Аривокс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АРИВОКС

Состав:

действующее вещество: вортіоксетин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вортіоксетина 10 мг (в форме гидробромида вортіоксетина 12,71 мг);

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния (растительный);

оболочка таблетки: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, гидроксид-оксид железа (III) (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06A X26.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его мультимодальной активностью, представляющей собой сочетание двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ3, 5-HT7 и 5-HT1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT1B рецепторов, агонистом 5-HT1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывая модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, включая серотониновую, норадренергическую, дофаминергическую, гистаминергическую, холинергическую, ГАМК-ергическую и глутаматергическую. Такая мультимодальная активность, по-видимому, обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортіоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортіоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждого компонента этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остаётся неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особое внимание следует уделять непосредственно пациенту.

Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки блокады 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз.

Установлено, что блокада транспортера серотонина составляла приблизительно 50 % при суточной дозе вортіоксетина 5 мг, 65 % при суточной дозе вортіоксетина 10 мг и более 80 % при суточной дозе вортіоксетина 20 мг.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения вортіоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более чем 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Было проведено 12 двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с применением фиксированных доз с целью определения краткосрочной эффективности вортіоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортіоксетина была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла по сравнению с плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортіоксетина возрастала при увеличении дозы.

Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS за 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, различия с плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007); -3,6 балла (р <0,001); -4,6 балла (р <0,001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, при дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортіоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 % до 49 % при применении вортіоксетина по сравнению с 34 % при применении плацебо (р <0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортіоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS).

Эффективность вортіоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортіоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо и по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, и по улучшению по шкале CGI-I.

Поддерживающая терапия

Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортіоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортіоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо и наблюдались по поводу возникновения рецидивов в течение двойного слепого наблюдения продолжительностью не менее 24 недель (от 24 до 64 недель). Вортіоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортіоксетина.

Пациенты пожилого возраста

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с фиксированной дозой у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥65 лет, n = 452, из них 156 получали лечение вортіоксетином) вортіоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортіоксетином и плацебо составила 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревожности

Антидепрессантная эффективность была также продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и у депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя разница с плацебо по шкале MADRS на 6-й и 8-й неделях варьировала от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пациентов пожилого возраста вортіоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов.

Влияние вортіоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели).

Эффективность применения вортіоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) пациентам с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном — с участием пациентов пожилого возраста.

Вортіоксетин статистически значимо влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании с участием пациентов пожилого возраста. В метаанализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения количества правильных символов DSST по сравнению с исходным значением во всех трёх исследованиях вортіоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение по MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортіоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24.

В одном исследовании оценивался влияние вортіоксетина на функциональные возможности с помощью UPSA. Вортіоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортіоксетина против 5,1 балла для плацебо (р = 0,0003).

В одном исследовании вортіоксетин превосходил плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью PDQ, с результатами -14,6 для вортіоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортіоксетин не отличался от плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью CPFQ, с результатами -8,1 для вортіоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086).

Переносимость и безопасность

Безопасность и переносимость вортіоксетина в дозах 5–20 мг в сутки оценивались в кратко- и долгосрочных исследованиях.

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные реакции».

Вортіоксетин не увеличивал частоту бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортіоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортіоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6–12 недель), ни после долгосрочного (24–64 недели) периода лечения.

Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и схожей с плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортіоксетина. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортіоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортіоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (разница в частоте 14,2 %, ДИ 95 % (1,4; 27)).

Влияние вортіоксетина на сексуальную функцию дополнительно оценивали в 8-недельном двойном слепом с гибким подбором дозы сравнительном исследовании (n = 424) с эсциталопрамом с участием пациентов, которые по крайней мере в течение 6 недель получали СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин) и имели низкий уровень депрессивных симптомов (базовый уровень CGI-S ≤ 3) и TESD, вызванных предыдущим лечением СИОЗС. Вортіоксетин в дозе 10–20 мг/сут имел статистически достоверно меньший показатель TESD, чем эсциталопрам в дозе 10–20 мг/сут, что измерялось изменением общего балла CSFQ-14 (2,2 балла, р = 0,013) на 8-й неделе. Количество пациентов, ответивших на терапию, существенно не отличалось в группе вортіоксетина (162 (74,7 %)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2 %)) на 8-й неделе (OR 1,5 р = 0,057). Эффект антидепрессанта сохранялся в обеих группах лечения.

