Arifam® 1,5 mg/10 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ARIFAM® 1,5 mg/5 mg ARIFAM® 1,5 mg/10 mg

Composizione:

Principi attivi: indapamide, amlodipina;

1 compressa contiene 1,5 mg di indapamide e 6,935 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 5 mg di amlodipina, oppure 13,87 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 10 mg di amlodipina;

Eccipienti: ipromellosa 4000 (E 464), lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 572), povidone (E 1201), biossido di silicio colloidale anidro, fosfato bicalcico, cellulosa microcristallina (E 460), sodio croscarmellosio (E 468), amido di mais pregelatinizzato; rivestimento filmogeno: glicerina (E 422), ipromellosa (E 464), macrogol 6000, magnesio stearato (E 572), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172) (Arifam® 1,5 mg/10 mg).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio modificato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Arifam® 1,5 mg/5 mg: compressa rivestita con rivestimento filmogeno di colore bianco, di forma rotonda, con impresso «» su un lato.

Arifam® 1,5 mg/10 mg: compressa rivestita con rivestimento filmogeno di colore rosa, di forma rotonda, con impresso «» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei canali del calcio e diuretici. Amlodipina e diuretici. Codice ATC C08G A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'indapamide è un derivato dei sulfonamidi con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando un effetto antipertensivo.

L'amlodipina è un inibitore del calcio della classe delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista del calcio) che impedisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del miocardio e dei vasi. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina consiste nella sua capacità di rilassare i muscoli lisci vascolari.

Effetti farmacodinamici

Studi clinici di Fase II e III hanno dimostrato che, quando l'indapamide viene utilizzato in monoterapia, l'effetto antipertensivo dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L'effetto antipertensivo dell'indapamide è associato al miglioramento dell'elasticità arteriosa, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto terapeutico dei diuretici tiazidici e tiazidici non aumenta, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. In caso di mancata risposta al trattamento, non si deve aumentare il dosaggio.

Inoltre, studi a breve, medio e lungo termine condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide:

• non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità);
• non influenza il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con diabete mellito e ipertensione arteriosa.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. A causa dell'inizio lento d'azione dell'amlodipina, il suo utilizzo non provoca ipotensione acuta. L'assunzione di amlodipina non è stata associata a reazioni avverse metaboliche né a variazioni dei livelli plasmatici di lipidi, pertanto può essere utilizzato in pazienti con asma, gotta e diabete mellito.

Farmacocinetica

L'assunzione contemporanea di indapamide e amlodipina non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto al loro utilizzo singolo.

Indapamide

L'indapamide 1,5 mg è disponibile in una formulazione a rilascio prolungato, garantito da un sistema a matrice in cui è distribuito il principio attivo, che permette un rilascio graduale e prolungato dell'indapamide.

Assorbimento. L'indapamide rilasciato dalla compressa viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. L'assunzione di cibo aumenta leggermente la velocità di assorbimento, ma non influenza la quantità totale di principio attivo assorbito. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 12 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola; l'assunzione ripetuta riduce le oscillazioni dei livelli plasmatici di indapamide tra due somministrazioni. Esiste una variabilità intra-individuale.

Distribuzione. Il legame dell'indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%. Il tempo di emieliminazione varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). La concentrazione stazionaria viene raggiunta entro 7 giorni. L'assunzione ripetuta non determina cumulo.

Eliminazione. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70% della dose) e feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Pazienti ad alto rischio. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipina

L'amlodipina è disponibile in una formulazione a rilascio immediato.

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, l'amlodipina viene ben assorbita; la concentrazione massima nel sangue viene raggiunta entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione. Il tempo di emieliminazione plasmatica dell'amlodipina è di circa 35-50 ore, coerente con una somministrazione giornaliera. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato a metaboliti inattivi, ed è eliminata nelle urine in forma invariata (10%) e come metaboliti (60%).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I dati clinici disponibili sull'uso dell'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, con conseguente aumento del tempo di emieliminazione e dell'AUC di circa il 40-60%.

