Aromazin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AROMAZIN (AROMASINÒ)

Skład:

substancja czynna: exemestan;

1 tabletka zawiera 25 mg exemestanu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), hydroksypropylometyloceluloza, polisorbat 80, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny wodny, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu; powłoka cukrowa (hydroksypropylometyloceluloza, emulsja simetikonu, makrogol 6000, sacharoza, węglan magnezu lekki, dwutlenek tytanu (E 171), metylo-p-hydroksybenzoan (E 218), poliwinylowy alkohol, etery wosku cetylowego, talk, wosk karbowski); tusz: lak, tlenek żelaza (E 172), tlenek tytanu (E 171), alkohol etylowy, alkohol izobutylowy.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką cukrową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką cukrową, od niemal białej do lekko szarawej barwy, o średnicy ok. 6 mm, z oznaczeniem 7663 w czarnym tuszu po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i środki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Ekszemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez inhibicję aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia raka piersi związanego z hormonami u kobiet w okresie menopauzy. U kobiet w okresie menopauzy ekszemestan znacząco obniżał stężenie estrogenów w surowicy krwi począwszy od dawki 5 mg; maksymalne obniżenie (> 90%) osiągane jest przy dawkowaniu 10–25 mg. U pacjentek w okresie menopauzy z rozpoznanym rakiem piersi, które otrzymywały 25 mg leku dziennie, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98%.

Ekszemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielka aktywność androgenowa, najprawdopodobniej związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu leku w wysokich dawkach. W badaniach długoterminowego codziennego stosowania ekszemestan nie wpływał na biosyntezę takich hormonów jak kortyzol czy aldosteron w nadnerczach, mierzony poziom tych hormonów przed lub po teście z ACTH (hormon adrenokortykotropowy); w ten sposób wykazano selektywność wobec innych enzymów biorących udział w metabolizmie steroidowym.

W związku z tym nie ma potrzeby terapii zastępczej glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami. Obserwuje się niewielkie, niezależne od dawki podwyższenie poziomów hormonu люtekotropowego i folikulotropowego w surowicy krwi nawet przy niskich dawkach; ten efekt jest jednak oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; prawdopodobnie rozwija się on na zasadzie sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki w wyniku obniżenia stężenia estrogenów, co stymuluje wydzielanie przez przysadkę gonadotropin (również u kobiet w okresie menopauzy).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Leczenie adiuwantowe wczesnych stadiów raka piersi.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu (IES – badanie międzyporównawcze ekszemestanu), w którym wzięło udział 4724 kobiety w okresie menopauzy z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe lub pierwotnym rakiem piersi z nieokreślonym wynikiem testu na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie zaobserwowano nawrotu po 2–3 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem, zostały zrandomizowane do stosowania leku Aromazin (25 mg/dobę) lub tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę) przez 3–2 lata w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu terapii hormonalnej.

Dodatkowe obserwacje z medianą 52 miesiące w badaniu międzyporównawczym ekszemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy oraz medianą czasu dalszej obserwacji około 52 miesiące wykazały, że dalsze leczenie lekiem Aromazin po 2–3 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania Aromazin obniżył ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,76; p = 0,00015). Bardziej pozytywny efekt stosowania ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaźnika przeżycia wolnego od choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszego poddania się chemioterapii.

Stosowanie leku Aromazin znacząco również obniżało ryzyko rozwoju nowotworu piersi po stronie przeciwnej (stosunek ryzyka – 0,57; p = 0,04158).

W ogólnej populacji badania obserwowano tendencję do poprawy ogólnej przeżywalności przy stosowaniu ekszemestanu (222 przypadków śmiertelnych) w porównaniu z tamoksyfenem (262 przypadki śmiertelne), przy stosunku ryzyka 0,85 (test logarytmiczno-rangowy: p = 0,07362), co odpowiadało 15% redukcji ryzyka zgonu na korzyść ekszemestanu. Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (stosunek ryzyka dla ogólnej przeżywalności – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0069) obserwowano przy stosowaniu ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku testu na receptory estrogenowe, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego poddania się chemioterapii, stosowania hormonozastępczej terapii oraz bisfosfonianów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentek (populacja pacjentek według zamiarów leczenia) oraz u pacjentek z rakiem z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 52 miesiącach

Tabela 1.

