Atazor - R

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego Atazor - R (Atazor - R)

Skład:

substancje czynne: atazanawir, rytonawir;

1 tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający atazanawirowi 300 mg, rytonawiru 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, crospovidon, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, copovidon, sorbitan monolaurian, polisorbat 80, stearylofosforan sodu;

opakowanie zewnętrzne Opadry Yellow 15B82855*: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), polisorbat 80.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, kremowo-żółte, z tłoczonym oznaczeniem «EM» z jednej strony i «149» z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATX J05AR23.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Atazanawir

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1. Związek selektywnie hamuje wirusową obróbkę białek wirusowych Gag-Pol w komórkach zainfekowanych HIV-1, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych wirionów oraz zakażaniu innych komórek.

Dane uzyskane in vitro wykazały, że atazanawir jest aktywny wobec HIV-1 (w tym wszystkich badanych szczepów) oraz HIV-2 testowanych w różnych kulturach komórkowych.

Ritonawir, podawany jako środek farmakokinetyczny wzmacniacz.

Wzmacnianie farmakokinetyczne rytonawiru opiera się na działaniu rytonawiru jako silnego inhibitora metabolizmu zależnego od CYP3A. Stopień wzmocnienia zależy od drogi metabolizmu inhibitora proteazy podawanego współbieżnie, jak również wpływu współistniejącego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu współpodawanego inhibitora proteazy osiągane jest zazwyczaj przy dawkach rytonawiru od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy od konkretnego inhibitora proteazy.

Ritonawir, podawany jako środek przeciwwirusowy.

Hamowanie proteazy HIV uniemożliwia temu enzymowi obróbkę prekursora polibiałka gag-pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, które nie są zdolne do inicjowania nowych cykli infekcji. Ritonawir wykazuje selektywną powinowactwo do proteazy HIV oraz niską aktywność hamującą wobec ludzkich proteaz asparaginowych.

Odporność.

Odporność na rytonawir wykazują izolaty HIV-1 wyselekcjonowane in vitro oraz wyizolowane od pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi rytonawiru.

Zmniejszenie przeciwwirusowej aktywności rytonawiru wiąże się przede wszystkim z mutacjami proteazy V82A/F/T/S oraz I84V. Kolekcjonowanie dodatkowych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) może również przyczyniać się do oporności na rytonawir. Ogólnie rzecz biorąc, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na inne inhibitory proteazy może się zmniejszać z powodu oporności krzyżowej. W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących mutacji proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te substancje, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dla innych inhibitorów proteazy lub z oficjalnymi danymi zawartymi w aktualizowanych instrukcjach do stosowania medycznego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atazanawir w dawce 300 mg (podawany razem z 100 mg rytonawiru) jest szybko wchłaniany, czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi około 3 godziny.

Atazanawir wykazuje nieliniową farmakokinetykę z wartościami AUC i Cmax większymi niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 do 800 mg raz dziennie. Stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu 4–8 dnia, kumulacja wynosi około 2,3 razy.

Nie istnieje postać rytonawiru do stosowania parenteralnego, dlatego stopnia wchłaniania ani absolutnej biodostępności tej formy nie badano. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostawał stały przy zwiększaniu dawki – około 4 godziny. Średni klirens nerkowy wynosił mniej niż 0,1 l/h i był względnie stały w tym zakresie dawek.

Wpływ pokarmu

Podawanie atazanawiru razem z posiłkiem poprawia jego biodostępność i zmniejsza zmienność farmakokinetyczną. Jednorazowa dawka 400 mg atazanawiru w tabletkach podana z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (357 kcal, 8,2 g tłuszczu, 10,6 g białka) zwiększa wskaźnik AUC atazanawiru średnio o 70 % i podnosi Cmax o 57 % w porównaniu z podaniem na czczo.

Pokarm nieco obniża biodostępność rytonawiru w postaci tabletek. Jednorazowa dawka 100 mg rytonawiru w tabletkach podana z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31 % kalorii z tłuszczu) lub bardzo tłustym (907 kcal, 52 % kalorii z tłuszczu) zmniejsza wskaźniki AUC i Cmax rytonawiru średnio o 20–23 %.

Rozkład

Atazanawir wiąże się z białkami osocza krwi w 86 %, a stopień wiązania z białkami nie zależy od stężenia. Podobnie atazanawir wiąże się z alfa-1-glikoproteiną oraz albuminą (odpowiednio 89 i 86 %). W badaniu wielokrotnych dawek z udziałem pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmowali atazanawir w dawce 400 mg raz dziennie z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu przez 12 tygodni, stwierdzono obecność atazanawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

Oczekiwana objętość rozkładu (VB/F) rytonawiru wynosi około 20–40 l po jednorazowym podaniu dawki 600 mg. Stopień wiązania rytonawiru z białkami osocza człowieka wynosi około 98–99 % i jest stały w zakresie stężeń od 1,0 do 100 μg/ml. Ritonawir wiąże się zarówno z ludzkim α-1-acydoglikoproteiną (AAG), jak i z ludzkim albuminem surowiczym (HSA) z porównywalnym powinowactwem.

Metabolizm

Atazanawir jest szeroko metabolizowany w organizmie człowieka głównie poprzez monooksygenację i dioksygenację. Innymi pomocniczymi drogami metabolizmu atazanawiru lub jego metabolitów są glukuronidacja, N-dezalkilacja, hydroliza oraz oksygenacja z dehydrogenacją. W osoczu wykryto dwa wtórne metabolity atazanawiru.

Stwierdzono, że rytonawir jest szeroko metabolizowany przez układ cytochromu P450 wątroby, głównie izoenzymem CYP3A, a w mniejszym stopniu – CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że rytonawir jest metabolizowany głównie poprzez utlenienie. U człowieka zidentyfikowano 4 metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem jest metabolit utleniony izopropylo-tiazol (M-2), którego aktywność przeciwwirusowa jest podobna do aktywności substancji wyjściowej. Jednak AUC metabolitu M-2 wynosiła około 3 % AUC substancji wyjściowej.

Niskie dawki rytonawiru wykazują wyraźny wpływ na farmakokinetykę innych inhibitorów proteazy (oraz innych leków metabolizowanych przez CYP3A4), a także inne inhibitory proteazy mogą wpływać na farmakokinetykę rytonawiru.

Wydalanie

Po jednorazowym podaniu 14C-atazanawiru w dawce 400 mg w kale i moczu stwierdzono odpowiednio 79 % i 13 % całkowitej radioaktywności. Udział niezmienionej substancji leczniczej w kale i moczu wynosił odpowiednio około 20 % i 7 %.

Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanego rytonawiru wykazały, że wydalanie rytonawiru u człowieka odbywa się głównie drogą wątrobowo-żółciową; około 86 % znacznika radioaktywnego znaleziono w kale, część substancji wydala się w niezmienionej postaci. W trakcie tych badań stwierdzono, że wydalanie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji rytonawiru. Dane te są zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.

Osobliwe populacje

Niewydolność nerek.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby.

Oczekuje się, że stężenia atazanawiru z rytonawirem lub bez niego będą podwyższone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Wiek/płeć.

Brak istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku i płci pacjenta.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Stosuje się w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby.
• Jednoczesne stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną.
• Jednoczesne stosowanie z ryfampycyną.
• Jednoczesne stosowanie inhibitora PDE5 syldefianilu, gdy syldefianil jest stosowany w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego.
• Przeciwwskazane jest połączenie z lekami, które są metabolizowane w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski zakres terapeutyczny (kwetiapina, alfuzozyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinina, beprydyl, triazolam, midazolam (doustnie) oraz alkaloidy sporyszu, w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metylergonowina).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi ziele św. Jana (Hypericum perforatum).
• Jednoczesne stosowanie atazanawiru z lekami, których wydalenie zależy od izoenzymu CYP3A, a wzrost stężenia których we krwi może prowadzić do ciężkich i/lub zagrożonych dla życia skutków. Te leki wymieniono w tabeli 1.

Tabela 1. Leki, których jednoczesne stosowanie z atazanawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil metaboliczny oddziaływania tego ostatniego dominuje, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 niż atazanawir.

Inne interakcje

Interakcje między kombinacją atazanawir/rytonawir a inhibitorami proteazy, innymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami przedstawiono w poniższej tabeli. Informacje zawarte w tabeli oparte są na danych z badań klinicznych dotyczących działania atazanawiru u zdrowych ochotników, chyba że wskazano inaczej. Ważne jest, że wiele badań przeprowadzono z zastosowaniem niepodsilonego atazanawiru, co różni się od zatwierdzonego trybu stosowania.

Tabela 2

Interakcje atazanawiru z innymi lekami

Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy.