В ходе клинических кратко- и долгосрочных исследований подобно плацебо вортіоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было.

Вортіоксетин не проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к удлинению QTc интервала не наблюдалось.

Детский возраст

Клинические исследования с участием пациентов детского возраста не проводились, следовательно, безопасность и эффективность вортіоксетина для пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Фармакокинетика

Абсорбция

Вортіоксетин медленно, но хорошо всасывается после приёма внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7–11 часов. После многократного приёма 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение Cmax 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75 %. Влияние приёма пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение

Средний объём распределения (Vss) составляет 2600 л, что указывает на обширное внецеллюлярное распределение.

Вортіоксетин сильно связывается с белками плазмы крови (98–99 %), и связывание, вероятно, не зависит от концентрации вортіоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортіоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счёт окисления с участием изофермента CYP2D6 и в меньшей степени — изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9, а также последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортіоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортіоксетин является слабым субстратом и ингибитором P-gp. Основной метаболит вортіоксетина фармакологически неактивен.

Элиминация

Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 часов и 33 л/ч соответственно. Приблизительно 2/3 неактивного метаболита вортіоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Только незначительное количество вортіоксетина выводится с калом. Стационарная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2 недели.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5–60 мг в сутки). В соответствии с периодом полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC0-24 после многократного приёма доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет, n=20) влияние вортіоксетина увеличивалось на 27 % (Cmax и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (возрастом ≤45 лет) после многократного приёма 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортіоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться как начальная для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать вортіоксетин пациентам пожилого возраста в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приёма 10 мг вортіоксетина почечная недостаточность (по формуле Кокрофта – Голта лёгкая, средняя или тяжёлая; n=8 в группе) вызывала незначительное увеличение экспозиции (до 30 %) по сравнению с таковой в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь незначительная фракция вортіоксетина была потеряна во время процесса диализа (AUC и Cmax на 13 % и 27 % ниже; n=8) после однократного приёма 10 мг вортіоксетина. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика у лиц (N=6 в группе клинических исследований по тяжёлой печеночной недостаточности и N=8 в группе клинических исследований по лёгкой и умеренной печеночной недостаточности) с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (по классификации Child–Pugh классы А, В или С соответственно) была сопоставима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Изменения показателя AUC составляли менее чем 10 % у лиц с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью и на 10 % выше у лиц с тяжёлой печеночной недостаточностью по сравнению с этим показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Изменения в Cmax составляли менее чем 25 % во всех группах по сравнению с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые метаболизаторы CYP2D6

У слабых метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортіоксетина в плазме крови была приблизительно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных ингибиторов CYP3A4/2C9 влияние потенциально может быть выше.

У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортіоксетина при приёме дозы 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов после применения 5 и 10 мг/сут.

Коррекция дозы может быть необходимой, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Клинические характеристики

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счёт окисления, катализируемого CYP2D6, и в меньшей степени CYP3A4/5 и CYP2C9.

Влияние других лекарственных средств на действие вортіоксетина

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

В связи с риском серотонинового синдрома вортіоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Начинать лечение вортіоксетином следует не ранее чем через 14 дней после прекращения приёма необратимых неселективных ингибиторов МАО. Приём вортіоксетина следует прекратить не менее чем за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Комбинация вортіоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство, начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Комбинация вортіоксетина с слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Если комбинация необходима, следует добавлять лекарственное средство, начиная с минимальных дозировок и обеспечив тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома.

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин)

Несмотря на более низкий (по сравнению с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортіоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или разагилин, следует проводить с осторожностью. Необходим тщательный мониторинг серотонинового синдрома при одновременном применении.

Серотонинергические лекарственные средства

Одновременное назначение с серотонинергическими лекарственными средствами (например, опиоидами (включая трамадол) и триптанами (включая суматриптан)) может привести к серотониновому синдрому.

Зверобой

Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, содержащих зверобой обыкновенный, может привести к увеличению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром.

