza, può essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM).

È possibile un ulteriore rischio di riduzione dell’esposizione ad atazanavir se atazanavir viene assunto insieme a medicinali noti per ridurre la sua esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2).

• Se è necessario l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato o antagonisti dei recettori H2, si deve considerare l’aumento della dose di atazanavir a 400 mg con ritonavir 100 mg, con monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM).
• Non è raccomandato somministrare atazanavir con ritonavir a pazienti in gravidanza che ricevono contemporaneamente tenofovir disoproxil fumarato e antagonisti dei recettori H2.

Periodo post-partum

Dopo un possibile calo dell’effetto di atazanavir durante il II e III trimestre di gravidanza, tale effetto può aumentare nei primi 2 mesi successivi al parto. Pertanto è necessario un attento monitoraggio delle pazienti nel periodo post-partum per eventuali reazioni avverse.

• In questo periodo, le pazienti nel post-partum devono seguire le stesse raccomandazioni di dosaggio previste per i pazienti non in gravidanza, comprese le raccomandazioni relative alla somministrazione concomitante di farmaci noti per influenzare l’esposizione ad atazanavir.

Modalità di somministrazione

Atazor - R è raccomandato per assunzione orale durante il pasto.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio acuto con atazanavir nell’uomo è limitata. Dosi singole fino a 1200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti avversi sintomatici. A dosi elevate, che determinano un’elevata esposizione al farmaco, può manifestarsi ittero dovuto a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza corrispondenti alterazioni nei test di funzionalità epatica) o prolungamento dell’intervallo PR.

L’esperienza di sovradosaggio acuto con ritonavir nell’uomo è molto limitata. In studi clinici, un paziente ha assunto 1500 mg di ritonavir al giorno per due giorni, riportando successivamente parestesia, che si è risolta con la riduzione della dose. È stato riportato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendevano riduzione dell’attività, atassia, dispnea e tremore.