Uso nei pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, con conseguente aumento dell'AUC e del tempo di emieliminazione. Negli individui con insufficienza cardiaca congestizia, l'aumento dell'AUC e del tempo di emieliminazione era previsto per il gruppo d'età studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti che necessitano di una terapia con indapamide e amlodipina alle dosi disponibili nelle associazioni fisse.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a qualsiasi eccipiente del medicinale;

• insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);

• encefalopatia epatica o grave compromissione della funzione epatica;

• ipokaliemia;

• ipotensione grave;

• shock (incluso lo shock cardiogeno);

• ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);

• insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate all'indapamide

Combinazioni non raccomandate

Litio. Possibile aumento della concentrazione plasmatica di litio con comparsa di sintomi da sovradosaggio, simili a quelli osservati con una dieta povera di sale (diminuzione dell'escrezione urinaria di litio). Tuttavia, se l'uso di diuretici è effettivamente necessario, è opportuno monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio e regolare la dose del diuretico.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso

Medicinali che possono indurre lo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come ad esempio, ma non limitatamente a:

• antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);

• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio);

• alcuni antipsicotici:

  • fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciampiramina, levomepromazina, tiotixene, trifluoperazina);
  • benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sulpiride, tiapride);
  • butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo);
  • altri antipsicotici (ad esempio pimozide);

• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, galofantine, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina).

Aumenta il rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (l'ipokaliemia è un fattore di rischio). Prima di prescrivere tale combinazione, verificare la presenza di ipokaliemia e, se necessario, correggere i livelli di potassio. È necessario monitorare lo stato clinico del paziente, i livelli plasmatici degli elettroliti e effettuare un monitoraggio ECG. In caso di ipokaliemia, si devono utilizzare medicinali che non inducano tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (per uso sistemico), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e l'acido acetilsalicilico in dosi elevate (≥ 3 g/giorno). L'uso concomitante può determinare un ridotto effetto antipertensivo dell'indapamide. Nei pazienti disidratati aumenta il rischio di insufficienza renale acuta (riduzione della filtrazione glomerulare). Prima dell'inizio del trattamento, ripristinare l'equilibrio idrico e verificare la funzionalità renale.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). In presenza di deficit di sodio, il trattamento con inibitori dell'ACE può causare ipotensione arteriosa improvvisa e/o insufficienza renale acuta (in particolare nei pazienti con stenosi dell'arteria renale).

Per i pazienti con ipertensione arteriosa in cui una terapia precedente con diuretici ha causato deficit di sodio, è necessario:

• sospendere il diuretico per 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE e, se necessario, riprendere successivamente il diuretico;
• oppure iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE con una dose iniziale bassa, aumentandola gradualmente.

Per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, si deve iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE alla dose minima, possibilmente dopo aver ridotto la dose del diuretico concomitante che induce perdita di potassio.

In tutti i casi è necessario monitorare la funzionalità renale (livello plasmatico di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitori dell'ACE.

Altre sostanze che possono causare ipokaliemia: anfotericina B per via endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti. Aumenta il rischio di ipokaliemia (effetto additivo). È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma e correggerlo se necessario. Ciò è particolarmente importante in caso di terapia concomitante con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l'uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Glicosidi cardiaci. L'ipokaliemia e/o l'ipomagnesiemia favoriscono l'effetto tossico dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e il controllo ECG, nonché la correzione della terapia se necessario.

Baclofene. Aumenta l'effetto antipertensivo. All'inizio del trattamento, ripristinare l'equilibrio idrico del paziente e monitorare la funzionalità renale.

Allopurinolo. L'uso concomitante con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Combinazioni che richiedono attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Nonostante la razionalità di questa combinazione per alcuni pazienti, è possibile lo sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (soprattutto nei pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). È necessario monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare un monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Aumenta il rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, dovuta al possibile sviluppo di insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, in particolare quelli ad anello. Non somministrare metformina se il livello plasmatico di creatinina supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall'uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'assunzione di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Ripristinare l'equilibrio idrico prima dell'uso di mezzi di contrasto iodati.