* Kryterium logarytmiczno-rangowe; pacjenci z ER+ = pacjenci z dodatnim wynikiem testu receptorów estrogenowych.

a Przeżycie wolne od choroby definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, nowotworu gruczołu piersiowego po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie wolne od raka piersi definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub systemowego, nowotworu gruczołu piersiowego po przeciwnej stronie lub zgonu z powodu raka piersi.

c Przeżycie wolne od nawrotów systemowych definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu systemowego lub zgonu z powodu raka piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako wystąpienie zgonu z dowolnej przyczyny.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub niejednoznacznym wynikiem testu receptorów estrogenowych wykazały, że nieskorygowane stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosił 0,83 (kryterium logarytmiczno-rangowe: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 17 %.

Wyniki dodatkowego badania stanu tkanki kostnej w ramach badania międzygrupowego ekszemestanu wykazały umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości u kobiet stosujących Aromazin po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem. W całym badaniu częstość złamań występujących po rozpoczęciu leczenia, oceniana w okresie leczenia trwającym 30 miesięcy, była wyższa u pacjentów stosujących Aromazin w porównaniu z grupą stosującą tamoksyfen (4,5 % i 3,3 % odpowiednio, p = 0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu endometrium w ramach badania międzygrupowego ekszemestanu wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianie 33 % u pacjentów stosujących Aromazin w porównaniu z brakiem istotnej zmiany u pacjentów stosujących tamoksyfen. Grubienie endometrium zarejestrowane na początku stosowania badanego leku powróciło do normy (< 5 mm) u 54 % pacjentów stosujących Aromazin.

Dalsze obserwacje z medianą 87 miesięcy w badaniu międzygrupowym ekszemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszych obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie ekszemestanem po 2–3 latach adiuwantnej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania Aromazin istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16 % w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka 0,84; p = 0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaźnika przeżycia wolnego od choroby była oczywista niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszego poddania się chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została stwierdzona w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazały one tendencję na korzyść ekszemestanu u pacjentów z więcej niż 9 dodatnimi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentów z nieznanym statusem węzłów, inną wcześniejszą chemioterapią oraz nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Ponadto ekszemestan znacząco wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (stosunek ryzyka – 0,82; p = 0,00263) oraz przeżycie wolne od nawrotów systemowych (stosunek ryzyka – 0,85; p = 0,02425).

Aromazin również zmniejszał ryzyko raka piersi po przeciwnej stronie, choć efekt ten nie był już statystycznie istotny w trakcie tego okresu obserwacji w badaniu (stosunek ryzyka – 0,74; p = 0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu ekszemestanu (373 zgonów) w porównaniu z tamoksyfenem (420 zgonów) ze stosunkiem ryzyka – 0,89 (kryterium logarytmiczno-rangowe: p = 0,08972), co oznaczało zmniejszenie ryzyka zgonu o 11 % na korzyść ekszemestanu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. testu receptorów estrogenowych, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego poddania się chemioterapii, stosowania terapii zastępczej hormonami i bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18 % (stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0082) przy stosowaniu ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub niejednoznacznym wynikiem testu receptorów estrogenowych wykazały, że nieskorygowany stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosił 0,86 (kryterium logarytmiczno-rangowe: p = 0,04262), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 14 %.

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu tkanki kostnej wskazują, że stosowanie ekszemestanu przez 2–3 lata po zastosowaniu tamoksyfenu przez 3–2 lata doprowadziło do zwiększenia utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach: -3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu ekszemestanu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednakże pod koniec okresu po leczeniu trwającym 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem początkowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe dla wszystkich obszarów (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością na poziomie wyjściowym: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu ekszemestanu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresach leczenia i dalszych obserwacji była istotnie większa w grupie leczenia ekszemestanem w porównaniu z grupą leczenia tamoksyfenem (169 (7,3 %) w porównaniu z 122 (5,2 %); p = 0,004), jednak nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy.

Ostateczne dalsze obserwacje trwające 119 miesięcy w badaniu międzygrupowym ekszemestanu (IES)

Po terapii z medianą czasu trwania około 30 miesięcy i dalszych obserwacjach z medianą czasu trwania około 119 miesięcy wyniki wykazały, że dalsze leczenie ekszemestanem po 2–3 latach terapii adiuwantnej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją terapii tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w okresie obserwacji badania ekszemestan zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 14 % w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,86, p = 0,00393). Korzyść ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do DFS była oczywista niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii.

Ekszemestan znacząco wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (stosunek ryzyka – 0,83, p < 0,00152) i przeżycie wolne od nawrotów systemowych (stosunek ryzyka – 0,86, p = 0,02213). Ekszemestan zmniejszał również ryzyko raka piersi po przeciwnej stronie; jednak efekt ten nie był już statystycznie istotny (stosunek ryzyka – 0,75, p = 0,10707).

