Arifam® 1,5 mg/10 mg

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARIFAM® 1,5 mg/5 mg (ARIFAM® 1,5 mg/5 mg) ARIFAM® 1,5 mg/10 mg (ARIFAM® 1,5 mg/10 mg)

Composición:

Principios activos: indapamida, amlodipino;

Cada tableta contiene 1,5 mg de indapamida y 6,935 mg de amlodipino besilato, equivalente a 5 mg de amlodipino, o 13,87 mg de amlodipino besilato, equivalente a 10 mg de amlodipino;

Excipientes: hipromelosa 4000 (E 464), lactosa monohidrato, estearato de magnesio (E 572), povidona (E 1201), dióxido de silicio coloidal anhidro, fosfato de calcio hidrógeno, celulosa microcristalina (E 460), croscarmelosa sódica (E 468), almidón de maíz prevulcanizado; revestimiento filmogénico: glicerol (E 422), hipromelosa (E 464), macrogol 6000, estearato de magnesio (E 572), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172) (solo en ARIFAM® 1,5 mg/10 mg).

Forma farmacéutica. Tableta de liberación modificada.

Principales propiedades físico-químicas:

ARIFAM® 1,5 mg/5 mg: tableta recubierta con revestimiento filmogénico de color blanco, forma redonda, con impresión «» en un lado.

ARIFAM® 1,5 mg/10 mg: tableta recubierta con revestimiento filmogénico de color rosa, forma redonda, con impresión «» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos. Amlodipino y diuréticos. Código ATC C08GA02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La indapamida es un derivado de los sulfonamidas con un anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos, que actúa mediante la inhibición de la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruro en la orina y, en menor medida, de potasio y magnesio, aumentando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

El amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos de calcio o antagonista de iones calcio), que impide la entrada transmembrana de iones calcio en el músculo liso del miocardio y de los vasos sanguíneos. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino radica en su capacidad para relajar el músculo liso vascular.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos de fases II y III han demostrado que, al administrar indapamida en monoterapia, el efecto antihipertensivo dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. La acción antihipertensiva de la indapamida está relacionada con la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia vascular periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Al superar la dosis recomendada, el efecto terapéutico de los diuréticos tiazídicos y similares a tiazidas no aumenta, mientras que la frecuencia de efectos adversos aumenta. En caso de ausencia de respuesta al tratamiento, no se debe aumentar la dosis.

Asimismo, en estudios a corto, medio y largo plazo con pacientes con hipertensión arterial, se ha demostrado que la indapamida:

• no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad);
• no afecta al metabolismo de los hidratos de carbono, ni siquiera en pacientes con diabetes mellitus y hipertensión arterial.

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido al inicio lento de acción del amlodipino, su uso no provoca hipotensión aguda. La administración de amlodipino no se ha asociado con la aparición de reacciones adversas metabólicas ni cambios en los niveles de lípidos en el plasma sanguíneo, por lo que puede utilizarse en pacientes con asma, gota o diabetes mellitus.

Farmacocinética.

La administración concomitante de indapamida y amlodipino no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con su uso por separado.

Indapamida

La indapamida 1,5 mg se presenta en una forma farmacéutica de liberación prolongada, proporcionada por un sistema matricial en el que se distribuye la sustancia activa y que permite una liberación prolongada y uniforme de la indapamida.

Absorción. La indapamida liberada desde el comprimido se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal. La ingestión de alimentos aumenta ligeramente la velocidad de absorción, pero no afecta a la cantidad total de sustancia activa absorbida. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 12 horas tras la administración oral de una dosis única. La administración repetida reduce las fluctuaciones del nivel de indapamida en el plasma entre dosis sucesivas. Existe una variabilidad intra-individual.

Distribución. La unión de la indapamida a las proteínas plasmáticas es del 79%. El período de semivida oscila entre 14 y 24 horas (en promedio, 18 horas). Se alcanza la concentración en estado estacionario tras 7 días. La administración repetida no provoca acumulación.