Antidepressivi triciclici, neurolettici. Aumenta l'effetto antipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Calcio (sali). Possibile sviluppo di ipercalcemia a causa della ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina, tacrolimus. Possibile aumento del livello plasmatico di creatinina senza variazione del livello circolante di ciclosporina, anche in assenza di deficit idrico e sodico.

Corticosteroidi, tetracosactide (per uso sistemico). Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Interazioni legate all'amlodipina

Dantrolene (infusione). Negli studi sugli animali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare con esito letale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. Nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e durante il suo trattamento, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina, a causa del rischio di iperkaliemia.

Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell'effetto ipotensivo.

Inibitori del CYP3A4. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, agenti antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento della concentrazione di amlodipina. Queste variazioni farmacocinetiche sono clinicamente più evidenti nei pazienti anziani. Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale regolazione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un'osservazione attenta per questi pazienti.

Induttori del CYP3A4.

L'uso concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo l'uso concomitante con induttori del CYP3A4, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (hypericum perforatum)).

Effetto dell'amlodipina su altri medicinali. Gli effetti ipotensivi dell'amlodipina potenziano l'azione ipotensiva di altri medicinali con proprietà antipertensive (effetto additivo). Studi clinici sull'interazione hanno dimostrato che l'amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina.

Tacrolimus. Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'uso concomitante di amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus quando usato in combinazione con amlodipina, è necessario monitorarne i livelli ematici e, se necessario, regolarne la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L'uso concomitante di amlodipina con inibitori mTOR può potenziarne l'effetto.

Ciclosporina. Studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o altre popolazioni, eccetto che in pazienti dopo trapianto renale, nei quali è stato osservato un aumento della concentrazione minima di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti dopo trapianto renale che assumono amlodipina, è necessario monitorare i livelli ematici di ciclosporina e, se necessario, ridurne la dose.

Simvastatina. L'uso di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla sua assunzione come monoterapia. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidino-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, l'uso di Arifam deve essere immediatamente interrotto a causa della presenza di indapamide nella sua composizione.

Fotosensibilità. Durante l'uso di diuretici tiazidici e tiazidino-simili sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere l'assunzione del medicinale. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dall'esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Precauzioni d'impiego

Crisi ipertensiva. Studi clinici specifici sulla sicurezza ed efficacia dell'amlodipino in caso di crisi ipertensiva non sono stati condotti.

Bilancio idrico ed elettrolitico

• Livello di sodio nel plasma. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, deve essere determinato il livello di sodio nel plasma. L'iponatriemia può inizialmente essere asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio. Nei pazienti anziani e in quelli affetti da cirrosi epatica, il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica secondaria compensatoria; frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio nel plasma. La riduzione del livello di potassio nel plasma con insorgenza di ipokaliemia rappresenta il principale rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidino-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto in presenza di grave ipokaliemia. È necessario prevenire l'insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) nei pazienti a rischio elevato, come pazienti anziani, pazienti malnutriti e/o che assumono numerosi farmaci, pazienti con cirrosi epatica associata a edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica (CIP) e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con allungamento del QT congenito o indotto da farmaci appartengono anch'essi al gruppo a rischio. In questi pazienti, ipokaliemia e bradicardia possono favorire lo sviluppo di aritmie gravi, compresa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, potenzialmente letale. In tutti i casi sopra citati è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel plasma. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. In caso di riscontro di ipokaliemia, si deve correggere il livello di potassio nel plasma. L'ipokaliemia riscontrata in concomitanza con bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge anche il livello di magnesio nel siero.

Magnesio nel plasma

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli ad essi correlati, compresa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

• Livello di calcio nel plasma. I diuretici tiazidici e tiazidino-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. L'insorgenza di ipercalcemia può essere associata a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, si deve interrompere il trattamento e valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Livello di glucosio nel sangue. A causa della presenza di indapamide nella composizione del medicinale, il controllo del livello di glucosio nel sangue è importante nei pazienti con diabete mellito, specialmente in presenza di ipokaliemia.

