Аромазин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АРОМАЗИН (AROMASIN®)

Состав:

действующее вещество: exemestane;

1 таблетка содержит экземестана 25 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), гипромеллоза, полисорбат 80, кросповидон, диоксид кремния коллоидный водный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), стеарат магния; сахарная оболочка (гипромеллоза, эмульсия симетикона, макрогол 6000, сахароза, карбонат магния легкий, диоксид титана (Е 171), метилпарагидроксибензоат (Е 218), поливиниловый спирт, цетиловые эфиры воска, тальк, воск карнаубский); краска: шеллак, оксид железа (Е 172), оксид титана (Е 171), этиловый спирт, изобутиловый спирт.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, от почти белого до слегка сероватого цвета, диаметром около 6 мм, с цифрой 7663, нанесенной черной краской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02BG06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, структурно схожим с природным веществом андростендионом. У женщин в постменопаузе эстрогены вырабатываются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы представляет собой эффективный и селективный метод лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе экземестан значительно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (> 90 %) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %.

Экземестан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Незначительная андрогенная активность, вероятно связанная с 17-гидропроизводным, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. При исследованиях длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после проведения теста с АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована его селективность в отношении других ферментов, участвующих в стероидном обмене.

В связи с этим отсутствует необходимость в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, не зависящее от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза в результате снижения концентрации эстрогенов, что стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом (также и у женщин в постменопаузе).

Клиническая эффективность и безопасность.

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – межгрупповое исследование экземестана), в котором приняли участие 4724 женщины в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациентки, у которых не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения препарата Аромазин (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 3–2 лет для завершения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет.

Дальнейшее наблюдение с медианой 52 месяца в межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности дальнейшего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение препаратом Аромазин после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,76; p = 0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания был очевиден независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего проведения курса химиотерапии.

Применение препарата Аромазин также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (отношение рисков – 0,57; p = 0,04158).

В общей популяции исследования наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с отношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что соответствовало снижению риска летального исхода на 15 % в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при коррекции заранее заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего проведения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

Таблица 1.

* Логарифмический ранговый критерий; пациенты с ЭР+ = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

a Безрецидивная выживаемость определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода по любой причине.

b Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по любой причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04250), что соответствует клинически и статистически значимому снижению риска летального исхода на 17 %.

Результаты дополнительного исследования состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших Аромазин после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В целом по исследованию частота переломов, произошедших после начала лечения, оцениваемая в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, получавших Аромазин, по сравнению с группой применения тамоксифена (4,5 % и 3,3 % соответственно, p = 0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют о том, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия со срединой 33 % у пациентов, получавших Аромазин, по сравнению с отсутствием заметных изменений у пациентов, получавших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациентов, получавших Аромазин.

Дальнейшее наблюдение со срединой 87 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдения со срединой продолжительности лечения около 30 месяцев и срединой продолжительности дальнейшего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,84; p = 0,002).

В целом большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущего проведения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с малой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предыдущим проведением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другой предыдущей химиотерапией, а также неизвестным/отсутствующим статусом предыдущей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно продлевал выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,85; p = 0,02425).

Аромазин также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение данного периода наблюдения в исследовании (отношение рисков – 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при применении экземестана (373 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с отношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,08972), что соответствует снижению риска летального исхода на 11 % в пользу экземестана. При корректировке по заранее заданным прогностическим факторам (т.е. пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предыдущему проведению курса химиотерапии, применению гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов) наблюдалось статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,82; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 14 %.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния костной ткани, свидетельствуют о том, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 3–2 лет привело к увеличению потери костной массы в ходе этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное снижение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяца по сравнению со значением на исходном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и дальнейшего наблюдения, было значительно большим в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) по сравнению с 122 (5,2 %); p = 0,004), однако не было выявлено различий в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Заключительное дальнейшее наблюдение продолжительностью 119 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана (IES)

После терапии со срединой продолжительности около 30 месяцев и дальнейшего наблюдения со срединой продолжительности около 119 месяцев результаты показали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,86, p = 0,00393). Польза экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю ВБЗ была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущей химиотерапии.

Экземестан также значительно продлевал выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,83, p < 0,00152) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,86, p = 0,02213). Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы; однако эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков – 0,75, p = 0,10707).

В общей популяции исследования общая выживаемость статистически не различалась в двух группах: 467 смертей (19,9 %) в группе экземестана и 510 смертей (21,5 %) в группе тамоксифена (отношение рисков – 0,91, p = 0,15737, не скорректировано для множественных сравнений). Для подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков по общей выживаемости составило 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07881) в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена.

В общей популяции исследования наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14 % (отношение рисков по общей выживаемости (ОВ) 0,86; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0257) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном после корректировки по заранее определённым прогностическим факторам (т.е. пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предыдущему прохождению курса химиотерапии, применению гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

У пациентов, получавших экземестан, наблюдалась меньшая частота первичных случаев других (не молочной железы) видов рака по сравнению с пациентами, получавшими только тамоксифен (9,9 % по сравнению с 12,4 %).

В основном исследовании, в котором медиана продолжительности наблюдения для всех участников составляла 119 месяцев (0–163,94), а медиана продолжительности лечения экземестаном — 30 месяцев (0–40,41), переломы костей были зарегистрированы у 169 (7,3 %) пациентов в группе экземестана по сравнению с 122 (5,2 %) пациентами в группе тамоксифена (p = 0,004).