Eliminación. La eliminación se produce principalmente por orina (70% de la dosis) y por heces (22%) en forma de metabolitos inactivos.

Pacientes de alto riesgo. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no se modifican.

Amlodipino

El amlodipino se presenta en una forma farmacéutica de liberación inmediata.

Absorción, distribución y unión a proteínas plasmáticas. Tras la administración oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64% y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas. La ingestión de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del amlodipino.

Biotransformación/eliminación. El período de semivida del amlodipino en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que corresponde a una dosis única diaria. El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos, eliminándose en orina en forma inalterada (10%) y como metabolitos (60%).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática. Los datos clínicos sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática son limitados. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino se reduce, lo que provoca un aumento del período de semivida y del valor AUC en aproximadamente un 40–60%.

Uso en pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes de edad avanzada y en pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la reducción del aclaramiento del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del período de semivida. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, el aumento del AUC y del período de semivida fue esperado según el grupo de edad estudiado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes que requieren tratamiento con indapamida y amlodipino en dosis disponibles en combinaciones fijas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros sulfonamidas, a derivados de dihidropiridinas o a cualquiera de los excipientes del medicamento;

• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);

• encefalopatía hepática o alteración grave de la función hepática;

• hipokalemia;

• hipotensión grave;

• shock (incluido el de origen cardiogénico);

• obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);

• insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas con la indapamida

Combinaciones no recomendadas

Litio. Puede aumentar la concentración de litio en plasma, con aparición de síntomas de sobredosis, similares a los que se presentan con una dieta baja en sal (disminuye la excreción urinaria de litio). Sin embargo, si el uso de diuréticos es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en plasma y ajustar la dosis del diurético.

Combinaciones que requieren precauciones

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística de tipo "torsade de pointes", tales como, entre otros:

• antiarrítmicos de clase I A (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);

• antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida, bretilio);

• algunos antipsicóticos:

  • fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiacemazina, levomepromacina, tiotixeno, trifluperacina);
  • benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulthioprida, tiaprida);
  • butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol);
  • otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida);

• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, moxifloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina).

Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular paroxística de tipo "torsade de pointes" (la hipokalemia es un factor de riesgo). Antes de prescribir esta combinación, se debe verificar la presencia de hipokalemia y, si es necesario, corregir el nivel de potasio. Se debe controlar el estado clínico del paciente, los niveles de electrolitos en plasma y realizar monitorización electrocardiográfica (ECG). En caso de hipokalemia, se deben utilizar medicamentos que no favorezcan la aparición de taquicardia ventricular paroxística de tipo "torsade de pointes".

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (de administración sistémica), incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y ácido acetilsalicílico en dosis altas (≥ 3 g/día). La administración concomitante puede debilitar el efecto antihipertensivo de la indapamida. En pacientes deshidratados, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda (disminución de la filtración glomerular). Antes de iniciar el tratamiento, se debe restablecer el equilibrio hídrico y verificar la función renal.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). En caso de déficit de sodio, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar hipotensión arterial repentina y/o insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con estenosis de la arteria renal).

Para pacientes con hipertensión arterial en los que un tratamiento previo con diuréticos haya provocado déficit de sodio, se debe:

• suspender el diurético tres días antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, reiniciar posteriormente su administración;
• o bien iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA con una dosis baja, aumentándola progresivamente.

Para pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético concomitante que elimina potasio.

En todos los casos se debe realizar un seguimiento de la función renal (nivel de creatinina en plasma) durante las primeras semanas de tratamiento con inhibidores de la ECA.

Otras sustancias que pueden provocar hipokalemia: anfotericina B intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de administración sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes del peristaltismo. Aumenta el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma y corregirlo si es necesario. Esto es especialmente importante en caso de tratamiento concomitante con glicósidos cardíacos. Se recomienda el uso de laxantes que no estimulen el peristaltismo.

Glicósidos digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la acción tóxica de los digitálicos. Se recomienda realizar monitorización de los niveles de potasio y magnesio en plasma y control electrocardiográfico, y corregir el tratamiento si es necesario.