Insufficienza cardiaca. Arifam deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo condotto su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l'amlodipino rispetto al placebo. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, gli antagonisti del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte.

Funzionalità renale. I diuretici tiazidici e tiazidino-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel plasma < 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere corretto in base all'età, al peso corporeo e al sesso. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'assunzione di diuretici all'inizio del trattamento è associata a una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel plasma. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Negli anziani con insufficienza renale, l'amlodipino può essere utilizzato alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non dipendono dal grado di gravità dell'insufficienza renale. L'amlodipino non è dializzabile. Non sono stati condotti studi sull'efficacia del medicinale combinato Arifam in pazienti con disfunzione renale. Nei soggetti con compromissione della funzionalità renale, la dose del medicinale deve essere adattata in base alla dose di ciascun componente utilizzato come monoterapia.

Livello di acido urico nel sangue. Nei pazienti con anamnesi di gotta, esiste la possibilità di un aumento della frequenza delle crisi di gotta a causa dell'aumento del livello di acido urico nel sangue dovuto alla presenza di indapamide nella composizione del medicinale.

Funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell'amlodipino e un aumento dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo); non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con la dose più bassa. Il medicinale deve essere somministrato con cautela all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose. Non sono stati condotti studi mirati sull'efficacia del medicinale combinato Arifam in pazienti con disfunzione epatica. A causa delle proprietà dell'indapamide e dell'amlodipino, Arifam è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Pazienti anziani. Arifam deve essere somministrato ai pazienti anziani tenendo conto della funzionalità renale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma secondario ad angolo chiuso. I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono indurre una reazione idiosincrasica che causa effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono comparsa acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Atleti.

Gli atleti devono essere consapevoli che il medicinale contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. Arifam non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Livello di sodio. Arifam contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente "privo di sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Considerando l'effetto dei componenti del medicinale combinato Arifam sul decorso della gravidanza e sull'allattamento:

• l'uso del medicinale durante la gravidanza non è raccomandato;
• il medicinale non è raccomandato durante l'allattamento.

Gravidanza

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sull'uso dell'indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L'uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare una riduzione del volume ematico circolante (VEC) della donna incinta e del flusso ematico uteroplacentare, con conseguente ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, in rari casi, nei neonati sono state osservate ipoglicemia e trombocitopenia. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Avvertenze relative all'amlodipino. Studi sulla sicurezza dell'amlodipino in donne in gravidanza non sono stati condotti. Negli studi sugli animali, con dosi elevate, è stato osservato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva.

Allattamento

Avvertenze relative all'indapamide. I dati sulla penetrazione dell'indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidino-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione.

Avvertenze relative all'amlodipino.

L'amlodipino penetra nel latte materno. La frazione della dose assunta dalla madre e ricevuta dal neonato è stata stimata in un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati/lattanti è sconosciuto.

Fertilità

Avvertenze relative all'indapamide. Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato l'assenza di effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Avvertenze relative all'amlodipino. In alcuni pazienti, durante l'uso di bloccanti dei canali del calcio, sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sugli animali sono state osservate reazioni avverse che influenzano la fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Arifam ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari:

• L'indapamide non influenza la vigilanza, ma in singoli casi possono manifestarsi reazioni diverse legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci antipertensivi.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa.

• L'amlodipino può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se nei pazienti in trattamento con amlodipino si manifestano effetti indesiderati come vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la loro reattività può essere ridotta. Si raccomanda prudenza, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per somministrazione orale.

Una compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare, con un po' d'acqua. Dose massima giornaliera: 1 compressa (1,5 mg/10 mg).

L'uso della combinazione fissa non è previsto per l'inizio della terapia.

Qualora fosse necessario modificare il dosaggio, si raccomanda un titolazione individuale di ciascun componente della combinazione.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).
Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose raccomandata.

