Aromasin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AROMAZIN (AROMASINÒ)

Composición:

Principio activo: exemestano;

Cada comprimido contiene 25 mg de exemestano;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), hipromelosa, polisorbato 80, crospovidona, dióxido de silicio coloidal acuoso, celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico (tipo A), estearato de magnesio; revestimiento entérico (hipromelosa, emulsión de simeticona, macrogol 6000, sacarosa, carbonato de magnesio ligero, dióxido de titanio (E 171), parahidroxibenzoato de metilo (E 218), alcohol polivinílico, ésteres céticos de la cera, talco, cera de carnauba); tinta: laca, óxido de hierro (E 172), óxido de titanio (E 171), alcohol etílico, alcohol isobutílico.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco casi hasta ligeramente grisáceo, de aproximadamente 6 mm de diámetro, con la inscripción "7663" impresa en tinta negra en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y agentes análogos. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC L02BG06.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa, cuya estructura es similar a la de la sustancia natural androstendiona. En mujeres en período posmenopáusico, los estrógenos se producen principalmente mediante la conversión de andrógenos en estrógenos por acción de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La inhibición de la aromatasa, bloqueando así la formación de estrógenos, constituye un método eficaz y selectivo para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres en período posmenopáusico. En mujeres en período posmenopáusico, exemestano redujo significativamente la concentración de estrógenos en suero a partir de una dosis de 5 mg; la reducción máxima (> 90 %) se alcanza con una dosis de 10–25 mg. En pacientes posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron 25 mg del fármaco diariamente, el nivel total de aromatasa se redujo en un 98 %.

Exemestano no posee actividad progestogénica ni estrogénica. Se observó una ligera actividad androgénica, probablemente relacionada con el derivado 17-hidro, principalmente con el uso del fármaco en dosis altas. Durante estudios de administración diaria prolongada, exemestano no afectó la biosíntesis de hormonas como el cortisol o la aldosterona en las glándulas suprarrenales, cuyos niveles se midieron antes o después de la prueba con ACTH (hormona adrenocorticotrópica); esto demostró su selectividad frente a otras enzimas implicadas en el metabolismo esteroideo.

Por consiguiente, no es necesaria la terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralcorticoides. Se observa un ligero aumento independiente de la dosis en los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH), incluso con dosis bajas; este efecto, sin embargo, es esperado para los fármacos de este grupo farmacológico; probablemente se desarrolla por un mecanismo de retroalimentación en el nivel de la hipófisis, como consecuencia de la disminución de la concentración de estrógenos, lo que estimula la secreción de gonadotropinas por la hipófisis (también en mujeres en período posmenopáusico).

Eficacia clínica y seguridad.

Terapia adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (IES – Estudio Intergrupos de Exemestano), realizado con 4724 mujeres en período posmenopáusico con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o con estado de receptores de estrógenos no determinado, los pacientes que no habían presentado recidiva tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno fueron aleatorizados para recibir Aromasin (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) durante 3–2 años adicionales, con el fin de completar un curso total de terapia hormonal de 5 años.

Seguimiento adicional con mediana de 52 meses en el estudio intergrupos de exemestano.

Los resultados con una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 52 meses demostraron que el tratamiento continuado con Aromasin tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de seguimiento del estudio, Aromasin redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos – 0,76; p = 0,00015). El efecto más favorable del uso de exemestano en comparación con tamoxifeno respecto a la supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

El uso de Aromasin también redujo significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral (razón de riesgos – 0,57; p = 0,04158).

En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con exemestano (222 muertes) en comparación con tamoxifeno (262 muertes), con una razón de riesgos de 0,85 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15 % en el riesgo de muerte a favor de exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 23 % (razón de riesgos para la supervivencia global – 0,77; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0069) con exemestano en comparación con tamoxifeno, tras ajustar por factores pronósticos predeterminados (es decir, estado de los receptores de estrógenos, estado de los ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos).

Resultados principales de la evaluación de eficacia en todos los pacientes (población de pacientes según el tratamiento asignado) y en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos tras 52 meses

Tabla 1.

* Prueba de rango logarítmico; pacientes ER+ = pacientes con receptores de estrógeno positivos.

a La supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa.

b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama.

c La supervivencia libre de recidivas sistémicas se define como el primer caso de recidiva sistémica o muerte por cáncer de mama.

d La supervivencia global se define como el momento de la muerte por cualquier causa.