Rytonawir wykazuje wysoki stopień podobieństwa do niektórych izoform cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Stosowanie rytonawiru w połączeniu z lekami, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP3A, może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, a tym samym do nasilenia i wydłużenia ich działania terapeutycznego oraz reakcji niepożądanych. W przypadku niektórych leków (np. alprazolamu) działanie hamujące rytonawiru na CYP3A4 może z czasem osłabnąć. Rytonawir wykazuje również wysoki stopień podobieństwa do białka P-glikoproteiny i w związku z tym może hamować ten transporter. Hamowanie przez rytonawir (z lub bez innych inhibitorów proteazy) aktywności P-gp może z czasem osłabnąć (np. w odniesieniu do deryzyny i fexofenadyny; patrz „Wpływ rytonawiru na leki nieprzeciwwirusowe stosowane równocześnie”). Rytonawir może indukować glukuronidację oraz utlenianie przez izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, a tym samym stymulować biotransformację niektórych leków, które podlegają tym drogom metabolizmu. Może to prowadzić do obniżenia ekspozycji systemowej tych leków i zmniejszenia lub skrócenia ich działania terapeutycznego.

Ważne informacje dotyczące interakcji leków z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym zawarte są w ulotce do leku przeznaczonego do stosowania współbieżnego z inhibitorem proteazy.

Leki wpływające na stężenie rytonawiru.

Stężenie rytonawiru we krwi może być obniżane przez jednoczesne przyjmowanie leków roślinnych zawierających naparstnicę pospolitą (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukcją enzymów biorących udział w metabolizmie leku. Leków roślinnych zawierających naparstnicę nie należy stosować równolegle z rytonawirem. Jeśli pacjent przyjmuje naparstnicę, należy przerwać jej stosowanie i, jeśli to możliwe, określić poziom wirusowego zakażenia. Po przerwaniu przyjmowania naparstnicy stężenie rytonawiru może wzrastać, w związku z czym może być konieczna korekta dawek. Działanie indukcyjne naparstnicy trwa co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia lekiem roślinnym.

Na poziom stężenia rytonawiru we krwi mogą również wpływać takie leki, jak delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna.

Leki, na które wpływa stosowanie rytonawiru.

Interakcje rytonawiru z inhibitorami proteazy, lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami nieprzeciwwirusowymi podano poniżej.

Interakcje rytonawiru z inhibitorami proteazy.

Amprinawir. Rytonawir zwiększa stężenia amprinawiru we krwi (AUC ↑ 64 %, Cmin ↑ 5-krotnie) w wyniku hamowania enzymu CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania 600 mg amprinawiru dwa razy dziennie równocześnie z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie.

Atazor - R. Rytonawir zwiększa stężenia atazanawiru we krwi (AUC ↑ 86 %, Cmin ↑ 11-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania 300 mg/dobę atazanawiru razem z 100 mg/dobę rytonawiru podczas leczenia pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie.

Darunawir. Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru we krwi (AUC ↑ 14-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Jednorazową dawkę 600 mg darunawiru należy stosować równocześnie z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie w celu zapewnienia jego działania terapeutycznego. Interakcji rytonawiru w dawce powyżej 100 mg dwa razy dziennie z równocześnie stosowanym darunawirem nie badano.

Fosamprinawir. Rytonawir zwiększa stężenia amprinawiru (z fosamprinawiru) we krwi (AUC ↑ 2,4-krotnie, Cmin ↑ 11-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Fosamprinawir należy stosować z rytonawirem w celu zapewnienia działania terapeutycznego. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania 700 mg fosamprinawiru dwa razy dziennie razem z 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie. Interakcji rytonawiru w dawce powyżej 100 mg dwa razy dziennie z równocześnie stosowanym fosamprinawirem nie badano.

Indinawir. Rytonawir zwiększa stężenia indinawiru we krwi (AUC indinawiru ↑ 178 %, AUC rytonawiru ↑ 72 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Odpowiednie dawki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji nie zostały ustalone. Minimalna korzyść z pośredniego wzmacniania farmakokinetycznego przez rytonawir osiągana jest po podaniu dawki powyżej 100 mg dwa razy dziennie. W przypadku jednoczesnego podania rytonawiru (100 mg dwa razy dziennie) i indinawiru (800 mg dwa razy dziennie) należy zachować ostrożność, ponieważ istnieje ryzyko nasilenia kamicy nerkowej.

Nelfinawir. Rytonawir zwiększa stężenia nelfinawiru we krwi (AUC ↑ 20–39 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Odpowiednie dawki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji nie zostały ustalone. Minimalna korzyść z pośredniego wzmacniania farmakokinetycznego przez rytonawir osiągana jest po podaniu dawki powyżej 100 mg dwa razy dziennie.

Sakwinawir. Rytonawir zwiększa stężenia sakwinawiru we krwi (AUC ↑ 15-krotnie, Cmin ↑ 5-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy przyjmować wyłącznie w połączeniu z rytonawirem. 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie i 1000 mg sakwinawiru dwa razy dziennie zapewniają działanie systemowe sakwinawiru przez ponad 24 godziny, które można osiągnąć, stosując 1200 mg samego sakwinawiru trzy razy dziennie.

W trakcie badania klinicznego interakcji ryfampicyny (600 mg raz dziennie) z sakwinawirem (1000 mg dwa razy dziennie) i rytonawirem (100 mg dwa razy dziennie) obserwowano ostry toksyczny wpływ na hepatocyty z wzrostem transaminaz > 20-krotnie powyżej górnej granicy normy w ciągu 1–5 dni po jednoczesnym podaniu leków. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności nie należy stosować sakwinawiru/rytonawiru jednocześnie z ryfampicyną.

Simprewir. Jednoczesne stosowanie 200 mg simprewiru raz dziennie z 100 mg rytonawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia simprewiru we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania simprewiru i rytonawiru.

Tipranawir. Rytonawir zwiększa stężenia tipranawiru we krwi (AUC tipranawiru ↑ 11-krotnie, Cmin ↑ 29-krotnie, AUC rytonawiru ↓ 40 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Tipranawir należy stosować z niską dawką rytonawiru w celu zapewnienia jego działania terapeutycznego. Rytonawiru w dawce mniejszej niż 200 mg dwa razy dziennie nie należy stosować z tipranawirem, ponieważ skuteczność kombinacji może się zmienić.

Interakcje rytonawiru z lekami przeciwwirusowymi innymi niż inhibitory proteazy.

Didanozyna. Ponieważ rytonawir w dawce 600 mg dwa razy dziennie zaleca się przyjmować z posiłkiem, a didanozynę w dawce 200 mg dwa razy dziennie – na czczo, te leki należy podawać z odstępem 2,5 godziny. AUC ↓ 64 %. Nie ma potrzeby zmiany dawek.

Delawirdyna. Ze względu na porównanie danych z ostatnich lat farmakokinetyka delawirdyny, stosowanej w dawce 400 mg trzy razy dziennie, nie była wpływowana przez rytonawir w dawce 600 mg dwa razy dziennie. W przypadku jednoczesnego stosowania leków można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki rytonawiru (AUC rytonawiru ↓ 50 %, Cmin rytonawiru ↑ 75 %).

Efawirenz. Występowanie częstszych reakcji niepożądanych (takich jak zawroty głowy, nudności, parestezje) oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych (np. wzrost poziomu enzymów wątrobowych) obserwowano podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu (600 mg raz dziennie) z rytonawirem (500 mg dwa razy dziennie) jako lekiem przeciwwirusowym (AUC efawirenzu ↑ 21 %, AUC rytonawiru ↑ 17 %).

Marawirok. Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku we krwi (AUC ↑ 161 %, Cmin ↑ 28 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Marawirok w dawce 100 mg dwa razy dziennie można stosować z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy dziennie w celu wzmocnienia działania marawiroku.

Nevirapina. Jednoczesne stosowanie 600 mg rytonawiru dwa razy dziennie z 200 mg nevirapiny dwa razy dziennie nie prowadzi do istotnych z klinicznego punktu widzenia zmian w farmakokinetyce zarówno nevirapiny, jak i rytonawiru.

Raltegrewir. Jednoczesne stosowanie 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie i jednorazowej dawki 400 mg raltegrewiru prowadzi do nieznacznego obniżenia poziomu raltegrewiru (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Zidowudyna. Rytonawir w dawce 300 mg cztery razy dziennie może powodować glukuronidację zidowudyny, stosowanej w dawce 200 mg trzy razy dziennie, co prowadzi do nieznacznego obniżenia poziomu zidowudyny (AUC ↓ 25 %). Nie ma potrzeby zmiany dawki.

Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi stosowanymi równocześnie.

Antagonisty α1-adrenoreceptorów

Alfuzozyna. Kombinacja rytonawiru z alfuzozyną może prowadzić do wzrostu stężenia alfuzozyny we krwi i dlatego jest przeciwwskazana.

<Połączenia amfetaminy

Amfetamina. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i w rezultacie zwiększać stężenia amfetaminy i jej pochodnych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków (z dawką rytonawiru do terapii przeciwwirusowej) zaleca się dokładne obserwowanie reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi stosowanymi równocześnie.