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Al iniciar el tratamiento, se debe restablecer el equilibrio hídrico del paciente y controlar la función renal.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Combinaciones que requieren atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). A pesar de la racionalidad de prescribir esta combinación a algunos pacientes, puede presentarse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma, realizar monitorización electrocardiográfica y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Aumenta el riesgo de acidosis láctica inducida por metformina, debido a la posible aparición de insuficiencia renal funcional asociada al uso de diuréticos, especialmente los de asa. No se debe prescribir metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de altas dosis de agentes de contraste yodados. Se debe restablecer el equilibrio hídrico antes de la administración de agentes de contraste yodados.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos. Aumenta el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Calcio (sales). Puede presentarse hipercalcemia debido a la disminución de la eliminación urinaria de calcio.

Ciclosporina, tacrolimus. Puede aumentar el nivel de creatinina en plasma sin cambios en el nivel de ciclosporina circulante, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetracosactido (de acción sistémica). Posible reducción del efecto antihipertensivo (retención de agua e iones de sodio inducida por los corticosteroides).

Interacciones relacionadas con el amlodipino

Dantroleno (infusión). En estudios en animales, la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno provocó fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular en combinación con hipercalcemia. En pacientes con predisposición a la hipertermia maligna y durante su tratamiento, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, debido al riesgo de hipercalcemia.

No se recomienda administrar amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que intensificaría el efecto hipotensor.

Inhibidores de CYP3A4. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiacem) puede provocar un aumento significativo de la concentración de amlodipino. Estos cambios farmacocinéticos son clínicamente más relevantes en pacientes de edad avanzada. Por ello, puede ser necesario realizar un seguimiento clínico y ajustar la dosis. Existe un riesgo aumentado de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una observación cuidadosa en estos pacientes.

Inductores de CYP3A4.

La concentración plasmática de amlodipino puede verse alterada cuando se administra concomitantemente con inductores conocidos de CYP3A4. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y después de la administración concomitante con inductores de CYP3A4, especialmente con inductores potentes (por ejemplo, rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum)).

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos. Los efectos hipotensores del amlodipino potencian la acción hipotensora de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas (efecto aditivo). Estudios clínicos de interacción han demostrado que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

Tacrolimus. Existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus cuando se administra concomitantemente con amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus durante su uso concomitante con amlodipino, se debe controlar su nivel en sangre y ajustar la dosis si es necesario.

Inhibidores de la diana mecanística del rapamicina (mTOR). Inhibidores de mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos de CYP3A. El amlodipino pertenece a los inhibidores débiles de CYP3A. Cuando se administra concomitantemente con inhibidores de mTOR, el amlodipino puede potenciar su efecto.

Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes tras trasplante renal, en los que se observó un aumento en las fluctuaciones de la concentración mínima de ciclosporina (de media entre 0 y 40 %). En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino, se debe controlar el nivel sanguíneo de ciclosporina y reducir su dosis si es necesario.

Simvastatina. La administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg en combinación con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso como monoterapia. En pacientes que toman amlodipino, se debe limitar la dosis de simvastatina a 20 mg/día.

Características de uso.

Advertencias especiales

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos o similares a tiazidas, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar el desarrollo de encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, el uso de Arifam debe interrumpirse inmediatamente debido a la presencia de indapamida en su composición.

Fotosensibilidad. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos y similares a tiazidas (ver sección «Reacciones adversas»). Si se produce una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si fuera necesario reanudar su uso, se recomienda proteger las áreas sensibles de la exposición solar o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Precauciones durante el uso

Crisis hipertensiva. No se han realizado estudios específicos sobre la seguridad y eficacia del amlodipino en la crisis hipertensiva.

Equilibrio hídrico y electrolítico

• Nivel de sodio en plasma. Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares, debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en plasma puede ser inicialmente asintomática, por lo que se requiere monitoreo. En pacientes de edad avanzada y en aquellos con cirrosis hepática, el monitoreo debe realizarse con mayor frecuencia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede conducir a deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la frecuencia e intensidad de este efecto son mínimas.