Pazienti anziani (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).
Nei pazienti anziani, Arifam deve essere utilizzato tenendo conto della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).
Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Per quanto riguarda i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio dell'amlodipina; pertanto, la dose deve essere scelta con cautela, iniziando con la dose più bassa possibile (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Uso pediatrico.

La sicurezza ed efficacia del medicinale Arifam nei bambini non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con Arifam nell'uomo.

Sovradosaggio con indapamide

Sintomi.
Non è stato osservato alcun effetto tossico con dosi di indapamide fino a 40 mg, pari a 27 volte la dose terapeutica. I sintomi di intossicazione acuta si manifestano principalmente come alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente possono manifestarsi nausea, vomito, ipotensione arteriosa, convulsioni, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, poliuria o oliguria, che possono condurre ad anuria (a causa di ipovolemia).

Trattamento.
Le misure di primo soccorso includono la rapida eliminazione della sostanza assunta mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dalla normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero.

Sovradosaggio con amlodipina

I dati riguardo a sovradosaggio volontario nell'uomo sono limitati.

Sintomi.
Dai dati disponibili si può presumere che l'assunzione di dosi molto elevate possa associarsi a una vasodilatazione periferica eccessiva e a una possibile tachicardia riflessa. È stato riportato ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, che può portare a shock con esito fatale.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio da amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca potrebbero rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento.
L'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un trattamento cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con sollevamento degli arti inferiori e controllo del volume ematico circolante e della diuresi. La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio potrebbe aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio. In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. L'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina in dose di 10 mg riduce la velocità di assorbimento di quest'ultimo. Poiché l'amlodipina presenta un elevato legame proteico, l'emodialisi probabilmente non sarà efficace.

Effetti indesiderati.

Quando somministrati singolarmente, in base al profilo di sicurezza registrato, le reazioni avverse più comunemente riportate per indapamide e amlodipino sono ipokaliemia, sonnolenza, capogiri, cefalea, disturbi visivi, diplopia, palpitazioni, vampate di calore, dispnea, dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione del ritmo di defecazione, diarrea, stitichezza, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulari, edema malleolare, crampi muscolari, edema, affaticamento e astenia.

Durante il trattamento con indapamide e amlodipino sono state riportate reazioni avverse con la seguente frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non frequente – amlodipino).

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia (molto raro – indapamide e amlodipino); trombocitopenia (molto raro – indapamide e amlodipino); agranulocitosi (molto raro – indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); anemia emolitica (molto raro – indapamide).

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro – amlodipino).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») (frequente – indapamide); iperglicemia (molto raro – amlodipino); ipercalcemia (molto raro – indapamide); iponatriemia con ipovolemia* (non frequente – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesemia (raro – indapamide).

Patologie del sistema nervoso: sonnolenza (frequente (soprattutto all’inizio del trattamento) – amlodipino); capogiri (frequente (soprattutto all’inizio del trattamento) – amlodipino); cefalea (raro – indapamide; frequente (soprattutto all’inizio del trattamento) – amlodipino); tremore (non frequente – amlodipino); disgeusia (non frequente – amlodipino); sincope (frequenza non nota – indapamide; non frequente – amlodipino); ipoestesia (non frequente – amlodipino); parestesia (raro – indapamide; non frequente – amlodipino); ipertonia (molto raro – amlodipino); neuropatia periferica (molto raro – amlodipino); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota – amlodipino); in caso di insufficienza epatica, può verificarsi encefalopatia epatica (frequenza non nota – indapamide) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie dell’occhio: disturbi visivi (frequenza non nota – indapamide; frequente – amlodipino); diplopia (frequente – amlodipino); miopia (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); essudato coroideale (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell’orecchio e del labirinto: acufeni (non frequente – amlodipino); vertigini (raro – indapamide).

Patologie cardiache: palpitazioni (frequente – amlodipino); infarto del miocardio (molto raro – amlodipino); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – indapamide; non frequente – amlodipino); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (frequenza non nota – indapamide) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie vascolari: vampate di calore (frequente – amlodipino); ipotensione arteriosa (molto raro – indapamide; non frequente – amlodipino); vasculite (molto raro – amlodipino).

Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino: dispnea (frequente – amlodipino); tosse (non frequente – amlodipino).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (frequente – amlodipino); nausea (raro – indapamide; frequente – amlodipino); vomito (non frequente – indapamide; non frequente – amlodipino); dispepsia (frequente – amlodipino); alterazione del ritmo di defecazione (frequente – amlodipino); secchezza orale (raro – indapamide; non frequente – amlodipino); pancreatite (molto raro – indapamide e amlodipino); gastrite (molto raro – amlodipino); iperplasia gengivale (molto raro – amlodipino); diarrea (frequente – amlodipino); stitichezza (raro – indapamide; frequente – amlodipino).

Patologie epatobiliari: epatite (frequenza non nota – indapamide; molto raro – amlodipino); ittero (molto raro – amlodipino); alterazione della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash maculopapulare (frequente – indapamide); porpora (non frequente – indapamide; non frequente – amlodipino); alopecia (non frequente – amlodipino); discromia cutanea (non frequente – amlodipino); iperidrosi (non frequente – amlodipino); prurito (non frequente – amlodipino); eruzione cutanea (non frequente – amlodipino); esantema (non frequente – amlodipino); angioedema (molto raro – indapamide; molto raro – amlodipino); orticaria (molto raro – indapamide; non frequente – amlodipino); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide; frequenza non nota – amlodipino); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide; molto raro – amlodipino); eritema multiforme (molto raro – amlodipino); dermatite esfoliativa (molto raro – amlodipino); edema di Quincke (molto raro – amlodipino); reazioni di fotosensibilità (sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità – indapamide; molto raro – amlodipino) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: edema malleolare (frequente – amlodipino); artralgia (non frequente – amlodipino); mialgia (frequenza non nota – indapamide; non frequente – amlodipino); crampi muscolari (frequenza non nota – indapamide; frequente – amlodipino); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide); dolore alla schiena (non frequente – amlodipino); possibile peggioramento del lupus eritematoso sistemico preesistente (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: disturbi della minzione (non frequente – amlodipino); nicturia (non frequente – amlodipino); poliuria (non frequente – amlodipino); insufficienza renale (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile (non frequente – amlodipino; non frequente – indapamide); ginecomastia (non frequente – amlodipino).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema (molto frequente – amlodipino); affaticamento (raro – indapamide; frequente – amlodipino); dolore toracico (non frequente – amlodipino); astenia (frequente – amlodipino); dolore (non frequente – amlodipino); malessere (non frequente – amlodipino).

Risultati anomali di esami di laboratorio: aumento di peso (non frequente – amlodipino); perdita di peso (non frequente – amlodipino); prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide); aumento della glicemia (frequenza non nota – indapamide) (la somministrazione di questi diuretici deve essere attentamente valutata prima di prescriverli a pazienti con gotta o diabete); aumento dell’acido urico ematico (frequenza non nota – indapamide) (la somministrazione di questi diuretici deve essere attentamente valutata prima di prescriverli a pazienti con gotta o diabete); aumento degli enzimi epatici (frequenza non nota – indapamide; molto raro** – amlodipino).

* Può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può causare alcalosi metabolica compensatoria secondaria; frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

** Generalmente dovuto a colestasi.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Negli studi di Fase II e III di confronto tra le dosi di 1,5 e 2,5 mg di indapamide, l’analisi del livello di potassio nel plasma ha evidenziato un effetto dose-dipendente:

• Indapamide alla dose di 1,5 mg: potassio nel plasma < 3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel plasma era di 0,23 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

15 compresse in blister di foglio di alluminio e pellicola in PVC. 2 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Richiedente.

Les Laboratoires Servier.

Sede del richiedente.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Per qualsiasi informazione sul medicinale, si prega di contattare Servier Ukraine SRL al telefono: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.