Analgetyki

Buprenorfina, norbuprenorfina, metabolity glukuronidowe. Wzrost stężenia buprenofiny we krwi (AUC ↑ 57 %, Cmax ↑ 77 %), norbuprenofiny (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) i jej aktywnego metabolitu nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakodynamicznych u pacjentów z tolerancją na opioidy. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania buprenofiny w dawce 16 mg raz dziennie z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy dziennie nie ma potrzeby korekty dawek. Jeśli rytonawir stosuje się w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy i buprenofiną, należy zapoznać się z ulotką do inhibitora proteazy stosowanego równocześnie w celu uzyskania informacji o specjalnym dawkowaniu.

Petydyna, piroksykam, propoksyfen. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może prowadzić do wzrostu stężenia petydyny, piroksykamu i propoksyfenu we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Fentanil. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie fentanylu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania fentanylu i rytonawiru zaleca się dokładne obserwowanie reakcji terapeutycznych i niepożądanych (w tym niedostateczność oddechową).

Metadon. W przypadku jednoczesnego stosowania metadonu w jednorazowej dawce 5 mg i rytonawiru w dawce 500 mg dwa razy dziennie (jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy) z uwagi na indukcję glukuronidacji można rozważyć możliwość zwiększenia dawki metadonu. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. Biorąc pod uwagę kliniczną reakcję pacjenta na leczenie metadonem, należy również rozważyć korektę dawki.

Morfina. W przypadku jednoczesnego stosowania morfiny i rytonawiru (jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy) stężenie morfiny we krwi może się zmniejszyć z powodu indukcji glukuronidacji.

Leki przeciwwątrobowe

Ranolazyna. Z uwagi na hamowanie CYP3A przez rytonawir oczekuje się wzrostu stężenia ranolazyny. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z ranolazyną jest przeciwwskazane.

Leki przeciwnadżerowe

Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkajnid, flekajnid, propafenon, chinidyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może prowadzić do wzrostu stężenia amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkajnidu, flekajnidu, propafenonu we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Dygoxyna. Wskazana interakcja może mieć miejsce z powodu pośrednictwem P-glikoproteiny eflluksu dygoxyny spowodowanego przez rytonawir, podawanego jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy. Wzrost stężenia dygoxyny (AUC ↑ 86 %), obserwowany u pacjentów przyjmujących rytonawir, może z czasem zmniejszyć się w wyniku rozwoju indukcji.

Leki przeciwasma

Teofilina. Zwiększone dawki teofiny (3 mg/kg trzy razy dziennie) mogą być konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem w dawce 500 mg dwa razy dziennie z powodu indukcji CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Leki przeciwnowotworowe

Dasatynib, nilotynib, winchrystyna, winblastyna. W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem stężenie tych leków we krwi może wzrosnąć, co prowadzi do zwiększenia częstości występowania reakcji niepożądanych.

Afatynib. Stężenie we krwi może wzrosnąć z powodu hamowania białka oporności raka piersi i ostrego hamowania P-glikoproteiny przez rytonawir. Stopień wzrostu AUC i Cmax zależy od czasu podania rytonawiru: 20 mg afatynibu, jednorazowa dawka, i 200 mg rytonawiru dwa razy dziennie (1 godzinę przed jednorazową dawką afatynibu) – AUC ↑ 48 %, Cmax ↑ 39 %, 40 mg afatynibu, jednorazowa dawka, i 200 mg rytonawiru dwa razy dziennie (jednoczesne stosowanie) – AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 mg afatynibu, jednorazowa dawka, i 200 mg rytonawiru dwa razy dziennie (6 godzin po jednorazowej dawce afatynibu) – AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 0,5 %. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatynibu w połączeniu z rytonawirem. Należy obserwować możliwe niepożądane reakcje związane z afatynibem.

Abemacyklib. Stężenie we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacyklibu i rytonawiru. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z ulotką do abemacyklibu. Wymagana jest dokładna obserwacja możliwych reakcji niepożądanych związanych z abemacyklibem.

Apalutamid. Apalutamid jest induktorem CYP3A4 od umiarkowanego do silnego i może prowadzić do obniżenia ekspozycji na rytonawir i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Stężenie apalutamidu we krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir, co może prowadzić do poważnych niepożądanych zjawisk, w tym drgawek. Jednoczesne stosowanie rytonawiru i apalutamidu jest przeciwwskazane.

Ceritinib. Stężenie we krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A i P-glikoproteiny przez rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu ceritinibu w połączeniu z rytonawirem. Należy obserwować możliwe niepożądane reakcje związane z ceritinibem.

Neratinib. Stężenie neratinibu we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratinibu i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności.

Encorafenib i ivosidenib. Stężenie tych leków we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, takich jak wydłużenie interwału QT.

Ibrutynib. Rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne stosowanie ibrutynibu i rytonawiru może zwiększać ekspozycję na ibrutynib, co potencjalnie może prowadzić do poważnego ryzyka zespołu lizy nowotworowej.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu i rytonawiru może zwiększać ryzyko zespołu lizy nowotworowej w początkowej dawce i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w dawce podtrzymującej dziennego wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu co najmniej o 75 % przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz ulotka do wenetoklaksu).

Antykoagulancy

Warfaryna, S-warfaryna, R-warfaryna. Po jednorazowym podaniu 5 mg warfaryny z rytonawirem w dawce 400 mg dwa razy dziennie indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do obniżenia stężenia R-warfaryny (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), ale ma niewielki wpływ na farmakokinetykę S-warfaryny (AUC ↓ 33 %). Obniżony poziom R-warfaryny prowadzi do osłabienia działania przeciwkrzepnego, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem (podawanym jako lek przeciwwirusowy lub wzmacniacz farmakokinetyczny) zaleca się kontrolowanie parametrów przeciwkrzepnych.

Rywaroksaban. Hamowanie CYP3A i P-glikoproteiny prowadzi do wzrostu stężenia we krwi i nasilenia efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), co z kolei może zwiększać ryzyko krwawienia. Dlatego stosowanie rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy dziennie nie jest zalecane pacjentom przyjmującym rywaroksaban w jednorazowej dawce 10 mg.

Worapaksar. Stężenie we krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie worapaksaru z rytonawirem nie jest zalecane.

Leki przeciwdrgawkowe

Karbamazepina. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie karbamazepiny we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny i rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Dywaleraprokso, lamotrydżyna, fenytoina. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy powoduje utlenianie przez izoenzym CYP2C9 i glukuronidację i w rezultacie zwiększa stężenie leków przeciwdrgawkowych we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie stężenia leków przeciwdrgawkowych we krwi i działania terapeutycznego. Fenytoina może obniżać poziom rytonawiru we krwi.

Antydepresanty

Amityptylina, fluoksetyna, imipramina, nortriptylina, paroksetyna, sertalina. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i w rezultacie może zwiększać stężenie amityptyliny, fluoksetyny, imipraminy, nortriptyliny, paroksetyny lub sertaliny we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i rytonawiru w dawkach przewidzianych do terapii przeciwwirusowej zaleca się dokładne obserwowanie reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Desypramina. AUC i Cmax 2-hydroksymetabolitu zmniejszają się o 15 % i 67 % odpowiednio. W przypadku jednoczesnego stosowania 100 mg desypraminy, jednorazowa dawka, i 500 mg rytonawiru dwa razy dziennie należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki desypraminy.

Trazodon. Występowanie częstszych reakcji niepożądanych związanych z przyjmowaniem 50 mg trazodonu, jednorazowa dawka, obserwuje się w przypadku jednoczesnego stosowania tego leku z rytonawirem w dawce 200 mg dwa razy dziennie, stosowanym jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy (AUC ↑ 2,4-krotnie, Cmax ↑ 34 %). Tę kombinację należy stosować z ostrożnością. Leczenie trazodonem należy rozpocząć od najniższej dawki. Należy monitorować kliniczną reakcję i tolerancję kombinacji przez pacjentów.

Leki przeciwpodagryczne

Kolchicyna. W przypadku jednoczesnego stosowania kolchicyny z rytonawirem oczekuje się wzrostu stężenia kolchicyny. Interakcje leków z poważnymi dla życia konsekwencjami i interakcje leków z letalnym skutkiem zostały zarejestrowane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby, którzy przyjmowali kolchicynę i rytonawir (hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny).

Antyhistaminiki

Astemizol, terfenadyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z astemizolem i terfenadyną może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Fexofenadyna. Rytonawir (jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy) może modyfikować pośrednictwem P-glikoproteiny eflluks fexofenadyny, co prowadzi do wzrostu stężenia fexofenadyny. Wzrost stężenia fexofenadyny może z czasem zmniejszyć się w wyniku rozwoju indukcji.

Loratadyna. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie loratadyny we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania loratadyny i rytonawiru wymagane jest dokładne obserwowanie pojawiania się reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Antybiotyki

Kwas fusydowy. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z kwasem fusydykowym może prowadzić do wzrostu stężenia zarówno kwasu fusydykowego, jak i rytonawiru we krwi i dlatego ta interakcja jest przeciwwskazana.

Ryfabutyna, metabolit 25-O-deacetylo-ryfabutyna. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 500 mg dwa razy dziennie i 150 mg ryfabutyny na dobę prowadziło do AUC ↑ 4-krotnie, Cmax ↑ 2,5-krotnie ryfabutyny i AUC ↑ 38-krotnie, Cmax ↑ 16-krotnie jej aktywnego metabolitu 25-O-deacetylo-ryfabutyny odpowiednio.