Nivel de potasio en plasma. La disminución del nivel de potasio en plasma con desarrollo de hipopotasemia es el principal riesgo asociado al uso de diuréticos tiazídicos y similares a tiazidas. La hipopotasemia puede causar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipopotasemia grave. Debe evitarse la aparición de hipopotasemia (< 3,4 mmol/l) en pacientes con alto riesgo, como pacientes de edad avanzada, pacientes con nutrición deficiente y/o que toman múltiples medicamentos, pacientes con cirrosis hepática asociada a edemas y ascitis, pacientes con enfermedad coronaria (EC) e insuficiencia cardíaca. En tales casos, la hipopotasemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con alargamiento del intervalo QT congénito o inducido por fármacos también pertenecen al grupo de riesgo. En estos pacientes, la hipopotasemia y la bradicardia pueden favorecer el desarrollo de arritmias graves, incluyendo taquicardia ventricular paroxística del tipo "torsade de pointes", que puede ser fatal. En todos estos casos mencionados, se requiere un control más frecuente del nivel de potasio en plasma. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. Si se detecta hipopotasemia, debe corregirse el nivel de potasio en plasma. La hipopotasemia detectada en asociación con una baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Magnesio en plasma

Se ha demostrado que las tiazidas y los diuréticos relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

• Nivel de calcio en plasma. Los diuréticos tiazídicos y similares a tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero y transitorio aumento del nivel de calcio en plasma. La aparición de hipercalcemia puede estar relacionada con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y evaluarse la función de las glándulas paratiroides.

Nivel de glucosa en sangre. Debido a la presencia de indapamida en la composición del medicamento, el control del nivel de glucosa en sangre es importante en pacientes con diabetes mellitus, especialmente en presencia de hipopotasemia.

Insuficiencia cardíaca. Arifam debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación funcional de la New York Heart Association), la frecuencia de episodios de edema pulmonar fue mayor con amlodipino que con placebo. Los antagonistas del calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Función renal. Los diuréticos tiazídicos y similares a tiazidas son más eficaces cuando la función renal no está alterada o lo está de forma leve (nivel de creatinina en plasma < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe ajustarse según la edad, peso corporal y sexo. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento se asocia con una disminución de la filtración glomerular. Esto puede provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina en plasma. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias en pacientes con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal preexistente.

El amlodipino puede administrarse en dosis habituales a pacientes con insuficiencia renal. Las fluctuaciones en la concentración de amlodipino en plasma no dependen del grado de insuficiencia renal. El amlodipino no es dializable. No se han realizado estudios sobre la eficacia del medicamento combinado Arifam en pacientes con disfunción renal. En personas con alteración de la función renal, la dosis del medicamento debe ajustarse según la dosificación de cada componente individual cuando se usa como monoterapia.

Nivel de ácido úrico en sangre. En pacientes con antecedentes de gota, existe la posibilidad de un aumento en la frecuencia de ataques de gota debido al aumento del nivel de ácido úrico en sangre por la presencia de indapamida en la composición del medicamento.

Función hepática. En pacientes con alteración de la función hepática se observa un alargamiento del periodo de semivida del amlodipino y un aumento del valor de AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo); no existen recomendaciones de dosificación específicas. Por lo tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja. El medicamento debe administrarse con precaución al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis. No se han realizado estudios específicos sobre la eficacia del medicamento combinado Arifam en pacientes con disfunción hepática. Debido a las propiedades de la indapamida y del amlodipino, Arifam está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, el medicamento debe usarse con precaución.

Pacientes de edad avanzada. Arifam debe administrarse a pacientes de edad avanzada teniendo en cuenta la función renal (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos, farmacológicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Deportistas.

