Арифам® 1,5 мг/10 мг

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АРИФАМ® 1,5 мг/5 мг (ARIFAM® 1,5 мг/5 мг) АРИФАМ® 1,5 мг/10 мг (ARIFAM® 1,5 мг/10 мг)

Состав:

действующие вещества: indapamide, amlodipine;

1 таблетка содержит 1,5 мг индапамида и 6,935 мг амлодипина бецилата, что соответствует 5 мг амлодипина, или 13,87 мг амлодипина бецилата, что соответствует 10 мг амлодипина;

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (E 464), лактозы моногидрат, магния стеарат (E 572), повидон (E 1201), диоксид кремния коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (E 460), натрия кроскармеллоза (E 468), крахмал кукурузный прежелатинизированный; пленочная оболочка: глицерин (Е 422), гипромеллоза (E 464), макрогол 6000, магния стеарат (E 572), диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172) (Арифам® 1,5 мг/10 мг).

Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

Арифам® 1,5 мг/5 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, белого цвета, круглой формы, с тиснением «» с одной стороны.

Арифам® 1,5 мг/10 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, круглой формы, с тиснением «» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Амлодипин и диуретики. Код АТХ C08G A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Индапамид — производное сульфонамидов с индольным кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам, действует путем ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почек. Это усиливает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — калия и магния, увеличивая таким образом диурез и обеспечивая антигипертензивное действие.

Амлодипин — ингибитор поступления ионов кальция группы дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), препятствующий трансмембранному поступлению ионов кальция в гладкие мышцы миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина заключается в его способности расслаблять гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Клинические исследования II и III фаз показали, что при применении индапамида в монотерапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не усиливается, тогда как количество побочных явлений возрастает. При отсутствии эффекта от лечения увеличивать дозу не следует.

Также в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипина его применение не приводит к острой гипотензии. Прием амлодипина не ассоциирован с возникновением каких-либо метаболических побочных реакций или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, подагрой и больным сахарным диабетом.

Фармакокинетика.

Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их отдельным применением.

Индапамид

Индапамид 1,5 мг представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, которое обеспечивается матриксной системой, в которой распределено действующее вещество и которая позволяет равномерно и пролонгированно высвобождать индапамид.

Всасывание. Индапамид, высвобождающийся из таблетки, быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбированного действующего вещества. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 12 часов после однократного перорального приема. Повторный прием уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность.

Распределение. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем — 18 часов). Уровень стационарной концентрации достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к кумуляции.

Выведение. Выведение происходит главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Амлодипин представлен в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что соответствует однократному суточному приему. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, выводится с мочой в неизмененном виде (10%) и в форме метаболитов (60%).

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Количество клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению периода полувыведения и показателя AUC примерно на 40–60%.

Применение у пожилых пациентов. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых лиц и у более молодых пациентов одинаково. У пожилых больных отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и периода полувыведения было ожидаемым для исследуемой возрастной группы.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся во фиксированных комбинациях.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любым вспомогательным веществам препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжелый стеноз аорты);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Не рекомендуемые комбинации

Литий. Возможное повышение концентрации лития в плазме крови с развитием симптомов передозировки, подобных симптомам при бессолевой диете (уменьшается выведение лития с мочой). Однако если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и при необходимости скорректировать дозу диуретика.

Комбинации, требующие предостережений при применении

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такие как, но не ограничиваясь:

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилий);
• некоторые антипсихотики:
  • фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);
  • бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
  • бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол);
  • другие антипсихотики (например, пимозид);
• другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Повышается риск развития желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является фактором риска). Перед назначением такой комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и проводить ЭКГ-мониторинг. При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие развития пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (системного применения), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (≥ 3 г/сут). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. У обезвоженных пациентов повышается риск развития острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами АПФ может вызвать развитие внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Для пациентов с артериальной гипертензией, у которых предыдущая терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

• за 3 суток до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, при необходимости, возобновить прием диуретика;
• или начать применение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее увеличением.

Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы сопутствующего калийвыводящего диуретика.

Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ.

Другие соединения, которые могут вызвать развитие гипокалиемии: амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного применения), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику. Повышается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и при необходимости корректировать его. Особенно важно помнить об этом при одновременном лечении сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а при необходимости — коррекцию лечения.

Баклофен. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к увеличению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно развитие гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Повышается риск развития лактоацидоза, вызванного метформином, из-за возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при приеме больших доз йодсодержащих контрастных средств. Следует восстановить водный баланс до применения йодсодержащих контрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептические средства. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли). Возможное развитие гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Возможное повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Вероятное уменьшение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после внутривенного применения верапамила и дантролена наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. При склонности пациента к развитию злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска развития гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пожилых пациентов. Поэтому может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы. Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4.

При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Для предотвращения токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать дозу.

Ингибиторы механизированной мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать действие последних.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, в которых отмечалось увеличение колебаний минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом как монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особливості застосування.

Особливі застереження

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидоподібних діуретиків, особливо у разі дисбалансу електролітів, може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії, яка може прогресувати до печінкової коми. У такому разі застосування Арифаму слід негайно припинити через наявність індапаміду у його складі.

Фоточутливість. При застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків повідомлялося про виникнення реакцій фоточутливості (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи реакції фоточутливості під час лікування прийом препарату рекомендовано припинити. Якщо ж є потреба у відновленні його застосування, рекомендується захистити вразливі ділянки від сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Запобіжні заходи при застосуванні

Гіпертонічний криз. Цільові дослідження з безпеки та ефективності амлодипіну у стані гіпертонічного кризу не проводились.

Баланс води та електролітів

• Рівень натрію в плазмі крові. Перед початком лікування та надалі через регулярні проміжки часу слід визначати рівень натрію в плазмі крові. Зниження рівня натрію в плазмі крові спочатку може бути безсимптомним, тому необхідний моніторинг. У пацієнтів літнього віку та тих, хто страждає на цироз печінки, моніторинг слід проводити частіше (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»). Будь-яке лікування діуретиками може спричинити гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Гіпонатріємія у поєднанні з гіповолемією може призвести до дегідратації та ортостатичної артеріальної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу; частота та вираженість цього ефекту незначні.

Рівень калію в плазмі крові. Зниження рівня калію в плазмі крові з виникненням гіпокаліємії є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Гіпокаліємія може бути причиною м’язових розладів. Надходила інформація щодо виникнення рабдоміолізу, переважно з тяжкою гіпокаліємією. Слід запобігати виникненню гіпокаліємії (< 3,4 ммоль/л) у хворих з високим ризиком, таких як пацієнти літнього віку, пацієнти, які недостатньо харчуються та/або приймають багато медикаментів, пацієнти з цирозом печінки, що супроводжується набряками й асцитом, пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) та серцевою недостатністю. У таких випадках гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення аритмій. Хворі, які мають подовжений QT-інтервал вродженого або ятрогенного генезу, також належать до групи ризику. У таких пацієнтів гіпокаліємія та брадикардія можуть сприяти розвитку аритмій тяжкого ступеня, у тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», яка може бути летальною. У всіх вищезазначених випадках необхідний більш частий контроль рівня калію в плазмі крові. Перше визначення рівня калію в плазмі крові слід виконати упродовж першого тижня лікування. При виявленні гіпокаліємії слід відкоригувати рівень калію в плазмі крові. Гіпокаліємія, виявлена у зв’язку з низькою концентрацією магнію в сироватці крові, може бути рефрактерною до лікування, якщо не проводиться корекція рівня магнію в сироватці крові.

Магній у плазмі крові

Було показано, що тіазиди та пов’язані з ними діуретики, включаючи індапамід, збільшують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

• Рівень кальцію в плазмі крові. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і призводити до незначного й тимчасового підвищення рівня кальцію в плазмі крові. Виникнення гіперкальціємії може бути пов’язане з недіагностованим гіперпаратиреоїдизмом. У таких випадках слід припинити лікування та обстежити функцію паращитовидних залоз.