Ze względu na znaczny wzrost AUC ryfabutyny jej jednoczesne stosowanie z rytonawirem jako lekiem przeciwwirusowym jest przeciwwskazane. Zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg trzy razy dziennie może być wskazane dla niektórych inhibitorów proteazy podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym.

Ryfampicyna. Pomimo że ryfampicyna może powodować metabolizm rytonawiru, niektóre dane wskazują, że w przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru w wysokich dawkach (600 mg dwa razy dziennie) z ryfampicyną dodatkowy efekt stymulujący rytonawiru jest nieznaczny lub może mieć klinicznie nieistotny wpływ na stężenie rytonawiru podczas leczenia tym w wysokich dawkach. Wpływ rytonawiru na ryfampicynę jest nieznany.

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie rytonawiru, 400 lub 100 mg dwa razy dziennie, jako leku przeciwwirusowego z worykonazolem, 200 mg dwa razy dziennie, jest przeciwwskazane z powodu obniżenia stężenia worykonazolu (AUC ↓ 82 % lub 39 %, Cmax ↓ 66 % lub 24 % odpowiednio). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym, dopóki ocena korzyści/ryzyka dla pacjenta nie uzasadni stosowania worykonazolu.

Atowakwona. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy powoduje glukuronidację i w rezultacie obniża stężenie atowakwony we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania atowakwony z rytonawirem należy dokładnie kontrolować poziom obu leków we krwi i ich działanie terapeutyczne.

Bedakwylina. Interakcja leków tylko z rytonawirem nie była badana. W badaniu interakcji jednorazowej dawki bedakwyliny i wielokrotnych dawek lopinawiru/rytonawiru wskaźnik AUC bedakwyliny wzrastał o 22 %. Takie zwiększenie jest prawdopodobnie związane z rytonawirem i podczas długotrwałego jednoczesnego stosowania może obserwować się bardziej wyrażony wpływ. Ze względu na ryzyko powikłań związanych z bedakwyliną należy unikać kombinacji bedakwyliny i rytonawiru. Jeśli korzyść przeważa nad ryzykiem, przy jednoczesnym stosowaniu bedakwyliny z rytonawirem należy zachować dużą ostrożność. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i poziomu transaminaz.

Klaritromycyna, 14-hydroksymetabolit klaritromycyny. Ze względu na duże okno terapeutyczne klaritromycyny nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie należy jednoczesnie stosować klaritromycyny w dawkach powyżej 1 g z rytonawirem w dawce 200 mg trzy razy dziennie, podawanym jako lek przeciwwirusowy lub wzmacniacz farmakokinetyczny (klaritromycyna: AUC ↑ 77 %, Cmax ↑ 31 %; 14-hydroksymetabolit klaritromycyny: AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). W przypadku niewydolności nerek u pacjentów należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki klaritromycyny: u pacjentów z kliremsem kreatyniny 30–60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50 %, u pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75 %.

Delamanid. Interakcji leków tylko z rytonawirem nie badano. W badaniu interakcji leków z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy dziennie i lopinawirem/rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie przez 14 dni u zdrowych ochotników stężenie metabolitu DM-6705 delamanidu wzrastało o 30 %. Ze względu na ryzyko wydłużenia kompleksu QT związanego z DM-6705, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem jest uznawane za konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Erytromycyna, itrakonazol. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie erytromycyny i itrakonazolu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z erytromycyną lub itrakonazolem wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Ketonokonazol. Rytonawir w dawce 500 mg dwa razy dziennie hamuje metabolizm CYP3A-oposredniczony ketonokonazolu, stosowanego w dawce 200 mg na dobę. AUC ↑ 3,4-krotnie, Cmax ↑ 55 %. Ze względu na wysoką częstość występowania reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ketonokonazolu przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem, podawanym jako lek przeciwwirusowy lub wzmacniacz farmakokinetyczny.

Sulfametoksazol/trimetoprim. Nie należy zmieniać dawki sulfametoksazolu/trimetoprimu (800 mg/160 mg jednorazowa dawka) podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem (500 mg dwa razy dziennie). AUC ↓ 20 %/↑ 20 %.

Leki przeciwpadaczkowe/neuroleptyczne

Klozapina, pimozyd. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z klozapiną i pimozydem może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Haloperidol, ryperidol, tiorydazyna. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i w rezultacie obniżać stężenie haloperidolu, ryperidolu i tiorydazyny we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Luurazydon. Oczekuje się wzrostu stężenia lurazydonu z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie z lurazydonem jest przeciwwskazane.

Kwetiapina. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru z kwetiapiną. Przewiduje się, że w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir będzie wzrastać stężenie kwetiapiny, co może prowadzić do objawów toksyczności związanej z przyjmowaniem kwetiapiny.

Agonista β2 o długim działaniu

Salmetrol. Rytonawir hamuje CYP3A4 i w rezultacie oczekuje się wyraźnego wzrostu stężenia salmetrolu we krwi. Dlatego jednoczesne stosowanie rytonawiru z salmetrolem nie jest zalecane.

Blokery kanałów wapniowych

Amlodypina, diltiazem, nifedypina. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie blokerów kanałów wapniowych we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Antagoniści receptorów endoteliny

Bozenta. Jednoczesne stosowanie bozenty i rytonawiru może zwiększyć stężenie równowagowe maksymalne (Cmax) bozenty i zwiększyć wskaźnik AUC.

Riociguat. Stężenie we krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A i P-glikoproteiny przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie riociguatu z rytonawirem nie jest zalecane.

Pochodne jagody spichrzówki

Dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergometryna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z pochodnymi jagody spichrzówki może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI)

Cizapryd. Jednoczesne przyjmowanie rytonawiru i cizaprydu może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi i dlatego jest przeciwwskazane.

Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim

Glekaprewir/pibrentaswir. Stężenie we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrentaswiru i rytonawiru ze względu na ryzyko wzrostu ALT związane z podwyższeniem stężenia glekaprewiru we krwi.

Inhibitor proteazy

Simprewir. Rytonawir zwiększa stężenie simprewiru we krwi w wyniku hamowania CYP3A4 (AUC ↑ 7,2-krotnie, Cmax ↑ 4,7-krotnie). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru 100 mg dwa razy dziennie i simprewiru 200 mg na dobę.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy

Atorwastatyna, flawastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna, simwastatyna. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, które w znacznym stopniu zależą od metabolizmu CYP3A (np. lowastatyna i simwastatyna), mają wyraźnie zwiększone stężenie we krwi w przypadku połączenia tych leków z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym lub lekiem przeciwwirusowym. Ze względu na to, że zwiększone stężenie lowastatyny i simwastatyny może sprowokować wystąpienie miopatii u pacjentów, w tym rabdomiolizy, połączenie tych leków z rytonawirem jest przeciwwskazane. Atorwastatyna jest mniej zależna od CYP3A. Chociaż wydalanie rosuwastatyny nie zależy od CYP3A, zauważono wydłużenie czasu działania rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem.

Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może prowadzić do hamowania transportera. Jeśli stosuje się atorwastatynę i rosuwastatynę równolegle z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym lub lekiem przeciwwirusowym, dawki atorwastatyny i rosuwastatyny powinny być jak najniższe. Metabolizm prawastatyny i flawastatyny nie zależy od CYP3A, a ich interakcja z rytonawirem nie jest przewidywana. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, zaleca się stosowanie prawastatyny lub flawastatyny.

Lotamipid. Lotamipid jest wrażliwym substratem metabolizmu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają wpływ lotamipidu do 27-krotnie. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z lotamipidem jest przeciwwskazane.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Etynylestradiol. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru w dawce 500 mg dwa razy dziennie z jednorazową dawką 50 μg etynylestradiolu mogą obniżać się stężenie etynylestradiolu (AUC ↓ 40 %, Cmax ↓ 32 %). Należy rozważyć stosowanie metody barierycznej lub innych metod niehormonalnej antykoncepcji równolegle z rytonawirem (jako wzmacniaczem farmakokinetycznym lub lekiem przeciwwirusowym). Rytonawir może zmieniać profil krwawień macicznych i zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol.

Środki immunosupresyjne

Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i w rezultacie zwiększa stężenie cyklosporyny, takrolimusu i ewerolimusu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Inhibitory fosfodiesterazy

Awanafil. Jednorazowe stosowanie 50 mg awanafilu z rytonawirem w dawce 600 mg dwa razy dziennie jest przeciwwskazane. AUC ↑ 13-krotnie, Cmax ↑ 2,4-krotnie.

Syldenafil. Łączenie 100 mg syldenafilu (do leczenia zaburzeń erekcji), jednorazowa dawka, z 500 mg rytonawiru dwa razy dziennie jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy należy przeprowadzać z ostrożnością, a dawki syldenafilu nie powinny przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin. AUC ↑ 11-krotnie, Cmax ↑ 4-krotnie. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym.