Los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados mostraron una razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global del 0,83 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17 % en el riesgo de muerte.

Los resultados de un estudio adicional sobre el estado óseo dentro del ensayo intergrupo con exemestano mostraron una disminución moderada de la densidad mineral ósea en mujeres que recibieron Aromasin tras 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno. En el estudio general, la frecuencia de fracturas ocurridas tras el inicio del tratamiento, evaluada durante el periodo de tratamiento de 30 meses, fue mayor en los pacientes que recibieron Aromasin en comparación con el grupo que recibió tamoxifeno (4,5 % frente a 3,3 %, respectivamente, p = 0,038).

Los resultados del estudio adicional sobre el estado del endometrio dentro del ensayo intergrupo con exemestano indican que, tras 2 años de tratamiento, se observó una reducción del grosor endometrial con una mediana del 33 % en los pacientes que recibieron Aromasin, en comparación con la ausencia de cambios notables en los pacientes que recibieron tamoxifeno. El engrosamiento endometrial registrado al inicio del tratamiento con el fármaco investigado volvió a la normalidad (< 5 mm) en el 54 % de los pacientes que recibieron Aromasin.

Seguimiento adicional con mediana de 87 meses en el ensayo intergrupo con exemestano.

Los resultados con una mediana de tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 87 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el periodo de estudio, Aromasin redujo significativamente el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 16 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos 0,84; p = 0,002).

En general, la mayor ventaja del uso de exemestano en comparación con tamoxifeno respecto al indicador de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia o terapia hormonal previa. No se observó significación estadística en varios subgrupos con muestras pequeñas. Estos mostraron una tendencia favorable al exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o con quimioterapia previa según el régimen CMF (ciclofosfamida + metotrexato + 5-fluorouracilo). En pacientes con estado ganglionar desconocido, con otro régimen previo de quimioterapia y con estado previo de terapia hormonal desconocido/ausente, se observó una tendencia estadísticamente no significativa favorable al tamoxifeno.

Además, el exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (razón de riesgos – 0,82; p = 0,00263) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (razón de riesgos – 0,85; p = 0,02425).

Aromasin también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo durante este periodo de observación en el estudio (razón de riesgos – 0,74; p = 0,12983). En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con el uso de exemestano (373 muertes) en comparación con tamoxifeno (420 muertes), con una razón de riesgos de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,08972), lo que representa una reducción del 11 % en el riesgo de muerte a favor del exemestano. Tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógeno, estado de los ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del 18 % en el riesgo de muerte (razón de riesgos para la supervivencia global – 0,82; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0082) con el uso de exemestano en comparación con tamoxifeno en la población general del estudio.

Los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados mostraron una razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global del 0,86 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte.

Los resultados del estudio adicional sobre el estado óseo indican que el uso de exemestano durante 2-3 años tras el tratamiento con tamoxifeno durante 3-2 años provocó un aumento en la pérdida de masa ósea durante dicho tratamiento (cambio medio en porcentaje de densidad mineral ósea (DMO) respecto al valor basal a los 36 meses: -3,37 (columna vertebral), -2,96 (cadera completa) con exemestano y -1,29 (columna vertebral), -2,02 (cadera completa) con tamoxifeno). Sin embargo, al final del periodo de seguimiento post-tratamiento de 24 meses, el cambio en el valor de DMO respecto al valor basal fue mínimo en ambos grupos de tratamiento, siendo la disminución final en el valor de DMO ligeramente mayor en el grupo de tamoxifeno en todos los sitios (cambio medio en porcentaje de DMO a los 24 meses respecto al valor basal: -2,17 (columna vertebral), -3,06 (cadera completa) con exemestano y -3,44 (columna vertebral), -4,15 (cadera completa) con tamoxifeno).

El número total de fracturas registradas durante los periodos de tratamiento y seguimiento posterior fue significativamente mayor en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (169 (7,3 %) frente a 122 (5,2 %); p = 0,004), aunque no se observaron diferencias en el número de fracturas registradas como consecuencia de osteoporosis.