Los deportistas deben tener en cuenta que el medicamento contiene una sustancia activa que puede dar lugar a un resultado positivo en los controles antidopaje.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. Arifam no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Nivel de sodio. Arifam contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, es prácticamente «libre de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Debido al efecto de los componentes del medicamento combinado Arifam sobre el embarazo y la lactancia:

• no se recomienda el uso del medicamento durante el embarazo;
• el medicamento no se recomienda durante la lactancia.

Embarazo

Advertencias relacionadas con la indapamida. No existen o son limitados los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre del embarazo puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante (VSC) en la embarazada y del flujo sanguíneo maternoplacentario, lo que puede causar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Además, en casos raros, se han observado hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos. Los estudios en animales no han mostrado efectos tóxicos directos ni indirectos sobre la función reproductiva.

Advertencias relacionadas con el amlodipino. No se han realizado estudios sobre la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales con dosis altas se observó un efecto tóxico sobre la función reproductiva.

Lactancia

Advertencias relacionadas con la indapamida. Los datos sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna son insuficientes. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La indapamida pertenece a los diuréticos similares a tiazidas, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia.

Advertencias relacionadas con el amlodipino.

El amlodipino pasa a la leche materna. La fracción de la dosis administrada a la madre que recibe el lactante se ha estimado en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre los lactantes es desconocido.

Fertilidad

Advertencias relacionadas con la indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron ausencia de efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de ratas. No se prevé un efecto sobre la fertilidad humana.

Advertencias relacionadas con el amlodipino. En algunos pacientes, con el uso de bloqueadores de canales de calcio, se han observado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en animales se observaron reacciones adversas que afectan la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Arifam tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria:

• La indapamida no afecta la vigilancia, pero en casos individuales pueden presentarse diversas reacciones relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con el uso concomitante de otros antihipertensivos.

Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria automatizada puede verse disminuida.

• El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Si los pacientes que toman amlodipino experimentan efectos adversos como mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede reducirse. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral.

Un comprimido al día, una sola vez, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. El comprimido debe tragarse entero, sin masticar, con un vaso de agua. Dosis máxima diaria: 1 comprimido (1,5 mg/10 mg).

No está previsto el uso de esta combinación fija para iniciar la terapia.

Si fuera necesario modificar la dosis, se debe realizar una titulación individual de cada uno de los componentes de la combinación.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se requiere ajuste de la dosis recomendada en pacientes con alteración renal leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Aripham debe administrarse a pacientes de edad avanzada teniendo en cuenta la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
El tratamiento con este medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No existen recomendaciones establecidas sobre la dosis de amlodipino en pacientes con alteración hepática leve o moderada; por lo tanto, la dosis debe ajustarse con precaución, iniciando el tratamiento con la dosis más baja posible (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento Aripham en niños. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

No hay información disponible sobre sobredosis con el medicamento Aripham en humanos.

Sobredosis con indapamida

Síntomas. No se ha observado efecto tóxico tras la administración de indapamida en dosis de hasta 40 mg, lo que representa 27 veces la dosis terapéutica. Los síntomas de intoxicación aguda suelen manifestarse como alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hiponatremia, hipokalemia). Clínicamente, pueden presentarse náuseas, vómitos, hipotensión arterial, convulsiones, vértigo, somnolencia, confusión mental, poliuria u oliguria, pudiendo llegar a anuria (como consecuencia de hipovolemia).

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la rápida eliminación de la sustancia ingerida mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido del restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias.

Sobredosis con amlodipino

Los datos sobre sobredosis intencionada en humanos son limitados.

Síntomas. Según los datos disponibles, la ingestión de dosis muy elevadas podría asociarse con una vasodilatación periférica excesiva y la posible aparición de taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave, posiblemente prolongada, que condujeron a shock con desenlace letal.

Raramente se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas tras la administración) y que puede requerir ventilación mecánica. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento. La hipotensión clínicamente significativa provocada por sobredosis de amlodipino requiere una asistencia cardiovascular activa, que incluya monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con elevación de las extremidades inferiores, así como el control del volumen circulante y la diuresis. La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio podría ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio. En algunos casos, puede ser útil el lavado gástrico. La administración de carbón activado dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción de este último. Debido a que el amlodipino presenta un alto grado de unión a proteínas, es probable que la hemodiálisis no sea eficaz.

