Arivox

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ARIVOX

Composizione:

principio attivo: vortioxetina;

1 compressa rivestita con film contiene vortioxetina 10 mg (sotto forma di bromidrato di vortioxetina 12,71 mg);

eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico di sodio (tipo A), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio (di origine vegetale);

rivestimento della compressa: ipromelosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido-idrossido di ferro (III) (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse ovali gialle, rivestite con film, con incisione «10» su un lato e liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Codice ATC N06A X26.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Si ritiene che il meccanismo d'azione dell'arivox sia legato alla sua attività multimodale, combinazione di due meccanismi farmacologici: modulazione diretta dell'attività recettoriale e inibizione del trasportatore della serotonina (5-HT). Dati preclinici indicano che l'arivox è un antagonista dei recettori 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, un agonista parziale dei recettori 5-HT1B, un agonista dei recettori 5-HT1A e un inibitore del trasportatore della 5-HT, determinando una modulazione della neurotrasmissione in diversi sistemi, inclusi quelli della serotonina, noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, GABA e glutammato. Si ritiene che questa attività multimodale determini effetti antidepressivi e ansiolitici, nonché un miglioramento della funzione cognitiva, dell'apprendimento e della memoria nei modelli preclinici con arivox. Inoltre, studi preclinici indicano che l'arivox non provoca disfunzioni sessuali. Il contributo esatto di ciascun componente di questo meccanismo al profilo farmacodinamico osservato rimane incerto, pertanto particolare attenzione va prestata al paziente quando si effettuano estrapolazioni dai dati preclinici.

Sono stati condotti due studi clinici di tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzando ligandi dei recettori 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) per la valutazione quantitativa dell'occupazione dei recettori 5-HT nel cervello a diversi livelli di dose.

È stato stabilito che l'occupazione del trasportatore della serotonina era di circa il 50% con una dose giornaliera di arivox da 5 mg, del 65% con una dose giornaliera di arivox da 10 mg e superiore all'80% con una dose giornaliera di arivox da 20 mg.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza dell'arivox sono state studiate in una serie di studi clinici che hanno coinvolto oltre 6700 pazienti, di cui oltre 3700 hanno partecipato a studi a breve termine (≤12 settimane) per il disturbo depressivo maggiore (DDM). Sono stati condotti 12 studi doppiamente ciechi, controllati con placebo, della durata di 6/8 settimane con dosi fisse, al fine di determinare l'efficacia a breve termine dell'arivox nel DDM in pazienti adulti (inclusi pazienti anziani). L'efficacia dell'arivox è stata dimostrata in almeno un gruppo di dosaggio in 9 dei 12 studi, mostrando una differenza di almeno 2 punti rispetto al placebo nei punteggi delle scale di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS) e di Hamilton (HAM-D24). Questo è stato clinicamente confermato dal numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e raggiunto la remissione, nonché dal miglioramento nella scala del Clinical Global Impression (CGI-I). L'efficacia dell'arivox aumentava all'aumentare della dose.

L'efficacia di singoli studi è stata confermata da un meta-analisi (MMRM) delle variazioni medie del punteggio totale della scala MADRS dopo 6/8 settimane di studi controllati con placebo a breve termine in adulti. I risultati del meta-analisi di questi studi hanno mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo: -2,3 punti (p = 0,007); -3,6 punti (p <0,001); -4,6 punti (p <0,001) alle dosi di 5, 10 e 20 mg/giorno rispettivamente. Alla dose di 15 mg/giorno, differenze statisticamente significative rispetto al placebo sono state raggiunte secondo il meta-analisi, ma la differenza media rispetto al placebo era di -2,6 punti. L'efficacia dell'arivox è ulteriormente confermata da un'analisi aggregata in cui la percentuale di risponditori era compresa tra il 46% e il 49% con arivox rispetto al 34% con placebo (p <0,01; analisi NRI).

Inoltre, l'arivox nell'intervallo di dosi da 5 a 20 mg/giorno ha dimostrato efficacia su un ampio spettro di sintomi depressivi (valutato in base alla variazione dei punteggi in tutte le singole sottoscale MADRS).

L'efficacia dell'arivox alle dosi di 10 o 20 mg/giorno è stata dimostrata anche in uno studio comparativo doppiamente cieco, a dosi variabili, della durata di 12 settimane con agomelatina alle dosi di 25 o 50 mg/giorno in pazienti con DDM. L'arivox ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'agomelatina nel punteggio totale della scala MADRS, clinicamente rilevante sia nel numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e raggiunto la remissione, sia nel miglioramento della scala CGI-I.

Terapia di mantenimento

La durata dell'effetto antidepressivo con la terapia di mantenimento è stata dimostrata in uno studio di prevenzione delle ricadute. I pazienti in remissione dopo un trattamento iniziale con arivox in uno studio aperto della durata di 12 settimane sono stati randomizzati nei gruppi arivox da 5 o 10 mg/giorno o placebo e osservati per l'insorgenza di ricadute durante un periodo di osservazione doppiamente cieco della durata minima di 24 settimane (da 24 a 64 settimane). L'arivox ha superato il placebo (p = 0,004) per il criterio primario di valutazione – il tempo trascorso prima della ricaduta di DDM – con un hazard ratio di 2; ciò significa che il rischio di ricaduta era due volte maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo arivox.