Seguimiento posterior final de 119 meses en el ensayo intergrupo con exemestano (IES)

Tras una terapia con una mediana de duración de aproximadamente 30 meses y un seguimiento posterior con una mediana de aproximadamente 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, exemestano redujo el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 14 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos – 0,86, p = 0,00393). La ventaja de exemestano frente a tamoxifeno respecto a la SLE fue evidente independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

Exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (razón de riesgos – 0,83, p < 0,00152) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (razón de riesgos – 0,86, p = 0,02213). Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral; sin embargo, el efecto ya no fue estadísticamente significativo (razón de riesgos – 0,75, p = 0,10707).

En la población general del estudio, la supervivencia global no difirió estadísticamente entre los dos grupos: 467 muertes (19,9 %) en el grupo de exemestano y 510 muertes (21,5 %) en el grupo de tamoxifeno (razón de riesgos – 0,91, p = 0,15737, sin ajustar para comparaciones múltiples). Para el subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados, la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue del 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07881) en el grupo de exemestano en comparación con el grupo de tamoxifeno.

En la población general del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte (razón de riesgos para la supervivencia global (SG) 0,86; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0257) con el uso de exemestano en comparación con tamoxifeno tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógeno, estado de los ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos).

En los pacientes que recibieron exemestano, se observó una menor frecuencia de casos primarios de otros tipos de cáncer (no de mama) en comparación con los pacientes que recibieron solo tamoxifeno (9,9 % frente a 12,4 %).

En el estudio principal, donde la mediana de duración del seguimiento para todos los participantes fue de 119 meses (0-163,94) y la mediana de duración del tratamiento con exemestano fue de 30 meses (0-40,41), se registraron fracturas óseas en 169 (7,3 %) pacientes en el grupo de exemestano en comparación con 122 (5,2 %) en el grupo de tamoxifeno (p = 0,004).

Resultados de eficacia del IES en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales (ITT)

Tabla 2.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado.

En un estudio clínico aleatorizado, comparativo y controlado, el uso del medicamento Aromasin en una dosis diaria de 25 mg demostró un aumento estadísticamente significativo del tiempo de supervivencia, del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y del tiempo hasta la falta de respuesta al tratamiento, en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que progresó durante o después del tratamiento con tamoxifeno, utilizado como terapia adyuvante o como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral de tabletas del medicamento Aromasin, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida desde el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos no se ha determinado, aunque se espera que la distribución esté limitada por el efecto de primer paso. Un efecto similar provocó que el índice de biodisponibilidad absoluta en ratas y perros fuera del 5 %. Tras una dosis única de 25 mg, la concentración media en plasma alcanza su máximo a las 2 horas y es de 18 ng/ml. La administración concomitante del medicamento junto con alimentos aumenta su biodisponibilidad en un 40 %.

Distribución.

El volumen de distribución del exemestano, sin corrección por biodisponibilidad oral, es de aproximadamente 20.000 l. La farmacocinética del exemestano es lineal y el periodo de semivida terminal es de 24 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es del 90 % y no depende de la concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos. El exemestano no se acumula de forma impredecible tras la administración de dosis repetidas.

Eliminación.

El exemestano se metaboliza mediante la oxidación del grupo metileno (6) por acción del isoenzima CYP3A4 y/o mediante la reducción del grupo 17-ceto por aldoketorreductasa, seguido de conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h, sin corrección por biodisponibilidad oral.

Con respecto a la inhibición de la aromatasa, estos metabolitos son inactivos o menos activos que el compuesto original. La cantidad de fármaco excretado sin cambios en la orina es del 1 % de la dosis. Una cantidad similar (40 %) del exemestano marcado con isótopo 14C se excretó por orina y heces durante una semana.

Grupos especiales.

Edad.

No se observó una correlación significativa entre la exposición sistémica al medicamento Aromasin y la edad de los pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con afectación renal grave (CLcr < 30 ml/min), el nivel de exposición sistémica al exemestano fue dos veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con afectación hepática de grado moderado o grave, el nivel de exposición al exemestano fue 2 a 3 veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptores de estrógenos positivos en la postmenopausia, tras 2-3 años de terapia adyuvante inicial con tamoxifeno.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado postmenopáusico natural o inducido, en las que se ha observado progresión de la enfermedad tras la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado eficacia en pacientes con receptores de estrógenos negativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición». El medicamento también está contraindicado en mujeres en período premenopáusico, así como en mujeres durante el embarazo o la lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los resultados de estudios in vitro indicaron que este medicamento es metabolizado por el citocromo P450 (CYP3A4) y por las aldoketo reductasas (ver sección «Farmacocinética»), y que no inhibe ninguno de los principales isoformas CYP. En un estudio farmacocinético clínico se determinó que la inhibición específica de CYP3A4 por ketoconazol no ejerce un efecto significativo sobre la farmacocinética del exemestano.