Reacciones adversas.

Cuando se utilizan por separado indapamida y amlodipino, según el perfil de seguridad registrado, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son hipokalemia, somnolencia, mareo, cefalea, alteraciones visuales, diplopía, palpitaciones, sofocos, disnea, dolor abdominal, náuseas, dispepsia, alteraciones del ritmo de defecación, diarrea, estreñimiento, reacciones de hipersensibilidad (principalmente dermatológicas), en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, así como erupciones maculopapulares, edema de tobillo, calambres musculares, edema, fatiga y astenia.

Durante el tratamiento con indapamida y amlodipino, se han notificado reacciones adversas con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (≤ 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (poco frecuente – amlodipino).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia (muy rara – indapamida y amlodipino); trombocitopenia (muy rara – indapamida y amlodipino); agranulocitosis (muy rara – indapamida); anemia aplásica (muy rara – indapamida); anemia hemolítica (muy rara – indapamida).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (muy rara – amlodipino).

Trastornos de la nutrición y del metabolismo: hipokalemia (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente – indapamida); hiperglucemia (muy rara – amlodipino); hipercalcemia (muy rara – indapamida); hiponatremia con hipovolemia* (poco frecuente – indapamida); hipocloremia (rara – indapamida); hipomagnesemia (rara – indapamida).

Trastornos psiquiátricos: insomnio (poco frecuente – amlodipino); alteraciones del estado de ánimo (incluida ansiedad) (poco frecuente – amlodipino); depresión (poco frecuente – amlodipino); confusión (rara – amlodipino).

Trastornos del sistema nervioso: somnolencia (frecuente, especialmente al inicio del tratamiento – amlodipino); mareo (frecuente, especialmente al inicio del tratamiento – amlodipino); cefalea (rara – indapamida; frecuente, especialmente al inicio del tratamiento – amlodipino); temblor (poco frecuente – amlodipino); disgeusia (poco frecuente – amlodipino); síncope (frecuencia desconocida – indapamida; poco frecuente – amlodipino); hipoestesia (poco frecuente – amlodipino); parestesia (rara – indapamida; poco frecuente – amlodipino); hipertonia (muy rara – amlodipino); neuropatía periférica (muy rara – amlodipino); trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal) (frecuencia desconocida – amlodipino); en caso de insuficiencia hepática, puede aparecer encefalopatía hepática (frecuencia desconocida – indapamida) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Trastornos oculares: alteraciones visuales (frecuencia desconocida – indapamida; frecuente – amlodipino); diplopía (frecuente – amlodipino); miopía (frecuencia desconocida – indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia desconocida – indapamida); visión borrosa (frecuencia desconocida – indapamida); derrame coroideo (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos (poco frecuentes – amlodipino); vértigo (raro – indapamida).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (frecuentes – amlodipino); infarto de miocardio (muy raro – amlodipino); arritmia (incluida bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara – indapamida; poco frecuente – amlodipino); taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes (potencialmente letal) (frecuencia desconocida – indapamida) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos vasculares: sofocos (frecuentes – amlodipino); hipotensión arterial (muy rara – indapamida; poco frecuente – amlodipino); vasculitis (muy rara – amlodipino).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea (frecuente – amlodipino); tos (poco frecuente – amlodipino).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente – amlodipino); náuseas (raras – indapamida; frecuentes – amlodipino); vómitos (poco frecuentes – indapamida; poco frecuentes – amlodipino); dispepsia (frecuente – amlodipino); alteración del ritmo de defecación (frecuente – amlodipino); sequedad de boca (rara – indapamida; poco frecuente – amlodipino); pancreatitis (muy rara – indapamida y amlodipino); gastritis (muy rara – amlodipino); hiperplasia gingival (muy rara – amlodipino); diarrea (frecuente – amlodipino); estreñimiento (raro – indapamida; frecuente – amlodipino).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis (frecuencia desconocida – indapamida; muy rara – amlodipino); ictericia (muy rara – amlodipino); alteración de la función hepática (muy rara – indapamida).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción maculopapular (frecuente – indapamida); púrpura (poco frecuente – indapamida; poco frecuente – amlodipino); alopecia (poco frecuente – amlodipino); despigmentación de la piel (poco frecuente – amlodipino); hiperhidrosis (poco frecuente – amlodipino); prurito (poco frecuente – amlodipino); erupción cutánea (poco frecuente – amlodipino); exantema (poco frecuente – amlodipino); angioedema (muy raro – indapamida; muy raro – amlodipino); urticaria (muy rara – indapamida; poco frecuente – amlodipino); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara – indapamida; frecuencia desconocida – amlodipino); síndrome de Stevens-Johnson (muy raro – indapamida; muy raro – amlodipino); eritema multiforme (muy raro – amlodipino); dermatitis exfoliativa (muy rara – amlodipino); edema de Quincke (muy raro – amlodipino); reacciones de fotosensibilidad (se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad – indapamida; muy raro – amlodipino) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: edema de tobillo (frecuente – amlodipino); artralgia (poco frecuente – amlodipino); mialgia (frecuencia desconocida – indapamida; poco frecuente – amlodipino); calambres musculares (frecuencia desconocida – indapamida; frecuentes – amlodipino); debilidad muscular (frecuencia desconocida – indapamida); rabdomiólisis (frecuencia desconocida – indapamida); dolor de espalda (poco frecuente – amlodipino); posible exacerbación del lupus eritematoso sistémico existente (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos renales y urinarios: alteración de la micción (poco frecuente – amlodipino); nicturia (poco frecuente – amlodipino); polaquiuria (poco frecuente – amlodipino); insuficiencia renal (muy rara – indapamida).

Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente – amlodipino; poco frecuente – indapamida); ginecomastia (poco frecuente – amlodipino).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema (muy frecuente – amlodipino); fatiga (rara – indapamida; frecuente – amlodipino); dolor torácico (poco frecuente – amlodipino); astenia (frecuente – amlodipino); dolor (poco frecuente – amlodipino); malestar general (poco frecuente – amlodipino).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de peso (poco frecuente – amlodipino); pérdida de peso (poco frecuente – amlodipino); prolongación del intervalo QT en el ECG (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») (frecuencia desconocida – indapamida); aumento de los niveles de glucosa en sangre (frecuencia desconocida – indapamida) (la conveniencia de prescribir estos diuréticos debe evaluarse cuidadosamente antes de administrarlos a pacientes con gota o diabetes mellitus); aumento de los niveles de ácido úrico en sangre (frecuencia desconocida – indapamida) (la conveniencia de prescribir estos diuréticos debe evaluarse cuidadosamente antes de administrarlos a pacientes con gota o diabetes mellitus); aumento de las enzimas hepáticas (frecuencia desconocida – indapamida; muy rara** – amlodipino).

* Puede provocar deshidratación y aparición de hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica secundaria compensatoria; la frecuencia e intensidad de este efecto son insignificantes.

** Principalmente debido a colestasis.

Descripción de reacciones adversas específicas

En estudios de Fase II y III comparando las dosis de 1,5 mg y 2,5 mg de indapamida, el análisis del nivel de potasio en plasma mostró un efecto dependiente de la dosis:

• Indapamida a la dosis de 1,5 mg: potasio en plasma < 3,4 mmol/l se observó en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4–6 semanas de tratamiento. Tras 12 semanas de tratamiento, la reducción media del nivel de potasio en plasma fue de 0,23 mmol/l.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

15 comprimidos en blíster de lámina de aluminio y película de PVC. 2 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Titular del permiso de comercialización.

Les Laboratoires Servier.

Dirección del titular del permiso de comercialización.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Para cualquier información sobre este medicamento, por favor contacte con S.A. «Servier Ucrania» al teléfono: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.