Результаты эффективности из IES у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях (ITT)

Таблица 2.

Лечение распространенного рака молочной железы.

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение препарата Аромазин в суточной дозе 25 мг продемонстрировало статистически значимое увеличение продолжительности выживания, времени до прогрессирования заболевания, времени до подтверждения отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартной гормональной терапией с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в постменопаузе, прогрессировавшим на фоне или после лечения тамоксифеном, который применялся в качестве адъювантной терапии или терапии первой линии при метастатическом раке.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приема таблеток препарата Аромазин экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что она ограничена эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. После однократного приема дозы 25 мг средний уровень в плазме достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременный прием препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %.

Распределение.

Объем распределения экземестана без поправки на пероральную биодоступность составляет приблизительно 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, а конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредсказуемым образом после применения повторных доз.

Выведение.

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYP3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без поправки на пероральную биодоступность.

Что касается ингибирования ароматазы, эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (по 40 %) экземестана, меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы.

Возраст.

Существенной корреляции между системной экспозицией препарата Аромазин и возрастом пациентов не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CL_кр < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространённого рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых отмечено прогрессирование заболевания после терапии антиэстрогенами. Эффективность не была продемонстрирована у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 (CYP3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику экземестана.

В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, при суточной дозе 600 мг и однократной дозе экземестана 25 мг, значения AUC экземестана снизились на 54 %, а С_max — на 41 %. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств, как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин) и фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный, которые, как известно, индуцируют CYP3А4, может снижать эффективность препарата Аромазин.

Аромазин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения препарата Аромазин с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Аромазин не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется.

Особенности применения.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в соответствующих клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Аромазин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Таблетки Аромазин содержат сахарозу, их нельзя назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Таблетки Аромазин содержат метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

Аромазин является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов; при применении препарата наблюдалось снижение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск его развития, следует оценить минеральную плотность костей на исходном уровне, руководствуясь текущими клиническими рекомендациями и практиками. Оценку минеральной плотности костей у пациентов с распространенным заболеванием следует проводить индивидуально.

Хотя недостаточно данных о влиянии терапии на потерю минеральной плотности костей, вызванную препаратом Аромазин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, получающих Аромазин, и начинать лечение или профилактику остеопороза у пациентов из группы риска.

Перед началом лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычную оценку уровней 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

1 таблетка содержит 30,2 мг сахарозы и 0,003 мг метилпарагидроксибензоата (E 218).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Клинические данные по применению препарата Аромазин у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Аромазин противопоказан к применению у беременных женщин.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Аромазин не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста.

Врач должен обсудить необходимость применения соответствующих контрацептивных мер с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном периоде или недавно перешедшими в постменопаузальный период, до тех пор, пока их постменопаузальный статус не будет полностью подтвержден (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Экземестан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

При применении экземестана сообщалось о сонливости, сонливом состоянии, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить, что при возникновении этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты.

Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды.

У пациентов с раком молочной железы ранних стадий лечение препаратом Аромазин необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом Аромазин после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациентов с распространённым раком молочной железы лечение препаратом Аромазин следует продолжать до явной прогрессии опухоли.

Пациентам с нарушением функции печени или почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат не рекомендуется для применения детям.

Передозировка.

Проводились клинические исследования применения препарата Аромазин в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг в сутки женщинам в период постменопаузы с распространённым раком молочной железы; данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Разовая доза препарата Аромазин, которая может вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальный исход отмечался после однократного перорального введения дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м². Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, включая частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Побочные реакции.

Аромазин в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сут; нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 7,4 % у пациенток с ранним раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Аромазин после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее часто сообщали о таких нежелательных явлениях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 2,8 % в общей популяции пациентов с распространённым раком молочной железы. Наиболее часто сообщали о таких нежелательных явлениях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %).

Большинство нежелательных явлений можно объяснить нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже по классам систем органов и частоте.

Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения**; часто – тромбоцитопения**; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Метаболические и нарушения питания: часто – анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сонливость.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит†, холестатический гепатит†.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулёз†.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль*; часто – перелом, остеопороз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферические отёки, астения.

* Включает артралгию, а также реже боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространённым раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших Аромазин, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией. Однако средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов со временем значительно не изменялись, и соответствующего увеличения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях раннего рака молочной железы.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице 3 приведены показатели частоты предопределённых побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с ранним раком молочной железы, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом, а также в течение периода до 30 дней после её завершения.

Таблица 3.

В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составляла 4,5 % и 4,2 % соответственно. Не наблюдалось никаких значимых различий по отдельным сердечно-сосудистым явлениям, включая артериальную гипертензию (9,9 % против 8,4 %), инфаркт миокарда (0,6 % против 0,2 %) и сердечную недостаточность (1,1 % против 0,7 %).

В межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % против 2,1 %).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин в постменопаузальном периоде с ранними стадиями рака молочной железы низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все остальные проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в обеих группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % против < 0,1 %). Большинство пациентов, принимавших экземестан и имевших язву желудка, также одновременно принимали нестероидные противовоспалительные препараты и/или принимали их ранее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Италия С.р.л./Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АП), Италия/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.