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor del CYP450, con una dosis diaria de 600 mg y una dosis única de exemestano de 25 mg, el valor de AUC del exemestano disminuyó en un 54 % y la Cmax en un 41 %. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada, la administración concomitante de medicamentos como la rifampicina, medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo fenitoína y carbamazepina) y fitoterapéuticos que contengan hipérico (Hypericum perforatum), conocidos por inducir CYP3A4, podría reducir la eficacia del medicamento Aromasin.

Aromasin debe administrarse con precaución junto con medicamentos que son metabolizados por CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho. No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de Aromasin con otros medicamentos antineoplásicos.

Aromasin no debe administrarse con medicamentos que contengan estrógenos, ya que su acción farmacológica se anula cuando se administran simultáneamente.

Características de aplicación.

Aromasin no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por tanto, en casos clínicos apropiados, se debe confirmar el estado postmenopáusico mediante la evaluación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Aromasin debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Las tabletas de Aromasin contienen sacarosa, por lo que no deben administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Las tabletas de Aromasin contienen metilparahidroxibenzoato, que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Aromasin es un medicamento que reduce significativamente los niveles de estrógenos; se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea y un aumento en la frecuencia de fracturas tras el tratamiento con este medicamento (véase la sección «Farmacodinámica»). Al inicio del tratamiento adyuvante con este medicamento en mujeres que padecen osteoporosis o que tienen riesgo de desarrollarla, se debe evaluar la densidad mineral ósea basal, de acuerdo con las recomendaciones y prácticas clínicas actuales. La densidad mineral ósea en pacientes con enfermedad avanzada debe evaluarse de forma individualizada.

Aunque no hay datos suficientes sobre el impacto del tratamiento en la pérdida de densidad mineral ósea provocada por Aromasin, es necesario realizar un seguimiento de los pacientes que reciben este medicamento y comenzar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis en aquellos que presenten factores de riesgo.

Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, se debe realizar una evaluación habitual de los niveles de 25-hidroximetabolitos de vitamina D, ya que en mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos es frecuente un déficit grave de vitamina D. Las mujeres con déficit de vitamina D deben recibir suplementación adecuada.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente carece de sodio.

1 tableta contiene 30,2 mg de sacarosa y 0,003 mg de metilparahidroxibenzoato (E 218).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos clínicos sobre el uso de Aromasin en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva; por tanto, Aromasin está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el exemestano se excreta en la leche materna. Aromasin no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Mujeres en período perimenopáusico o mujeres en edad fértil.

El médico debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que puedan quedar embarazadas, así como con aquellas que se encuentren en el período perimenopáusico o que hayan pasado recientemente a la postmenopausia, hasta que su estado postmenopáusico esté completamente confirmado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El exemestano tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de exemestano se han notificado casos de somnolencia, somnolencia diurna, astenia y mareo. Los pacientes deben ser informados de que, si presentan estos síntomas, podrían verse afectadas sus reacciones físicas y/o psíquicas necesarias para conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada.

Se recomienda tomar Aromasin en una dosis de 25 mg una vez al día, preferiblemente después de las comidas.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, el tratamiento con Aromasin debe continuar hasta completar un régimen hormonal adyuvante secuencial combinado de cinco años (continuación del tratamiento con Aromasin tras la administración de tamoxifeno) o hasta la reaparición de recidiva tumoral.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Aromasin debe continuar mientras no sea evidente la progresión tumoral.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento no se recomienda para su uso en niños.

Sobredosis.