W ogólnej populacji badania przeżycie ogólne statystycznie nie różniło się w obu grupach: 467 zgonów (19,9 %) w grupie ekszemestanu i 510 zgonów (21,5 %) w grupie tamoksyfenu (stosunek ryzyka – 0,91, p = 0,15737, nieskorygowane dla wielokrotnych porównań). Dla podgrupy pacjentów z dodatnim lub niejednoznacznym wynikiem testu receptorów estrogenowych nieskorygowany stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosił 0,89 (kryterium logarytmiczno-rangowe: p = 0,07881) w grupie ekszemestanu w porównaniu z grupą tamoksyfenu.

W ogólnej populacji badania zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci o 14 % (stosunek ryzyka dla przeżycia ogólnego (OS) 0,86; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0257) przy stosowaniu ekszemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu za wcześniej określone czynniki prognostyczne (tj. testu receptorów estrogenowych, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego poddania się chemioterapii, stosowania terapii zastępczej hormonami i bisfosfonianów).

U pacjentów, którzy otrzymywali ekszemestan, zaobserwowano niższą częstość pierwotnych przypadków innych (niż piersi) nowotworów w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko tamoksyfen (9,9 % w porównaniu z 12,4 %).

W głównym badaniu, w którym mediana czasu obserwacji dla wszystkich uczestników wynosiła 119 miesięcy (0–163,94), a mediana czasu leczenia ekszemestanem wynosiła 30 miesięcy (0–40,41), złamania kości zarejestrowano u 169 (7,3 %) pacjentów w grupie ekszemestanu w porównaniu z 122 (5,2 %) pacjentami w grupie tamoksyfenu (p = 0,004).

Wyniki skuteczności z IES u kobiet w okresie pomenopauzalnym z rakiem piersi w wczesnych stadiach (ITT)

Tabela 2.

Leczenie zaawansowanego raka piersi.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym zastosowanie leku Aromazin w dawce dobowej 25 mg wykazało istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do stwierdzenia braku efektu leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z wykorzystaniem acetatu megestrolu u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, który postępował mimo lub podczas leczenia tamoksyfenem stosowanym jako terapia uzupełniająca lub terapia pierwszej linii raka zaawansowanego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po doustnym przyjęciu tabletek leku Aromazin ekszemestan jest szybko wchłaniany. Część dawki wchłonięta z przewodu pokarmowego jest wysoka. Biologiczna dostępność po doustnym przyjęciu u ludzi nie została dokładnie określona, jednak oczekuje się, że może być ograniczona efektem pierwszego przejścia. Podobny efekt prowadził do tego, że wartość absolutnej biologicznej dostępności u szczurów i psów wynosiła 5%. Po jednorazowym przyjęciu dawki 25 mg średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40%.

Rozkład.

Objętość rozkładu ekszemestanu bez korekty na doustną biodostępność wynosi około 20 000 l. Farmakokinetyka ekszemestanu jest liniowa, a końcowy okres półtrwania leku wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% i nie zależy od stężenia. Ekszemestan i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Ekszemestan nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podawaniu dawek powtarzanych.

Wydalanie.

Ekszemestan ulega metabolizmowi poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) za pomocą izoenzymu CYP3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej za pomocą aldo-keto-reduktazy, z następową koniugacją. Klirens ekszemestanu wynosi około 500 l/h bez korekty na doustną biodostępność.

Metabolity te są wobec inhibicji aromatazy albo nieaktywne, albo mniej aktywne niż związek wyjściowy. Ilość leku wydalonego w niezmienionej formie z moczem wynosi 1% dawki. Równa ilość (40%) ekszemestanu znakowanego izotopem 14C była wydalana z moczem i kałem w ciągu tygodnia.

Grupy specjalne.

Wiek.

Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ekspozycją systemową na lek Aromazin a wiekiem pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (CL_cr < 30 ml/min) poziom ekspozycji systemowej na ekszemestan był dwukrotnie wyższy niż u zdrowych ochotników. Ze względu na profil bezpieczeństwa ekszemestanu, nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby poziom ekspozycji na ekszemestan był 2–3 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Ze względu na profil bezpieczeństwa ekszemestanu, nie jest wymagana korekta dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Terapia adiuwantowa u kobiet w okresie pomenopauzalnym z wczesnymi stadiami inwazyjnego raka piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 2–3 latach wstępnego leczenia adiuwantowego tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet z naturalnym lub wywołanym stanem pomenopauzalnym, u których stwierdzono postęp choroby po leczeniu antyestrogenami. Skuteczność nie została wykazana u pacjentek z ujemnym wynikiem testu na receptory estrogenowe.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z innych składników leku wymienionych w sekcji „Skład”. Lek jest również przeciwwskazany kobietom w okresie przedmenopauzalnym, kobietom w ciąży lub karmiącym piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wyniki badań in vitro wykazały, że lek ten jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP3A4) oraz aldo-ketoreduktazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym stwierdzono, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu.

W badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP450, przy dawce dobowej 600 mg i dawce pojedynczej eksemestanu 25 mg, wartość AUC eksemestanu zmniejszyła się o 54%, a Cmax – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz leki fitoterapeutyne zawierające naparstnicę zwyczajną, które jak wiadomo indukują CYP3A4, może obniżać skuteczność leku Aromazin.

Aromazin należy stosować z ostrożnością razem z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i mającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brakuje doświadczenia w jednoczesnym klinicznym stosowaniu leku Aromazin z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Aromazin nie powinien być stosowany z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie farmakologiczne wzajemnie się znosi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy stosować Aromazin kobietom z przedmenopauzalnym stanem endokrynowym. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy ustalić stan po menopauzie poprzez ocenę poziomów LH, FSH oraz estradiolu.

Aromazin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Tabletki Aromazin zawierają sacharozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi formami nietolerancji fruktozy, malabsorpcją glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy.

Tabletki Aromazin zawierają metyloparaben (E 218), który może powodować reakcje alergiczne (może również wystąpić z opóźnieniem).

Aromazin jest lekiem silnie obniżającym poziom estrogenów; obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz zwiększenie częstości złamań po stosowaniu leku (patrz dział „Farmakodynamika”). Na początku terapii adjuwantowej u kobiet z osteoporozą lub z grupy ryzyka jej wystąpienia, należy ocenić wyjściową gęstość mineralną kości zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi i praktykami. Ocena gęstości mineralnej kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą powinna odbywać się indywidualnie.

Chociaż brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę gęstości mineralnej kości spowodowaną przez Aromazin, należy monitorować stan pacjentów stosujących Aromazin oraz rozpocząć leczenie lub zapobieganie osteoporozie u pacjentów z grupy ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy przeprowadzić rutynową ocenę poziomu 25-hydroksy metabolitów witaminy D, ponieważ u kobiet z rakiem piersi w wczesnym stadium często występuje ciężki niedobór witaminy D. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację witaminy D.

Środek leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, tj. praktycznie nie zawiera sodu.

1 tabletka zawiera 30,2 mg sacharozy oraz 0,003 mg metyloparabenu (E 218).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania Aromazin u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego Aromazin jest przeciwwskazany w ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka matki. Aromazin nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym.

Lekarz powinien omówić z kobietami możliwość zajścia w ciążę, a także z kobietami w okresie okołomenopauzalnym lub niedawno przebywającymi menopauzę, konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji, aż do całkowitego potwierdzenia stanu po menopauzie (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Eksemestan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Podczas stosowania eksemestanu zgłaszano senność, somnolencję, osłabienie i zawroty głowy. Pacjentom należy zwrócić uwagę, że w przypadku wystąpienia tych objawów może dojść do zaburzeń reakcji fizycznych i/lub psychicznych niezbędnych do bezpiecznego prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym.

Aromazin należy przyjmować w dawce 25 mg jeden raz dziennie, najlepiej po posiłku.

U pacjentek z wczesnymi stadiami raka piersi leczenie lekiem Aromazin należy kontynuować do zakończenia pięcioletniego kombinowanego sekwencyjnego adjuwantowego leczenia hormonalnego (kontynuacja terapii lekiem Aromazin po zastosowaniu tamoksyfenu) lub do wystąpienia nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie lekiem Aromazin należy kontynuować do momentu stwierdzenia postępującego wzrostu guza.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek korekta dawki nie jest wymagana (patrz dział „Farmakokinetyka”).