Trattamento

In caso di sovradosaggio del medicinale, devono essere adottate le seguenti misure: monitoraggio dei principali parametri fisiologici e dell’ECG, lavanda gastrica, induzione del vomito per rimuovere il farmaco non assorbito, somministrazione di carbone attivo e osservazione dello stato generale del paziente. Poiché atazanavir è ampiamente metabolizzato nel fegato e fortemente legato alle proteine plasmatiche, l’emodialisi è inefficace per l’eliminazione del farmaco dall’organismo.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ritonavir. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Considerata la solubilità del farmaco e la possibilità di eliminazione transintestinale, il trattamento del sovradosaggio deve includere lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato e fortemente legato alle proteine, l’emodialisi difficilmente sarà utile per rimuovere una quantità significativa del farmaco.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che assumevano ritonavir da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali sono state disturbi gastrointestinali (inclusi diarrea, nausea, vomito, dolore nella parte superiore e inferiore dell'addome), alterazioni neurologiche (compresi parestesia e parestesia della mucosa orale) e affaticamento/astenia.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione, sono stati riportati casi di malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir con o senza ritonavir. Uno studio osservazionale di grandi dimensioni ha evidenziato un'associazione tra l'aumento dell'incidenza di malattie renali croniche e l'esposizione cumulativa a regimi terapeutici contenenti atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con valore iniziale normale della velocità glomerulare stimata (eGFR). Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall'effetto del tenofovir disoproxil. Il monitoraggio regolare della funzionalità renale nei pazienti deve essere mantenuto per tutta la durata del trattamento (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate con l'uso di atazanavir e ritonavir, in base ai dati degli studi clinici e alle informazioni post-commercializzazione. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Apparato emolinfopoietico
Comune	Diminuzione dei livelli di leucociti, emoglobina, neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili, trombocitopenia
Non comune	Aumento dei livelli di neutrofili
Sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità, inclusa orticaria e gonfiore del viso
Raro	Anafilassi, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema e edema periferico, disidratazione (di solito associata a sintomi gastrointestinali)
Non comune	Diminuzione o aumento del peso corporeo, anoressia, aumento dell'appetito, diabete mellito
Raro	Iperglicemia
Psichiatrici
Non comune	Depressione, disorientamento, agitazione, insonnia, disturbi del sonno, sogni anomali
Sistema nervoso
Molto comune	Disgeusia, parestesia della mucosa orale e parestesia periferica, capogiri, neuropatia periferica, cefalea
Comune	Insonnia, ansia, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sincope, convulsioni
Non comune	Amnesia, sonnolenza
Organi della vista
Comune	Ictericia della sclera, offuscamento della vista
Apparato cardiaco
Non comune	Infarto miocardico, tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (torsades de pointes)
Raro	Allungamento dell'intervallo QT, edema, palpitazioni
Apparato vascolare
Comune	Ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo agli arti
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Molto comune	Faringite, dolore alla gola, tosse
Non comune	Dispnea
Apparato gastrointestinale
Molto comune	Dolore addominale (nella parte superiore e inferiore), nausea, diarrea (inclusa diarrea grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia
Comune	Anoressia, meteorismo, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite
Non comune	Pancreatite, gastrite, gonfiore addominale, stomatite aftosa, meteorismo, bocca secca
Fegato e vie biliari
Comune	Itterizia, epatite (incluso aumento di AST, ALT, GGT), aumento della bilirubina nel sangue (inclusa itterizia)
Non comune	Epatite, calcolosi biliare, colestasi
Raro	Epatosplenomegalia, colecistite
Pelle e tessuto sottocutaneo
Molto comune	Prurito, eruzioni cutanee (incluso eritema e eruzioni maculopapulari)
Comune	Acne
Non comune	Eritema multiforme, eruzioni da farmaco con eosinofilia, reazioni cutanee tossiche (DRESS), alopecia, prurito, orticaria, angioedema di Quincke
Raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), eruzioni vescicolobollose, eczema, vasodilatazione
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia e dolore alla schiena
Comune	Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della creatinfosfocinasi
Non comune	Atrofia muscolare, artralgia
Raro	Miopatia
Apparato urinario e reni
Comune	Aumento della frequenza urinaria, insufficienza renale (ad esempio oliguria, aumento della creatinina nel sangue)
Non comune	Calcolosi renale, ematuria, proteinuria, polaciuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta
Raro	Dolore renale
Organi riproduttivi e ghiandole mammarie
Comune	Menorragia
Non comune	Ginecomastia
Disturbi generali
Molto comune	Stanchezza, inclusa astenia, vampate di calore, sensazione di calore
Comune	Febbre, perdita di peso, lipodistrofia
Non comune	Dolore al torace, febbre, malessere generale, astenia
Raro	Alterazione della deambulazione
Esami di laboratorio
Comune	Aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione dei livelli di tiroxina libera e totale
Non comune	Aumento dei livelli di glucosio, aumento dei livelli di magnesio, aumento della fosfatasi alcalina

Descrizione di reazioni avverse individuali

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può aumentare il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio.

In pazienti con HIV affetti da grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di microrganismi opportunisti asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Basedow-Graves); tuttavia il tempo di insorgenza di tali reazioni avverse può variare e i sintomi possono manifestarsi anche dopo diversi mesi dall’inizio del trattamento.

In pazienti trattati con ritonavir sono stati osservati casi di pancreatite, anche in pazienti nei quali si è sviluppata ipertrigliceridemia. In alcuni casi ciò ha portato a esiti fatali. Nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, il rischio di aumento della concentrazione di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può aumentare.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, in stadi avanzati dell’infezione da HIV o in seguito a terapie antiretrovirali combinate a lungo termine. L’incidenza di tali eventi non è nota.

La terapia antiretrovirale combinata nei pazienti con HIV è associata a un ridistribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo (lipoatrofia), compresa la perdita di grasso periferico e sottocutaneo del viso, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso nella parte superiore della schiena e nella regione del collo («cifosi dorsale»).

La terapia antiretrovirale combinata è associata a disturbi metabolici, come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone. Un flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Emkur Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Lotto n. P-1 e P-2, I.T.V.T. Park, Fase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.