Tadalafil. Łączenie 20 mg tadalafilu (do leczenia zaburzeń erekcji), jednorazowa dawka, z 200 mg rytonawiru dwa razy dziennie jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy należy przeprowadzać z ostrożnością, z zastosowaniem niskich dawek (nie więcej niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny) i pod zwiększoną kontrolą w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych. AUC ↑ 124 %.

Jeśli tadalafil stosuje się jednoczesnie z rytonawirem pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym, należy skonsultować się z ulotką do tadalafilu.

Wardenafil. Stosowanie 5 mg wardenafilu, jednorazowa dawka, z 600 mg rytonawiru dwa razy dziennie jest przeciwwskazane. AUC ↑ 49-krotnie, Cmax ↑ 13-krotnie.

Antagoniści receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę.

Elagoliks. Jednoczesne stosowanie elagoliksu z rytonawirem może zwiększyć ekspozycję na elagoliks w wyniku hamowania OATP, CYP3A i P-gp. Znane są poważne reakcje niepożądane w przypadku stosowania elagoliksu, takie jak myśli samobójcze i wzrost poziomu transaminaz wątrobowych. Ponadto elagoliks jest słabym/umiarkowanym induktorem CYP3A, co może obniżać ekspozycję na rytonawir. Należy skonsultować się z ulotką do leku elagoliks w celu uzyskania informacji o dawkowaniu w przypadku stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Inhibitory kinazy

Fostamatynib. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększyć ekspozycję metabolitu R406 fostamatynibu, co prowadzi do reakcji niepożądanych zależnych od dawki, takich jak hepatotoksyczność i neutropenia.

Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.

Elbaswir/grazoprewir. Stężenie we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego. Dla paritaprewiru AUC wzrasta 2,17-krotnie, Cmax – 2,04-krotnie, Cmin – 2,36-krotnie. Ekspozycja na paritaprewir może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Sofosbuvir/welapataswir/woksilaprewir. Stężenie sofosbuviru, welapataswiru i woksilaprewiru we krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania P-gp, BCRP i OATP1B1/3 przez rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksilaprewir jest uważane za klinicznie istotne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i sofosbuviru/welapataswiru/woksilaprewiru.

Leki uspokajające/senotwórcze

Klorazepam, diazepam, estazolam, fluazepam, doustny i parenteralny midazolam. Rytonawir w połączeniu z klorazepamem, diazepemem, estazolamem i fluazepemem może zwiększać stężenie tych leków we krwi i dlatego ta kombinacja jest przeciwwskazana.

Midazolam intensywnie metabolizuje się przez enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z rytonawirem może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia benzodiazepiny. Interakcja rytonawiru z benzodiazepinami w przypadku ich jednoczesnego stosowania nie była badana. Ze względu na dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4, przewiduje się, że stężenie benzodiazepin będzie znacznie wyższe, jeśli stosuje się doustny midazolam. Dlatego nie należy łączyć rytonawiru z doustnym midazolamem, a także należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania rytonawiru i parenteralnego midazolamu.

Na podstawie danych uzyskanych po jednoczesnym stosowaniu parenteralnego midazolamu z innymi inhibitorami proteazy można założyć możliwość wzrostu stężenia midazolamu we krwi 3–4-krotnie. Jeśli rytonawir należy przyjmować równolegle z parenteralnym midazolamem, takie leczenie należy przeprowadzać w oddziale intensywnej terapii lub w innym odpowiednim zakładzie, gdzie zapewnia się dokładny monitorowanie kliniczne i odpowiednią pomoc medyczną w przypadku wystąpienia niedostateczności oddechowej i/lub długotrwałego stanu uspokajającego pacjenta. Należy rozważyć możliwość korekty dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę tego leku.

Triazolam. Jednoczesne przyjmowanie 4 dawek rytonawiru po 200 mg i triazolamu 0,125 mg razem może prowadzić do wzrostu stężenia tego ostatniego (AUC ↑ > 20-krotnie, Cmax ↑ 87 %), dlatego takie stosowanie jest przeciwwskazane.

Petydyna (metabolit – norpetydyna). Ze względu na ryzyko wzrostu stężenia metabolitu (AUC norpetydyny ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), który ma działanie przeciwbólowe i stymulujące ośrodkowy układ nerwowy, jednoczesne stosowanie doustnej jednorazowej dawki 50 mg petydyny i rytonawiru w dawce 500 mg dwa razy dziennie jest przeciwwskazane. Zwiększone stężenie norpetydyny zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. drgawki).

Alprazolam. Rytonawir hamuje metabolizm alprazolamu (AUC ↑ 2,5-krotnie). Działanie hamujące rytonawiru, stosowanego po 500 mg dwa razy dziennie, znika po 10 dniach jego stosowania (AUC ↓ 12 %, Cmax ↓ 16 %). Należy zachować ostrożność w pierwszych dniach równoległego stosowania alprazolamu z rytonawirem jako wzmacniaczem farmakokinetycznym lub lekiem przeciwwirusowym, zanim rozpocznie się metabolizm alprazolamu.

Buspiron. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A i w rezultacie zwiększa stężenie buspironu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z buspironem wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Leki uspokajające

Zolpidem. Należy ostrożnie stosować kombinację 5 mg zolpidemu i 4 dawek 200 mg rytonawiru i dokładnie kontrolować stan pacjenta pod kątem nadmiernego działania uspokajającego (AUC ↑ 28 %, Cmax ↑ 22 %).

Zaniechanie palenia

Bupropion. Bupropion jest głównie metabolizowany przez CYP2B6. Jednoczesne stosowanie 150 mg bupropionu i 100 mg lub 600 mg rytonawiru dwa razy dziennie obniża poziom tego ostatniego (AUC ↓ 22 % lub 66 % odpowiednio, Cmax ↓ 21 % lub 62 % odpowiednio). Uważa się, że taki efekt jest spowodowany metabolizmem bupropionu. Jednak ponieważ rytonawir wykazał hamowanie CYP2B6 in vitro, nie należy przekraczać zalecanej dawki bupropionu. Nie zaobserwowano istotnej interakcji z bupropionem po krótkotrwałym (w przeciwieństwie do długotrwałego) stosowaniu niskich dawek rytonawiru (200 mg dwa razy dziennie przez dwa dni). Ze względu na to obserwowanie można założyć, że obniżenie stężenia bupropionu rozpoczyna się po kilku dniach od rozpoczęcia podawania rytonawiru.

Steroidy

Propionian flutikazonu (inhalacyjnie, w nosie lub w postaci zastrzyków), budezonid, triamcynolon. Działanie systemowe kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresja nadnerczy (w badaniach zaobserwowano obniżenie poziomu kortyzolu we krwi o 86 %), odnotowano u pacjentów przyjmujących rytonawir w dawce 100 mg dwa razy dziennie i inhalowany lub w nosie propionian flutikazonu w dawce 200 μg raz dziennie (AUC ↑ 350-krotnie, Cmax ↑ 25-krotnie). Podobne działanie może również wystąpić przy stosowaniu innych kortykosteroidów, które są metabolizowane przez enzym CYP3A, np. budezonidu. Dlatego jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidu i rytonawiru jako leku przeciwwirusowego lub wzmacniacza farmakokinetycznego nie jest zalecane, dopóki potencjalna korzyść leczenia nie przewyższy ryzyka działania systemowego kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidu, jednocześnie zapewniając dokładny kontrol działania miejscowego i systemowego glikokortykosteroidu lub przejście na glikokortykosteroid, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawienia glikokortykosteroidu istnieje potrzeba stopniowego zmniejszania dawki leku przez długi czas.

Deksymetazona. Rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A i w rezultacie zwiększa stężenie dekymetazonu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z dekymetazonem wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych.

Prednizolon. W przypadku jednoczesnego stosowania 200 mg rytonawiru dwa razy dziennie z prednizolonem w dawce 20 mg wymagany jest dokładny kontrol reakcji terapeutycznych i niepożądanych. AUC metabolitu prednizolonu wzrasta o 37 % i 28 % po 4 i 14 dniach stosowania rytonawiru odpowiednio.

Zastępcza terapia hormonami tarczycy.

Lewotyronina. Zgłoszono interakcję między lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroniną. Pacjentom przyjmującym lewotyroninę należy kontrolować poziom hormonu tyreotropowego (TSH) co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu i/lub zakończeniu leczenia rytonawirem.

<W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z innymi lekami należy zapoznać się z ulotką do tych leków.

Podczas terapii skojarzonej rytonawirem z disopyramidem, meksyletynem lub nefazodonem zgłaszano reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego i OUN. Możliwość interakcji lekowej nie jest wykluczona.

Ponieważ rytonawir dobrze wiąże się z białkami, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zwiększonego działania terapeutycznego i toksycznego w wyniku wypierania współdziałających leków z wiązania z białkami.

Rytonawir podawany jako wzmacniacz farmakokinetyczny

Ważne informacje dotyczące interakcji leków z rytonawirem stosowanym jako wzmacniacz farmakokinetyczny zawarte są w ulotce do inhibitora proteazy stosowanego równocześnie.