Рівень глюкози в крові. Через наявність індапаміду у складі препарату контроль рівня глюкози в крові є важливим для хворих на цукровий діабет, особливо за наявності гіпокаліємії.

Серцева недостатність. Пацієнтам із серцевою недостатністю Арифам слід призначати з обережністю. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (ІІІ та IV клас за функціональною класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів) частота випадків виникнення набряку легень була вищою при застосуванні амлодипіну, ніж плацебо. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю призначати антагоністи кальцію, у тому числі амлодипін, слід з обережністю, оскільки вони підвищують ризик виникнення серцево-судинних подій та смерті.

Функція нирок. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики найбільш ефективні, коли функція нирок не порушена або порушення є незначними (рівень креатиніну в плазмі крові < 25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих). У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну плазми крові коригується з урахуванням віку, маси тіла та статі. Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок прийому діуретиків на початку лікування, асоціюється зі зниженням гломерулярної фільтрації. Це може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну плазми крові. Ця транзиторна функціональна ниркова недостатність не має наслідків у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але може посилити наявну ниркову недостатність.

Пацієнтам з нирковою недостатністю амлодипін можна застосовувати у звичайних дозах. Коливання концентрації амлодипіну в плазмі крові не залежить від ступеня тяжкості ниркової недостатності. Амлодипін не піддається діалізу. Дослідження з вивчення ефективності комбінованого препарату Арифам за участю пацієнтів з дисфункцією нирок не проводились. Для осіб з порушенням функції нирок дозу препарату слід підбирати відповідно до дозування кожного окремого компонента при застосуванні як монотерапії.

Рівень сечової кислоти в крові. У пацієнтів з подагрою в анамнезі існує вірогідність збільшення кількості нападів подагри внаслідок підвищення рівня сечової кислоти в крові через наявність індапаміду у складі препарату.

Функція печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігаються подовження періоду напіввиведення амлодипіну та збільшення значення AUC (площа під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження); рекомендації щодо дозування відсутні. Тому лікування амлодипіном необхідно розпочинати з найнижчої дози. Препарат слід застосовувати з обережністю на початку лікування та при підвищенні дози. Цільові дослідження з вивчення ефективності комбінованого препарату Арифам за участю пацієнтів з дисфункцією печінки не проводились. Через властивості індапаміду та амлодипіну Арифам протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня препарат слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку Арифам слід застосовувати з урахуванням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокiнетика»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія (короткозорість) та вторинна закритокутова глаукома. Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування ‒ це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Спортсмени.

Спортсмени повинні взяти до уваги, що препарат містить діючу речовину, що може стати причиною позитивної реакції на допінг-контроль.

Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить лактозу. Арифам не слід призначати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози та галактози.

Рівень натрію. Арифам містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто майже «вільний від натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

З огляду на вплив компонентів комбінованого препарату Арифам на перебіг вагітності та годування груддю:

• застосування препарату під час вагітності не рекомендоване;
• препарат не рекомендований під час годування груддю.

Вагітність

Застереження, пов’язані з індапамідом. Дані щодо застосування індапаміду вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 випадків). Наслідком тривалого застосування тіазидного діуретика під час ІІІ триместру вагітності може бути зниження об’єму циркулюючої крові (ОЦК) вагітної жінки та матково-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію й затримку розвитку плода. Крім того, у рідкісних випадках у новонародженої дитини спостерігалися гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого токсичного впливу на репродуктивну функцію.

Застереження, пов’язані з амлодипіном. Дослідження з безпеки застосування амлодипіну вагітним жінкам не проводились. У дослідженнях на тваринах при застосуванні високих доз спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Годування груддю

Застереження, пов’язані з індапамідом. Дані щодо проникнення індапаміду/метаболітів у грудне молоко недостатні. Можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів та гіпокаліємія. Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких під час годування груддю пов’язують зі зменшенням або навіть пригніченням лактації.