Лекарственные средства, снижающие судорожный порог

Антидепрессанты серотонинергического действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных уменьшить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИОЗН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).

ЭСТ (электросудорожная терапия)

Клинического опыта одновременного применения вортіоксетина с ЭСТ нет, поэтому осторожность целесообразна.

Ингибиторы CYP2D6

При одновременном приёме 150 мг бупропиона (сильный ингибитор CYP2D6) дважды в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев воздействие вортіоксетина увеличилось в 2,3 раза по AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортіоксетину, чем при добавлении вортіоксетина к бупропиону. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например, бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение более низких доз вортіоксетина.

Ингибиторы CYP3A4, CYP2C9 и ингибиторы CYP2C19

При совместном назначении вортіоксетина после 6 дней приёма кетоконазола 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или флуконазола 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1,3- и 1,5-кратное увеличение AUC вортіоксетина. Коррекция дозы не требуется.

Влияния однократного приёма 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику длительно применяемого вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Взаимодействие с лицами с низкой активностью метаболизма CYP2D6

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многие ингибиторы протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (таких как флуконазол и амиодарон) у лиц с низкой активностью метаболизма CYP2D6 специально не изучалось, однако ожидается, что это приведёт к более выраженному увеличению воздействия вортіоксетина у этих пациентов по сравнению с описанным выше умеренным эффектом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может быть рассмотрена более низкая доза вортіоксетина, если сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 одновременно назначается лицам с низкой активностью метаболизма CYP2D6.

Индукторы цитохрома Р450

При однократном введении 20 мг вортіоксетина на 10-й день приёма рифампицина 600 мг в сутки (широкий индуктор изоферментов CYP) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортіоксетина на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортіоксетином добавляется широкий индуктор цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Алкоголь

Влияния на фармакокинетику вортіоксетина или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортіоксетина в дозах 20 мг или 40 мг с одновременным однократным введением этанола 0,6 г/кг у здоровых добровольцев не выявлено. Однако, как и другие средства, действующие на ЦНС, применять вортіоксетин в комбинации с алкоголем не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота

Влияния повторного приёма ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки на фармакокинетику вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Влияние вортіоксетина на действие других лекарственных средств

Антикоагулянты и антиагреганты

Существенного влияния на показатели международного нормализованного отношения, протромбина или R-/S-варфарина плазмы крови по сравнению с плацебо при совместном введении вортіоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при одновременном приёме аспирина в дозе 150 мг в сутки после приёма вортіоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако следует проявлять осторожность при применении вортіоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами, а также обезболивающими лекарственными средствами (например, ацетилсалициловой кислотой (АСК) или нестероидными противовоспалительными средствами) в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамических взаимодействий.

Субстраты цитохрома P450

In vitro вортіоксетин не проявил никакого значимого потенциала для ингибирования или индукции изоформ цитохрома P450.

Ингибирующего действия вортіоксетина на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено.

Фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортіоксетина одновременно с однократной дозой 10 мг диазепама не выявлено.

Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортіоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.

Литий, триптофан

Клинически значимых изменений после одновременного применения стабильных концентраций лития с вортіоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако были сообщения о потенцировании эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортіоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.

Влияние на результат анализа мочи на содержание наркотических веществ

Сообщалось о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на наличие метадона у пациентов, принимавших вортіоксетин. Следует соблюдать осторожность при интерпретации положительных результатов анализа мочи на содержание наркотических веществ, а также следует учитывать подтверждение альтернативным аналитическим методом (например, хроматографическими методами).

Особенности применения

Применение в педиатрической популяции пациентов

Вортиоксетин не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность в этой возрастной группе не установлены. В ходе клинических исследований у детей, которым назначались другие антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Суицид / суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с самоповреждением). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны тщательно наблюдаться до тех пор, пока не произойдёт улучшение. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоповреждением, или с выраженными признаками суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвергаются более высокому риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и требуют тщательного наблюдения во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, и особенно за лицами с высоким риском, должно сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (а также их опекунов) следует предупредить о необходимости контроля за любым клиническим ухудшением, суицидальным поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении, а также о необходимости немедленно обратиться к врачу, если наблюдаются эти симптомы.