• Dzieci. *

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

*** Przedawkowanie. ***

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania leku Aromazin w pojedynczej dawce do 800 mg u zdrowych ochotniczek oraz w dawce do 600 mg dziennie u kobiet w okresie popomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi; wyniki badań wskazują na dobrą tolerancję tych dawek. Nie ustalono pojedynczej dawki leku Aromazin, która może spowodować wystąpienie objawów zagrażających życiu. W badaniach na zwierzętach śmiertelność odnotowano po podaniu jednorazowej dawki doustnej, odpowiadającej odpowiednio 2000 i 4000 zalecanej dawki u ludzi w mg/m². Nie istnieją specyficzne antydoty w przypadku przedawkowania; należy prowadzić leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie wspierające, w tym częste monitorowanie podstawowych wskaźników czynności życiowych organizmu oraz staranne opiekowanie się pacjentem.

Efekty uboczne.

Aromazin był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych przy zastosowaniu standardowej dawki 25 mg na dobę; niepożądane zjawiska były zazwyczaj od łagodnego do umiarkowanego nasilenia. Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 7,4% u pacjentek z rakiem piersi wczesnego stadium, które otrzymywały leczenie adiuwantowe Aromazinem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęściej zgłaszano takie niepożądane zjawiska jak napoty (22%), artralgię (18%) oraz zwiększoną zmęczalność (16%).

Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 2,8% w ogólnej populacji chorych z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszano takie niepożądane zjawiska jak napoty (14%) oraz nudności (12%).

Większość niepożądanych zjawisk można wyjaśnić normalnymi skutkami farmakologicznymi blokady estrogenów (np. napoty).

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz stosowania po rejestracji, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania.

Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia**; często – trombocytopenia**; nieznana częstość – obniżenie liczby limfocytów**.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: często – anoreksja.

Ze strony psychiki: bardzo często – depresja, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zespół cieśni nadgarstka, parestezje; rzadko – senność.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – napoty.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha, nudności; często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zapalenie wątroby†, zapalenie wątroby cholesteryczne†.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – nadmierne pocenie się; często – łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd; rzadko – ostrze ogólne pustulopatyczne†.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i kości: bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*; często – złamania, osteoporoza.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból, zwiększona zmęczalność; często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artralgię oraz rzadziej ból kończyn, osteoartretyzm, ból pleców, artretyzm, mięśniowy ból i sztywność stawów.

** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii odnotowano rzadko. Okresowe obniżenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek leczonych Aromazinem, szczególnie u tych z istniejącą limfopenią. Jednak średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek w miarę czasu istotnie się nie zmieniały i nie obserwowano zwiększonej częstości infekcji wirusowych. Nie obserwowano tych efektów u pacjentek leczonych w badaniach nad rakiem piersi wczesnego stadium.

† Częstość obliczona według zasady 3/X.

W tabeli 3 przedstawiono częstość wcześniej określonych reakcji niepożądanych i chorób w badaniu międzygrupowym z udziałem ekszemestanu u pacjentek z rakiem piersi wczesnego stadium, niezależnie od związku przyczynowego, zarejestrowanych u pacjentek otrzymujących leczenie badanym lekiem oraz w okresie do 30 dni po jego zakończeniu.

Tabela 3.

W badaniu międzygrupowym częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych ekszemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5 % i 4,2 %. Nie zaobserwowano istotnych różnic dla żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9 % w porównaniu z 8,4 %), zawału mięśnia sercowego (0,6 % w porównaniu z 0,2 %) oraz niewydolności serca (1,1 % w porównaniu z 0,7 %).

W badaniu międzygrupowym zastosowanie ekszemestanu wiązało się z wyższą częstością hipercholesterolemii w porównaniu z zastosowaniem tamoksyfenu (3,7 % w porównaniu z 2,1 %).

W oddzielnym podwójnym ślepym randomizowanym badaniu z udziałem kobiet w okresie menopauzy z wczesnymi stadiami raka piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie ekszemestanem (N = 73) lub placebo (N = 73) przez 24 miesiące, zastosowanie ekszemestanu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWZ w osoczu o 7–9 % w porównaniu z 1 % wzrostu w grupie placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu apolipoproteiny A1 o 5–6 % w grupie leczonej ekszemestanem w porównaniu z 0–2 % w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne przeanalizowane parametry lipidowe (poziomy całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNZ, trójglicerydów, apolipoproteiny B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczniczych. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu międzygrupowym wrzód żołądka występował częściej w grupie leczonej ekszemestanem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (0,7 % w porównaniu z < 0,1 %). Większość pacjentów przyjmujących ekszemestan, u których wystąpił wrzód żołądka, jednocześnie przyjmowała leki niesteroidowe o działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym i/lub wcześniej je stosowała.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 tabletek w blistrze, 2 blistery w pudełku kartonowym lub po 20 tabletek w blistrze, 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Włochy/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.