Застереження, пов’язані з амлодипіном.

Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка вихідної дози, прийнятої матір’ю, яку отримує немовля, оцінювалася як міжквартильний розмах 3–7 % з максимумом 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Фертильність

Застереження, пов’язані з індапамідом. Дослідження репродуктивної токсичності показали відсутність впливу на фертильність самців та самок щурів. Впливу на фертильність людини не передбачається.

Застереження, пов’язані з амлодипіном. У деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів спостерігалися оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні на тваринах були виявлені побічні реакції, що впливають на фертильність самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Арифам має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами:

• Індапамід не впливає на пильність, але в окремих випадках можуть виникати різні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску, особливо на початку лікування або при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами.

Як наслідок, здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами може погіршитися.

• Амлодипін може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Якщо у пацієнтів, які приймають амлодипін, виникли такі побічні реакції, як запаморочення, головний біль, втома або нудота, їх реакція може бути знижена. Рекомендовано бути обережними, особливо на початку лікування.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Одна таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза – 1 таблетка (1,5 мг/10 мг).

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начала терапии.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальное титрование каждого из компонентов комбинации.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек коррекция рекомендуемой дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам пожилого возраста препарат Арифам следует применять с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано. Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендации по дозировке амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, начиная с минимальной дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Арифам у детей не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Информации о передозировке препарата Арифам у человека нет.

Передозировка при применении индапамида

Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического действия не выявлено. Симптомы острого отравления, как правило, проявляются нарушениями водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, головокружения, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Передозировка при применении амлодипина

Данные о преднамеренной передозировке у человека ограничены.

Симптомы. Существующие данные позволяют предположить, что прием очень больших доз может быть связан с чрезмерной периферической вазодилатацией и возможным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, продолжительной системной гипотензии, приводившей к шоку со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный мониторинг функции сердца и респираторной функции, горизонтальное положение пациента с приподнятыми нижними конечностями, а также контроль ОЦК и диуреза. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенное введение глюконата кальция, вероятно, поможет устранить последствия блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость его абсорбции. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст эффекта.

Побочные реакции.

При отдельном применении индапамида и амлодипина, согласно зарегистрированному профилю безопасности, наиболее часто сообщают о таких побочных реакциях, как гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, нарушения зрения, диплопия, сердцебиение, приливы крови, одышка, боль в абдоминальной области, тошнота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, реакции повышенной чувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, а также макулопапулезные высыпания, отек лодыжки, спазмы мышц, отек, утомление и астения.

Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщали о побочных реакциях с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто − амлодипин).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (очень редко − индапамид и амлодипин); тромбоцитопения (очень редко − индапамид и амлодипин); агранулоцитоз (очень редко − индапамид); апластическая анемия (очень редко − индапамид); гемолитическая анемия (очень редко − индапамид).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность (очень редко − амлодипин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто − индапамид); гипергликемия (очень редко − амлодипин); гиперкальциемия (очень редко − индапамид); гипонатриемия с гиповолемией* (нечасто − индапамид); гипохлоремия (редко – индапамид); гипомагниемия (редко – индапамид).

Со стороны психики: бессонница (нечасто − амлодипин); изменения настроения (включая тревогу) (нечасто − амлодипин); депрессия (нечасто − амлодипин); спутанность сознания (редко − амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (часто (особенно в начале лечения) − амлодипин); головокружение (часто (особенно в начале лечения) − амлодипин); головная боль (редко − индапамид; часто (особенно в начале лечения) − амлодипин); тремор (нечасто − амлодипин); дисгевзия (нечасто − амлодипин); обморок (частота неизвестна − индапамид; нечасто − амлодипин); гипестезия (нечасто − амлодипин); парестезия (редко − индапамид; нечасто − амлодипин); гипертонус (очень редко − амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко − амлодипин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна − амлодипин); при печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (частота неизвестна − индапамид) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: нарушения зрения (частота неизвестна − индапамид; часто − амлодипин); диплопия (часто − амлодипин); миопия (частота неизвестна − индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна – индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна − индапамид); хориоидальный выпот (частота неизвестна ‒ индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах (нечасто − амлодипин); вертиго (редко − индапамид).