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów H2. Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów H2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą obniżać stężenie współdziałających inhibitorów proteazy. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące wpływu jednoczesnego stosowania środków obniżających kwasowość, należy skonsultować się z ulotką do inhibitora proteazy. Ze względu na badania interakcji leków przy stosowaniu inhibitorów proteazy wzmocnionych rytonawirem (lopinawir/rytonawir, atazor - R), jednoczesne stosowanie omeprazolu lub ranitydyny nieznacznie zmieniało skuteczność rytonawiru stosowanego jako wzmacniacz farmakokinetyczny, pomimo nieznacznych zmian w działaniu leku (około 6–18 %).

Szczególne wskazania.

Rytonawir nie jest lekiem przeciwwirusowym bezpośrednio przeciwko HIV-1 ani AIDS. U pacjentów przyjmujących rytonawir lub inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunisticznymi oraz inne powikłania infekcji HIV-1.

Chociaż wykazano, że skuteczne supresja wirusa w terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegawcze zgodnie z wytycznymi krajowych organów kompetentnych, aby uniknąć przeniesienia infekcji.

Przed zastosowaniem leku należy zbadać indywidualną wirusową oporność oraz wywiad pacjenta.

Pacjentów należy ostrzec, że terapia przeciwwirusowa nie zapobiega ryzyku przeniesienia HIV przez krew ani podczas stosunków seksualnych, dlatego należy stosować środki ostrożności.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby zalecić lek w ustalonej dawce pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwwirusowymi.

Nie oceniano klinicznie jednoczesnego stosowania Atazoru - R z rytonawirem w dawkach przekraczających 100 mg raz dziennie. Nie zaleca się zwiększania dawki rytonawiru w połączeniu z lekiem. Wyższe dawki rytonawiru mogą zmieniać profil bezpieczeństwa (np. powodować działanie kardiotoksyczne, hiperbilirubinemię).

Tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są przepisywane razem z efawirenzem, możliwe jest zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz dziennie.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Choroby wątroby.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują kombinowaną terapię przeciwwirusową, istotnie wzrasta ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C należy skonsultować się z odpowiednimi instrukcjami do użytku medycznego tych leków.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z aktywną przewlekłą postacią zapalenia wątroby, podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej może wzrosnąć częstość występowania zaburzeń funkcji wątroby. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie z praktyką standardową. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub zaprzestania leczenia.

Choroby nerek.

Ponieważ klirens rytonawiru przez nerki jest niewielki, mało prawdopodobne jest zmniejszenie ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń funkcji nerek, podwyższenia poziomu kreatyniny, hipofosfatemii oraz tubulopatii proksymalnej (w tym zespół Fanconiego) przy stosowaniu tenofoviru disoproxil fumaranu.

Niewydolność nerek.

Korekty dawki nie wymaga się. Jednakże pacjentom poddawanym hemodializie nie zaleca się stosowania kombinacji atazanawir/rytonawir.

Wydłużenie odcinka QT

Atazanawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka QT w badaniach klinicznych.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które wydłużają odcinek QT (takimi jak atenolol, dyltiazem, werapamil). Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi problemami przewodnictwa serca (blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub blok odnogi pęczka Hisa) i tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Wykroczenie odcinka PR

Rytonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u kilku zdrowych ochotników dorosłych. Były pojedyncze doniesienia o bloku przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u pacjentów z wywiadem choroby serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub u pacjentów przyjmujących leki znane z wydłużania odcinka PR, przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem. Lek należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zaburzeniami wchłaniania.

W przypadku rozwoju biegunki zaleca się dodatkowe badanie. Względnie wysoka częstość występowania biegunki podczas leczenia rytonawirem może wpływać na poziom wchłaniania i skuteczność (z powodu niewłaściwego przestrzegania reżimu terapii) rytonawiru lub współistniejących leków. Niekontrolna wymioty i/lub ciężka biegunka spowodowane przyjmowaniem rytonawiru mogą również wpływać na funkcję nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się regularne monitorowanie funkcji nerek.

Hemofilia.

U pacjentów z hemofilią typu A i B podczas leczenia inhibitorami proteazy obserwowano krwawienia, w tym samoistne krwawienia podskórne i hemartrozy. Niektórym z tych pacjentów konieczne było podanie czynnika VIII. U ponad połowy tych pacjentów leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono po przerwie. Zakłada się związek przyczynowy między krwawieniem a leczeniem, choć mechanizm działania inhibitorów proteazy nie jest znany. Pacjentów z hemofilią należy ostrzec o możliwości takich powikłań.

Waga ciała i parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. Co do lipidów, istnieją dowody, że w niektórych przypadkach jest to wynik leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów, że zwiększenie masy ciała jest związane z określonym sposobem leczenia. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Badania wykazały, że atazanawir/rytonawir powoduje dyslipidemię w mniejszym stopniu niż leki porównawcze.

Cukrzyca i hiperglikemia.

Zgłaszano przypadki nowo zdiagnozowanej cukrzycy, hiperglikemii oraz nasilenia istniejącej cukrzycy podczas leczenia inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia była ciężka i towarzyszył jej kwasica ketonowa. Znaczna część takich pacjentów miała stan chorobowy wymagający leczenia farmakologicznego związanego z rozwojem cukrzycy lub hiperglikemii. Należy monitorować poziom glukozy we krwi.

Lipodystrofia.

Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiązana jest z HIV-kojarzonym przemieszczaniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Długoterminowe skutki tego zjawiska są obecnie nieznane, a jego mechanizm nie jest znany. Zakłada się obecnie związek między lipomatozą wisceralną a stosowaniem inhibitorów proteazy, lipodystrofią a stosowaniem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększony ryzyko rozwoju lipodystrofii związane jest z czynnikami indywidualnymi, takimi jak wiek, oraz czynnikami farmakologicznymi, takimi jak dłuższy czas trwania terapii przeciwwirusowej i związane z tym zaburzenia metabolizmu. Podczas badania klinicznego należy zwracać uwagę na objawy przemieszczenia tłuszczu. Należy również zwrócić uwagę na poziomy lipidów w surowicy i glukozę we krwi na czczo. Zaburzenia metabolizmu lipidów należy leczyć odpowiednimi lekami.

Zapalenie trzustki.

Należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki przy wystąpieniu objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (podwyższenie poziomu lipazy lub amylazy w surowicy). Pacjentów, u których występują te objawy lub objawy, należy przebadać, a w przypadku postawienia diagnozy zapalenia trzustki należy przerwać terapię rytonawirem.

Hiperbilirubinemia.

U pacjentów przyjmujących atazanawir obserwowano przypadki odwracalnego zwiększenia poziomu bilirubiny pośredniej (wolnej) związanego z hamowaniem uridylo-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT). Należy wziąć pod uwagę, że zwiększenie aktywności transaminaz stwierdzone przy podwyższeniu bilirubiny u pacjentów przyjmujących atazanawir może być spowodowane innymi chorobami, które również towarzyszą hiperbilirubinemii. Jeśli żółtaczka lub żółtaczka twardówki są niepożądane dla pacjenta, można stosować alternatywną terapię przeciwwirusową. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku, ponieważ może to prowadzić do utraty efektu terapeutycznego lub rozwoju oporności. Stosowanie indynawiru może powodować nieprzekonjugowaną hiperbilirubinemię w wyniku hamowania UGT. Kombinacja atazanawiru i indynawiru nie była badana, dlatego nie jest zalecana do stosowania.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5).

Pacjentom przyjmującym rytonawir należy przepisywać syldenafila, tadalafilę lub wardenafila do leczenia dysfunkcji erekcji z szczególną ostrożnością. Uważa się, że jednoczesne stosowanie rytonawiru z tymi lekami znacząco zwiększa ich stężenie i może powodować powiązane działania niepożądane, takie jak hipotensja tętnicza i przedłużona erekcja. Jednoczesne stosowanie syldenafila i rytonawiru jest przeciwwskazane w przypadku nadciśnienia płucnego. Jednoczesne stosowanie awanafila lub wardenafila z rytonawirem jest przeciwwskazane.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Metabolizm inhibitorów reduktazy (sywastatyna i lowastatyna) w dużej mierze zależy od izoenzymu CYP3A, dlatego, biorąc pod uwagę zwiększony ryzyko rozwoju miopatii aż do rabdomiolizy, jednoczesne stosowanie rytonawiru z sywastatyną lub lowastatyną nie jest zalecane. Należy również z ostrożnością przepisywać lub rozważyć możliwość zmniejszenia dawki, jeśli leczenie rytonawirem odbywa się równolegle z przyjmowaniem atorwastatyny, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez CYP3A. Wydalenie rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, ale podczas równoległego stosowania z rytonawirem zgłaszano wzrost ekspozycji na rozuwastatynę. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale hipotetycznie przyczyną może być hamowanie przenośnika. W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem należy przepisywać niższe dawki atorwastatyny i rozuwastatyny. Metabolizm prawastatyny i flawastatyny nie zależy od CYP3A, dlatego nie oczekuje się istotnych interakcji z rytonawirem. W razie potrzeby leczenia inhibitorami reduktazy zaleca się wybór prawastatyny lub flawastatyny.