Судороги

Судороги являются потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортиоксетином следует начинать с осторожностью у пациентов с анамнезом судорог или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота.

Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром

Серотониновый синдром (СС) или нейролептический злокачественный синдром (НЗС), потенциально угрожающие жизни состояния, могут развиться во время лечения вортиоксетином. Риск развития СС и НЗС повышается при одновременном применении серотонинергических средств (включая опиоиды и триптаны), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов дофамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС.

Симптомы СС включают изменения психического состояния (такие как возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное артериальное давление и гипертермию), невро-мышечные нарушения (такие как гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту и диарею). При появлении таких признаков следует немедленно прекратить применение вортиоксетина и начать симптоматическое лечение.

Мания / гипомания

Вортиоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом мании / гипомании и прекратить применение, если развивается маниакальная фаза.

Агрессия / возбуждение

Пациенты, получающие антидепрессанты, включая вортиоксетин, могут испытывать чувство агрессии, гнева, возбуждения и раздражительности. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента и течением заболевания. Пациентов (а также их опекунов) следует предупредить о необходимости обращения к врачу, если проявляется или усиливается агрессивное / возбуждённое поведение.

Кровотечение

Как и при применении любых других антидепрессантов серотонинергического действия, включая вортиоксетин, возможны аномальные кровотечения, такие как синяки, пурпура и другие кровотечения, в частности желудочно-кишечные или гинекологические. СИОЗС / СИОЗСН могут увеличить риск возникновения послеродовых кровотечений, и этот риск потенциально может быть связан с вортиоксетином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство ТЦА, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловую кислоту), а также у пациентов с известной склонностью к кровотечениям или нарушениями свёртываемости крови.

Гипонатриемия

О редких случаях гипонатриемии, вероятно, вследствие неадекватной секреции антидиуретического гормона, при применении антидепрессантов групп СИОЗС, СИОЗСН сообщалось. Следует соблюдать осторожность у пациентов с риском развития гипонатриемии, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом, или при одновременном применении препаратов, вызывающих гипонатриемию. Пациентам с симптоматической гипонатриемией целесообразно прекратить применение вортиоксетина и начать соответствующее медицинское вмешательство.

Глаукома

Сообщалось о мидриазе в сочетании с применением антидепрессантов, включая вортиоксетин. Этот мидриатический эффект может потенцировать сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и закрытоугольной глаукоме. С осторожностью рекомендуется назначать вортиоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в группе риска по острой закрытоугольной глаукоме.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении вортиоксетина у пожилых пациентов с большими депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов в возрасте старше 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Почечная или печеночная недостаточность

Учитывая, что пациенты с нарушениями функции почек или печени являются уязвимыми, а также учитывая ограниченность данных о применении вортиоксетина в этих подгруппах, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Опыт применения вортиоксетина у беременных женщин ограничен.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

После применения женщинам на поздних сроках беременности серотонинергических лекарственных средств у новорождённых могут проявляться такие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, одышка, судороги, температурная нестабильность, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертензия, гипотензия, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть связаны с эффектами отмены или чрезмерной серотонинергической активностью. В большинстве случаев такие осложнения начинаются немедленно или вскоре после родов (<24 часа).

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, может привести к увеличению риска персистирующей лёгочной гипертензии у новорождённых (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением вортиоксетином не изучалась, этот потенциальный риск нельзя исключить с учётом механизма действия (повышение концентрации серотонина).

Вортиоксетин следует применять только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем двукратном) послеродовых кровотечений после применения СИОЗС или СИОЗСН в течение месяца до родов. Хотя в исследованиях связь между лечением вортиоксетином и послеродовыми кровотечениями не изучалась, потенциальный риск существует с учётом схожего механизма действия (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Имеющиеся доклинические данные показали экскрецию вортиоксетина и его метаболитов в грудное молоко. Ожидается, что вортиоксетин проникает в грудное молоко человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Решение о прекращении / продолжении грудного вскармливания или прекращении / отказе от лечения вортиоксетином следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования фертильности у самцов и самок животных не показали влияния вортиоксетина на фертильность, качество спермы и продуктивность спаривания.