Se han realizado estudios clínicos sobre la administración del medicamento Aromasin en dosis únicas de hasta 800 mg en mujeres voluntarias sanas y en dosis de hasta 600 mg al día en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; los datos obtenidos indican una buena tolerabilidad de estas dosis. No se ha determinado una dosis única de Aromasin que pueda provocar síntomas peligrosos para la vida. En estudios realizados en animales, la mortalidad se registró tras la administración oral única de dosis equivalentes a 2000 y 4000 veces la dosis humana recomendada, expresada en mg/m². No existe antídoto específico para la sobredosis; se debe realizar un tratamiento sintomático. Está indicado un tratamiento de soporte general, incluyendo un monitoreo frecuente de los parámetros vitales básicos y una observación cuidadosa del paciente.

Reacciones adversas

Aromasin fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos con la dosis estándar de 25 mg/día; los eventos adversos fueron normalmente de intensidad leve a moderada. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales que recibieron terapia adyuvante con Aromasin tras un tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y fatiga (16 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 2,8 % en la población general de pacientes con cáncer de mama metastásico. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de los eventos adversos pueden explicarse como consecuencias farmacológicas normales del bloqueo del estrógeno (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización del medicamento se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes – leucopenia**; frecuentes – trombocitopenia**; frecuencia desconocida – disminución del número de linfocitos**.

Del sistema inmunológico: poco frecuentes – hipersensibilidad.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuentes – anorexia.

Del sistema psíquico: muy frecuentes – depresión, insomnio.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, mareo; frecuentes – síndrome del túnel carpiano, parestesia; raras – somnolencia.

Del sistema vascular: muy frecuentes – sofocos.

Del aparato gastrointestinal: muy frecuentes – dolor abdominal, náuseas; frecuentes – vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Del sistema hepatobiliar: muy frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; raras – hepatitis†, hepatitis colestásica†.

De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – sudoración excesiva; frecuentes – alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; raras – pustulosis exantemática aguda generalizada†.

Del sistema osteoarticular y óseo: muy frecuentes – dolor articular y dolor musculoesquelético*; frecuentes – fracturas, osteoporosis.

Trastornos generales y en el lugar de administración: muy frecuentes – dolor, fatiga; frecuentes – edema periférico, astenia.

* Incluye artralgia y, con menor frecuencia, dolor en extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

** En pacientes con cáncer de mama metastásico, los casos de trombocitopenia y leucopenia fueron raros. Una disminución periódica del número de linfocitos se observó en aproximadamente el 20 % de los pacientes tratados con Aromasin, especialmente en aquellos con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores medios del recuento de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo, y no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones virales. Estos efectos no se observaron en pacientes tratados en estudios de cáncer de mama en estadios iniciales.

† Frecuencia calculada según la regla 3/X.

En la tabla 3 se muestran las frecuencias de reacciones adversas y enfermedades predefinidas en un estudio comparativo de exemestano en pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, independientemente de la relación causal, registradas en pacientes que recibieron el tratamiento con el fármaco en estudio y durante el período hasta 30 días después de la finalización del mismo.

Tabla 3.

En un estudio comparativo con exemestano, la frecuencia de eventos de isquemia miocárdica en los grupos tratados con exemestano y tamoxifeno fue del 4,5 % y del 4,2 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo hipertensión arterial (9,9 % frente al 8,4 %), infarto de miocardio (0,6 % frente al 0,2 %) e insuficiencia cardíaca (1,1 % frente al 0,7 %).

En el estudio comparativo con exemestano, el uso de exemestano se asoció con una mayor frecuencia de hipercolesterolemia en comparación con el uso de tamoxifeno (3,7 % frente al 2,1 %).

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado con mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales de bajo riesgo, que recibieron tratamiento con exemestano (N = 73) o placebo (N = 73) durante 24 meses, el uso de exemestano se asoció con una reducción media en los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) del 7-9 %, en comparación con un aumento del 1 % en el grupo placebo. También se observó una reducción en los niveles de apolipoproteína A1 del 5-6 % en el grupo tratado con exemestano, frente a una reducción del 0-2 % en el grupo placebo. El impacto sobre todos los demás parámetros lipídicos analizados (niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad [LDL], triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína-a) fue similar en ambos grupos de tratamiento. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

En el estudio comparativo con exemestano, la úlcera gástrica se observó con mayor frecuencia en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (0,7 % frente a < 0,1 %). La mayoría de los pacientes que usaban exemestano y presentaron úlcera gástrica también estaban tomando simultáneamente antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o los habían tomado previamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

15 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón o 20 comprimidos por blíster, 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.