Kolchicyna.

Zarejestrowano interakcje lekowe z konsekwencjami zagrażającymi życiu oraz interakcje lekowe z śmiertelnym skutkiem u pacjentów przyjmujących kolchicynę i rytonawir.

Digoksyna.

Rytonawir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ uważa się, że jednoczesne stosowanie leków prawdopodobnie powoduje zwiększenie stężenia digoksyny. Z czasem zwiększone stężenie digoksyny zmniejsza się. Pacjentom, którzy już przyjmują digoksynę, zaleca się zmniejszenie dawki digoksyny do połowy standardowej dawki na czas terapii rytonawirem i pozostanie pod ścisłą obserwacją lekarzy przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego przyjmowania rytonawiru i digoksyny. Pacjentom, którzy już przyjmują rytonawir, zaleca się rozpoczęcie stosowania digoksyny powoli, a stężenia digoksyny należy monitorować dokładniej niż zwykle, z odpowiednim dostosowaniem dawki w razie potrzeby, biorąc pod uwagę dane kliniczne, wskaźniki EKG i poziom digoksyny.

Etynowy estradiol. Podczas stosowania metod barierowych i innych niesterydowych metod antykoncepcji należy wziąć pod uwagę, że przyjmowanie rytonawiru w dawkach terapeutycznych lub niższych równolegle z doustnymi środki antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol może osłabiać działanie tych ostatnich i zmieniać profil krwawień macicy.

Glikokortykosteroidy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z flutykazonem lub innymi kortykosteroidami, które są metabolizowane przez układ enzymatyczny CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko działania systemowego kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji nadnerczy.

Trazodon. Rytonawir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym trazodon. Trazodon jest substratem CYP3A4, dlatego zakłada się, że jednoczesne stosowanie rytonawiru zwiększa stężenia trazodonu. Podczas badania interakcji pojedynczych dawek leków z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano działania niepożądane – nudności, zawroty głowy, hipotensję tętniczą i omdlenia.

Rywaroksaban. Nie zaleca się stosowania rytonawiru pacjentom, którzy przyjmowali rywaroksaban, ze względu na ryzyko zwiększonego krwawienia.

Riocyguat. Jednoczesne stosowanie rytonawiru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia riocyguatu.

Worapaksar. Jednoczesne stosowanie rytonawiru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia worapaksaru.

Delamanid. Jednoczesne stosowanie delamanidu z innym silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększyć ilość metabolitów delamanidu, co wiąże się z przedłużeniem skorygowanego odcinka QT. W związku z tym, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem jest konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Sakwinawir. Nie należy przekraczać dawki rytonawiru 100 mg dwa razy dziennie. Stwierdzono, że zwiększenie dawki rytonawiru zwiększa częstość występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i rytonawiru powodowało ciężkie działania niepożądane, głównie ketoacydozę cukrzycową i zaburzenia funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby. Sakwinawir/rytonawir nie należy przepisywać razem z ryfampycyną ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych) w przypadku jednoczesnego przyjmowania wszystkich trzech leków.

Typranawir. Z przyjmowaniem typranawiru w połączeniu z 200 mg rytonawiru związane są doniesienia o klinicznym zapaleniu wątroby i dekomplikacji wątroby, w tym kilka przypadków śmiertelnych. Pacjenci z ko-infekcją przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagają szczególnej uwagi, ponieważ ryzyko hepatotoksyczności u nich jest znacznie wyższe.

Należy stosować dawki rytonawiru niższe niż 200 mg dwa razy dziennie, ponieważ wyższe dawki mogą wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji leków.

Fosamprinawir. Nie przeprowadzono oceny klinicznej jednoczesnego stosowania fosamprinawiru z rytonawirem w dawkach przekraczających 100 mg dwa razy dziennie. Nie zaleca się zwiększania dawki rytonawiru, ponieważ może to wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji.

Niewydolność wątroby. Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby lek należy stosować z ostrożnością ze względu na możliwe zwiększenie jego stężenia.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C częściej obserwowano zwiększenie aktywności transaminaz, ale zwiększenie stężenia bilirubiny oraz częstość występowania zapalenia wątroby nie różniły się od tych u pacjentów bez tej współistniejącej infekcji.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C kombinowana terapia przeciwwirusowa zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego potencjalnie śmiertelnego uszkodzenia wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej rozwijają się zaburzenia funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej, dlatego tacy pacjenci wymagają ścisłej obserwacji medycznej. W przypadku stwierdzenia pogorszenia funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać stosowanie leków przeciwwirusowych lub odstawić je.

Kamica żółciowa.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano przypadki kamicy żółciowej. Niektórych pacjentów hospitalizowano w celu odpowiedniego leczenia, a niektórzy mieli powikłania. Jeśli objawy kamicy żółciowej nie ustępują, należy tymczasowo lub całkowicie przerwać terapię atazanawirem.

Nefrolitioza.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano przypadki nefrolitiozy. Niektórych pacjentów hospitalizowano w celu odpowiedniego leczenia, a niektórzy mieli powikłania. W niektórych przypadkach nefrolitioza była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy lub objawy nefrolitiozy, można rozważyć możliwość tymczasowego przerwania lub zaprzestania leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub pozostałe drobnoustroje oportunistyczne i ciężkie stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu KAART. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakterialne oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby przepisać odpowiednie leczenie.

Choroby autoimmunologiczne (np. choroba Gravesa) również, jak donosi się, rozwijają się w warunkach odzyskiwania odporności; jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić i mogą one pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Osteonekroza.

Mimo że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy występowały, w szczególności u pacjentów w późnych stadiach choroby HIV i/lub przy długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi. Jeśli pacjent odczuwa ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się, zaleca się skonsultowanie się z lekarzem.

Wysypki i związane z nimi zespoły.

Wysypki makulopapularne, zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, mogą występować w ciągu pierwszych 3 tygodni terapii atazanawirem.

Podczas stosowania atazanawiru mogą występować zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, wysypki lekowe z eozynofilią, toksyczne reakcje skórne (DRESS) i objawy systemowe. Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach i zalecić ścisłe monitorowanie pojawiania się wszelkich reakcji skórnych. Stosowanie atazanawiru należy przerwać w przypadku rozwoju ciężkiego wysypu.

Najlepszym sposobem kontrolowania rozwoju tych zjawisk jest wczesna diagnoza i natychmiastowe przerwanie stosowania podejrzanego leku. Jeśli u pacjenta rozwinął się zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS, atazanawir nie powinien być stosowany w przyszłości.

Przewlekła choroba nerek.

O przewlekłej chorobie nerek u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmowali atazanawir z rytonawirem lub bez niego, zgłaszano podczas nadzoru pozarejestrowego. Duże badanie obserwacyjne wykazało związek między wzrostem częstości przewlekłych chorób nerek a łącznym wpływem schematu leczenia zawierającego atazanawir/rytonawir u pacjentów zakażonych HIV z początkowo normalnym oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej. Ten związek obserwowano niezależnie od wpływu tenofoviru disoproxilu. Regularne monitorowanie funkcji nerek u pacjentów należy utrzymywać przez cały czas leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcje z innymi lekami.

Kombinacja atazanawiru z atorwastatyną nie jest zalecana.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z nevirapinem lub efawirenzem.

Jeśli konieczna jest kombinacja atazanawiru z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, dawki atazanawiru i rytonawiru należy zwiększyć do odpowiednio 400 mg i 200 mg w połączeniu z efawirenzem. Leczenie należy prowadzić pod ścisłą obserwacją lekarza.

Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z lekami, które hamują CYP3A4.

Z szczególną ostrożnością należy przepisywać inhibitory PDE-5 (syldenafila, tadalafilę i wardenafila) do leczenia dysfunkcji erekcji; takim pacjentom atazanawir i rytonawir należy przepisywać w niskich dawkach. Przy jednoczesnym stosowaniu atazanawiru z tymi lekami możliwe jest znaczne zwiększenie stężenia inhibitorów PDE-5 i nasilenie działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, zaburzenia wzroku i priapizm.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że korzyść z przyjmowania worykonazolu przewyższa ryzyko.

U większości pacjentów nie oczekuje się zmniejszenia ekspozycji na atazanawir i worykonazol. U niewielkiej liczby pacjentów z funkcjonalnym allelem CYP2C19 znacznie wzrasta ekspozycja na worykonazol.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami, które są metabolizowane przez CYP3A4, chyba że potencjalna korzyść z leczenia kortykosteroidami systemowymi przewyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zespołu Cushinga i zahamowania funkcji nadnerczy.

Przy jednoczesnym stosowaniu salmeterolu z atazanawirem/rytonawirem zwiększa się ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z salmeterolem. Kombinacja salmeterolu i Atazoru - R nie jest zalecana.

Wchłanianie atazanawiru może być zmniejszone, gdy pH żołądka wzrasta z dowolnego powodu.

Nie zaleca się kombinacji atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej.