Со стороны сердца: сердцебиение (часто − амлодипин); инфаркт миокарда (очень редко − амлодипин); аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий) (очень редко − индапамид; нечасто − амлодипин); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (частота неизвестна − индапамид) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов: приливы крови (часто − амлодипин); артериальная гипотензия (очень редко − индапамид; нечасто − амлодипин); васкулит (очень редко − амлодипин).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто − амлодипин); кашель (нечасто − амлодипин).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в абдоминальной области (часто − амлодипин); тошнота (редко − индапамид; часто − амлодипин); рвота (нечасто − индапамид; нечасто − амлодипин); диспепсия (часто − амлодипин); изменение ритма дефекации (часто − амлодипин); сухость во рту (редко − индапамид; нечасто − амлодипин); панкреатит (очень редко − индапамид и амлодипин); гастрит (очень редко − амлодипин); гиперплазия десен (очень редко − амлодипин); диарея (часто − амлодипин); запор (редко − индапамид; часто − амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (частота неизвестна − индапамид; очень редко − амлодипин); желтуха (очень редко − амлодипин); нарушение функции печени (очень редко − индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь (часто − индапамид); пурпура (нечасто − индапамид; нечасто − амлодипин); алопеция (нечасто − амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто − амлодипин); гипергидроз (нечасто − амлодипин); зуд (нечасто − амлодипин); сыпь (нечасто − амлодипин); экзантема (нечасто − амлодипин); ангионевротический отек (очень редко − индапамид; очень редко − амлодипин); крапивница (очень редко − индапамид; нечасто − амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (очень редко − индапамид; частота неизвестна − амлодипин); синдром Стивенса−Джонсона (очень редко − индапамид; очень редко − амлодипин); мультиформная эритема (очень редко − амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко − амлодипин); отек Квинке (очень редко − амлодипин); реакции фоточувствительности (сообщали о случаях реакций фоточувствительности − индапамид; очень редко − амлодипин) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: отек лодыжки (часто − амлодипин); артралгия (нечасто − амлодипин); миалгия (частота неизвестна – индапамид; нечасто − амлодипин); спазмы мышц (частота неизвестна – индапамид; часто − амлодипин); мышечная слабость (частота неизвестна − индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна − индапамид); боль в спине (нечасто − амлодипин); возможное обострение существующего системного красного волчанки (частота неизвестна − индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто − амлодипин); никтурия (нечасто − амлодипин); полакиурия (нечасто − амлодипин); почечная недостаточность (очень редко − индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто − амлодипин; нечасто – индапамид); гинекомастия (нечасто − амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отек (очень часто − амлодипин); утомление (редко − индапамид; часто − амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто − амлодипин); астения (часто − амлодипин); боль (нечасто − амлодипин); недомогание (нечасто − амлодипин).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела (нечасто − амлодипин); уменьшение массы тела (нечасто − амлодипин); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна − индапамид); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна − индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков следует тщательно взвесить перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна − индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков следует тщательно взвесить перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня печеночных ферментов (частота неизвестна − индапамид; очень редко** − амлодипин).

* Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

** В основном вследствие холестаза.

Описание отдельных побочных реакций

Во время исследований II и III фаз сравнения доз 1,5 и 2,5 мг индапамида анализ уровня калия в плазме показал дозозависимый эффект:

• Индапамид в дозе 1,5 мг: уровень калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. Через 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важным. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему уведомлений о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре до 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки. По 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лаборатории Сервье Индастри / Les Laboratoires Servier Industrie.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

905 рю де Саран, 45520 Жиди, Франция / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель.

Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд / Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Уиклоу, Ирландия / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель.

Ле Лаборатори Сервье / Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен седекс, Франция / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Для получения любой информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по телефону: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.