Сообщения о случаях у людей, принимавших лекарственные средства соответствующего фармакологического класса антидепрессантов (СИОЗС), выявили влияние на качество спермы, которое является обратимым. Влияние на фертильность до сих пор не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Аривокс не влияет или незначительно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако, учитывая возможные побочные реакции, такие как головокружение, пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации опасных механизмов, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении дозировки.

Способ применения и дозы

Способ применения

Аривокс принимать перорально, с едой или без нее.

Начальная и поддерживающая доза составляет 10 мг один раз в сутки для взрослых в возрасте до 65 лет.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетина однократно в сутки или уменьшить минимально до 5 мг* вортиоксетина однократно в сутки.

После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение как минимум 6 месяцев для укрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Можно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы, чтобы избежать появления симптомов отмены (см. раздел «Побочные реакции»). Однако для предоставления конкретных рекомендаций по режиму снижения дозы у пациентов, получающих лечение препаратом Аривокс, данных недостаточно.

*Специальные группы пациентов*

Пациенты пожилого возраста

Наименьшую эффективную дозу 5 мг* вортиоксетина один раз в сутки следует всегда использовать в качестве начальной дозы для пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в сутки, данные по этому вопросу ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть возможность применения более низких доз вортiоксетина, если к терапии добавляются мощные ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортiоксетина, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Почечная или печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

*Применять препараты вортiоксетина в соответствующем дозировании.

Дети

Безопасность и эффективность вортiоксетина для лечения депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение не рекомендуется.

Передозировка

Прием вортiоксетина в клинических исследованиях в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал обострение таких побочных эффектов: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица. Пострегистрационный опыт в основном касается передозировки вортiоксетина до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто наблюдались такие побочные явления, как тошнота и рвота.

Опыт передозировки вортiоксетина выше 80 мг ограничен. После приема доз, в несколько раз превышающих терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судорог и серотонинового синдрома.

Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Побочные реакции

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Ниже перечисленные побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту не представляется возможным). Перечень основан на клинических и пострегистрационных данных.

* Известно из пострегистрационных данных.

Тошнота

Тошнота как побочная реакция обычно была легкой или умеренной и наблюдалась в течение первых двух недель лечения. Реакция, как правило, была преходящей и обычно не приводила к прекращению терапии. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (в т.ч. тошнота) наблюдались чаще у женщин, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

При приеме доз ≥10 мг вортиоксетина один раз в сутки исследования показали, что скорость выведения была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет.

При применении 20 мг вортиоксетина один раз в сутки частота возникновения тошноты и запоров была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42 % и 15 % соответственно), чем у пациентов в возрасте <65 лет (27 % и 4 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»).

Сексуальная дисфункция

В клинических исследованиях сексуальную дисфункцию оценивали с помощью Аризонской шкалы оценки сексуального опыта (ASEX). Дозы от 5 до 15 мг не показали различий с плацебо. Однако доза вортиоксетина 20 мг была связана с увеличением сексуальной дисфункции (сексуальная дисфункция, возникающая при лечении) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). В пострегистрационный период также сообщалось о случаях сексуальной дисфункции при применении доз вортиоксетина ниже 20 мг.

Классовый эффект

Эпидемиологические исследования, в основном проведенные с участием пациентов в возрасте от 50 лет, свидетельствуют о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих лекарственные средства, относящиеся к антидепрессантам (СИОЗС или ТЦА). Механизм, лежащий в основе этого риска, неизвестен, и неизвестно, относится ли этот риск также к вортиоксетину.

Симптомы отмены

В клинических исследованиях регулярно оценивались симптомы отмены после внезапного прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо по частоте или характеру симптомов отмены после лечения вортиоксетином (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). В пострегистрационный период сообщалось о случаях, описывавших симптомы отмены, включавшие такие симптомы, как головокружение, головная боль, нарушения чувствительности (включая парестезию, ощущение электрического тока), нарушения сна (включая бессонницу), тошноту и/или рвоту, беспокойство, раздражительность, возбуждение, утомление и тремор. Эти симптомы могут возникать в течение первой недели после прекращения приема вортиоксетина.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Elpen Pharmaceutical Co. Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Маратонос Авеню 95, Пикерми, 19009, Греция.