Jeśli kombinacja atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej jest konieczna, zaleca się nadzór medyczny i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg, a rytonawiru do 100 mg; dawki inhibitorów pompy protonowej nie powinny przekraczać odpowiednich dawek omeprazolu 20 mg.

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestagen (z wyjątkiem norgestymatu). Dlatego taka kombinacja nie jest zalecana.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Leczenie pacjentów z opornością na wiele inhibitorów proteazy (IP) jest nieskuteczne (≥ 4 mutacje IP).

Do najczęściej występujących odchyleń stwierdzonych w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów przyjmujących leczenie zawierające atazanawir w połączeniu z jednym lub kilkoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) należą: podwyższenie poziomu bilirubiny, podwyższenie poziomu amylazy, kinazy kreatyninowej, alaninotransaminazy/surowiczej glutaminowej transaminazy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu asparykinazy/surowicowej glutaminowej oksaloacetatowej transaminazy oraz wzrost poziomu lipazy.

Laktoza.

Leku nie należy stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy, malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Atazanawir należy stosować w czasie ciąży tylko w razie ostrej potrzeby. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą. Atazor-R należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa możliwe ryzyko. W jednym z badań u 30% kobiet przyjmujących atazanawir/rytonawir w dawce 300/100 mg oraz u 62% kobiet przyjmujących atazanawir/rytonawir w dawce 400/100 mg obserwowano hiperbilirubinemię III i IV stopnia. W badaniu nie zgłaszano przypadków kwasicy mlekowej. Nie wiadomo, czy Atazor-R przepisany w czasie ciąży nasili hiperbilirubinemię fizjologiczną i doprowadzi do encefalopatii bilirubinowej u noworodków i niemowląt. W okresie okołoporodowym wymagany jest dodatkowy monitoring.

Okres karmienia piersią

Atazanawir może wydzielac się w mleku matki. Kobiety zakażone HIV powinny unikać karmienia piersią ze względu na ryzyko zakażenia niemowlęcia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Ponieważ senność i zawroty głowy są znanym działaniem niepożądany podczas stosowania leku, należy to wziąć pod uwagę podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przepisanie leku Atazor - R powinien dokonywać lekarz z wystarczającym doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku – jedna tabletka jednokrotnie na dobę doustnie podczas jedzenia.

Zalecana dawka doustna atazanawiru/rytonawiru zależy od historii leczenia pacjenta oraz stosowania leków współużywanych.

W przypadku jednoczesnego stosowania z blokerami receptorów H2 lub inhibitorami pompy protonowej zaleca się dostosowanie dawki.

Dawka blokera receptorów H2 nie powinna przekraczać dawki równoważnej 40 mg famotydyny 2 razy na dobę. Atazanawir/rytonawir należy podawać jednocześnie i/lub co najmniej 10 godzin po podaniu blokera receptorów H2. Dawki inhibitorów pompy protonowej nie powinny przekraczać dawki równoważnej 20 mg omeprazolu na dobę i powinny być podawane 12 godzin przed podaniem atazanawiru/rytonawiru.

Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru z efawirenzem.

Osoby szczególne

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Atazor - R nie jest zalecany pacjentom poddawanym hemodializie. Przed podaniem rytonawiru pacjentom z niewydolnością nerek lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania zawartymi w ulotce do leku proteazy, który podaje się jednocześnie z rytonawirem.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Nie badano stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Atazanawir z rytonawirem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Atazanawir z rytonawirem nie powinien być stosowany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Należy zachować odpowiednie środki ostrożności i dokładne monitorowanie podczas przepisywania leku pacjentom w wieku podeszłym ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnego wpływu na funkcje wątroby, nerek i układu sercowo-naczyniowego oraz możliwość współistnienia chorób współistniejących lub interakcji lekowych.

Ciąża i okres poporodowy

II i III trymestr ciąży

Atazanawir z rytonawirem może nie zapewnić wystarczającego działania atazanawiru, szczególnie jeśli aktywność atazanawiru lub całego schematu leczenia może być zniesiona przez oporność na leki. Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych oraz różnice między pacjentami w okresie ciąży, w celu zapewnienia odpowiedniego działania może być rozważane terapeutyczne monitorowanie leków (TDM).

Istnieje możliwość dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli atazanawir jest stosowany z lekami, które znane są z obniżania jego ekspozycji (np. tenofovir disoproxil fumaran lub antagoniści receptorów H2).

• Jeśli konieczne jest stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu lub antagonistów receptorów H2, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg z TDM.
• Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży, które otrzymują zarówno tenofovir disoproxil fumaran, jak i antagoniści receptorów H2.

Okres poporodowy

Po możliwym zmniejszeniu wpływu atazanawiru w II i III trymestrze ciąży wpływ ten może wzrosnąć w pierwszych 2 miesiącach po porodzie. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentki w okresie poporodowym pod kątem działań niepożądanych.

• W tym czasie pacjentki w okresie poporodowym powinny przestrzegać tych samych zaleceń dotyczących dawki, co pacjentki niebędące w ciąży, w tym zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania leków, które znane są z wpływu na ekspozycję atazanawiru.

Sposób stosowania

Atazor - R zaleca się stosować doustnie podczas jedzenia.

Dzieci

Leku nie stosuje się dzieciom.

Przedawkowanie.

Doświadczenie ostrego przedawkowania atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Jednorazowe dawki do 1200 mg przyjmowano przez zdrowych ochotników bez skutków niepożądanych objawowych. W przypadku wysokich dawek prowadzących do wysokiego stopnia działania leku może występować żółtaczka spowodowana przez pośrednią (nieprzeciwną) hiperbilirubinemię (bez odpowiednich zmian w badaniu funkcji wątroby) lub przedłużenie okresu PR.

Doświadczenie ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest dość ograniczone. W trakcie badań klinicznych jeden pacjent przyjmował 1500 mg rytonawiru na dobę przez dwa dni, po czym zgłosił parestezje, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek z eozynofilią.

Objawy toksyczności obserwowane u zwierząt (myszy i szczury) obejmowały zmniejszenie aktywności, ataksję, duszność i drżenie.

Leczenie

W przypadku przedawkowania leku należy podjąć następujące działania: kontrola podstawowych wskaźników fizjologicznych i EKG, przemywanie żołądka, wywołanie wymiotów w celu usunięcia leku, który nie został wchłonięty do krwi, podanie węgla aktywowanego, obserwacja ogólnego stanu pacjenta. Ponieważ atazanawir intensywnie metabolizuje się w wątrobie i wiąże się z białkami osocza, dializa jest nieskuteczna w usuwaniu leku z organizmu.

Nie ma specyficznego przeciwdziałacza w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie funkcji życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność leku i możliwość transintestynalnej eliminacji, do leczenia przedawkowania należy włączyć przemywanie żołądka i stosowanie węgla aktywowanego. Ponieważ rytonawir intensywnie metabolizuje się w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, dializa raczej nie będzie skuteczna w usuwaniu znacznej ilości leku.

Efekty uboczne

Najczęstsze reakcje niepożądane u pacjentów przyjmujących rytonawir samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko HIV to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle w górnej i dolnej części brzucha), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje i parestezje błony śluzowej jamy ustnej), zmęczenie/astenia.

Podczas nadzoru pozarejestracyjnego zgłaszano o przewlekłej chorobie nerek u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali atazanawir z rytonawirem lub bez niego. Duże badanie obserwacyjne wykazało związek pomiędzy wzrostem częstości przewlekłych chorób nerek a kumulatywnym wpływem schematu leczenia zawierającego atazanawir/rytonawir u pacjentów zakażonych HIV z początkowo normalnym oszacowanym wskaźnikiem filtration kłębuszkowej (eGFR). Ta zależność występowała niezależnie od wpływu tenofoviru disoproxilu. Należy regularnie monitorować funkcję nerek u pacjentów przez cały okres leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania atazanawiru i rytonawiru na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych pozarejestracyjnych. Częstotliwość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy według częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (cART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne. Zaobserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa); jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić, a ich objawy mogą pojawić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów otrzymujących rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach prowadziło to do skutku śmiertelnego. U chorych z postępującym zakażeniem HIV ryzyko podwyższenia stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może wzrastać.

Zanotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, na późnych stadiach choroby HIV lub po długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi. Częstość występowania takich zjawisk jest nieznana.

Złożona terapia przeciwwirusowa u chorych zakażonych HIV wiąże się z przegrupowaniem tłuszczu podskórnej tkanki tłuszczowej (lipodystrofią), w tym z utratą tłuszczu obwodowego i podskórnego w twarzy, zwiększeniem objętości tłuszczu wewnątrzbrzusznego i trzewnego, hipertrofią gruczołów piersiowych oraz gromadzeniem się tłuszczu w górnej części pleców i okolicy szyjnej („wielbłądzie garbie”).

Złożona terapia przeciwwirusowa wiąże się z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemia.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce. 1 butelka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Emkur Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Działka nr P-1 i P-2, ITBT Park, Faza II, MIDS, Hinjewadi, Pune – 411 057, Maharashtra, Indie.