Pazienti anziani

In uno studio doppiamente cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane con dosi fisse in pazienti anziani con depressione (≥65 anni, n = 452, di cui 156 trattati con arivox) l'arivox alla dose di 5 mg/giorno ha superato il placebo nella valutazione del punteggio totale delle scale MADRS e HAM-D24. La differenza tra arivox e placebo era di 4,7 punti nella scala MADRS all'8° settimana di trattamento (analisi MMRM).

Pazienti con depressione grave o alto livello di sintomi d'ansia

L'efficacia antidepressiva è stata dimostrata anche in pazienti con depressione grave (≥30 punti MADRS) e in pazienti depressivi con alto livello di sintomi d'ansia (≥20 punti HAM-A) in studi a breve termine in adulti (differenza media rispetto al placebo nella scala MADRS alle settimane 6 e 8 variava da 2,8 a 7,3 punti e da 3,6 a 7,3 punti rispettivamente (analisi MMRM)). In uno studio separato condotto in pazienti anziani, l'arivox ha dimostrato efficacia anche per questo gruppo di pazienti. La durata dell'effetto antidepressivo in questa categoria di pazienti è stata inoltre dimostrata in uno studio a lungo termine di prevenzione delle ricadute.

L'effetto dell'arivox sul test di sostituzione simboli numerici (Digit Symbol Substitution Test, DSST), sulla valutazione delle capacità funzionali di base con la scala dell'Università della California a San Diego (UPSA) (indicatori oggettivi), nonché sui punteggi del questionario di deficit percepiti (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) e del questionario di funzionamento cognitivo e fisico (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (indicatori soggettivi).

L'efficacia dell'arivox (dose 5–20 mg/giorno) in pazienti con DDM è stata studiata in due studi a breve termine controllati con placebo in adulti e in uno studio in pazienti anziani.

L'arivox ha avuto un effetto statisticamente significativo sul DSST rispetto al placebo, con Δ da 1,75 (p = 0,019) a 4,26 (p <0,0001) in due studi in adulti e Δ = 2,79 (p = 0,023) in uno studio in pazienti anziani. In un meta-analisi (ANCOVA, LOCF) della variazione media del numero di simboli corretti nel DSST rispetto al valore iniziale in tutti e tre gli studi, l'arivox differiva dal placebo (p <0,05) con un effetto standardizzato di 0,35. Correggendo per il cambiamento nel punteggio MADRS totale, l'analisi aggregata degli stessi studi ha mostrato che l'arivox differiva dal placebo (p <0,05) con un effetto standardizzato di 0,24.

In uno studio è stato valutato l'effetto dell'arivox sulle capacità funzionali mediante l'UPSA. L'arivox differiva statisticamente in modo significativo dal placebo con risultati di 8 punti per l'arivox contro 5,1 punti per il placebo (p = 0,0003).

In uno studio, l'arivox ha superato il placebo per quanto riguarda gli indicatori soggettivi misurati con il PDQ, con risultati di -14,6 per l'arivox e -10,5 per il placebo (p = 0,002). L'arivox non differiva dal placebo per quanto riguarda gli indicatori soggettivi misurati con il CPFQ, con risultati di -8,1 per l'arivox contro -6,9 per il placebo (p = 0,086).

Tollerabilità e sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità dell'arivox alle dosi da 5 a 20 mg al giorno sono state valutate in studi a breve e lungo termine.

Le informazioni sugli effetti indesiderati sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati».

L'arivox non ha aumentato la frequenza di insonnia o sonnolenza rispetto al placebo.

Negli studi clinici controllati con placebo a breve e lungo termine sono stati valutati sistematicamente i possibili sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa del trattamento con arivox. Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra arivox e placebo nella frequenza e nel tipo di sintomi di astinenza né dopo periodi di trattamento a breve termine (6–12 settimane) né dopo periodi a lungo termine (24–64 settimane).

La frequenza di reazioni avverse di disfunzioni sessuali, segnalate autonomamente, è stata bassa e simile al placebo sia negli studi a breve che a lungo termine con arivox. Negli studi che utilizzavano la scala arizona della funzione sessuale (ASEX), l'incidenza di disfunzione sessuale indotta dal trattamento (TESD) e il punteggio totale della scala ASEX non differivano clinicamente in modo significativo dal placebo con arivox alle dosi da 5 a 15 mg/giorno. Con arivox alla dose di 20 mg/giorno è stata osservata un'aumentata incidenza di disfunzioni sessuali rispetto al placebo (differenza di incidenza 14,2%, IC 95% (1,4; 27)).

L'effetto dell'arivox sulla funzione sessuale è stato ulteriormente valutato in uno studio comparativo doppiamente cieco della durata di 8 settimane con dose flessibile (n = 424) con escitalopram in pazienti che avevano ricevuto inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (citalopram, paroxetina o sertralina) per almeno 6 settimane e presentavano sintomi depressivi lievi (valutazione basale CGI-S ≤ 3) e TESD indotta dal trattamento SSRI precedente. L'arivox alla dose di 10–20 mg/giorno ha mostrato un indice TESD statisticamente significativo inferiore rispetto all'escitalopram alla dose di 10–20 mg/giorno, misurato dal cambiamento nel punteggio totale del CSFQ-14 (2,2 punti, p = 0,013) all'8° settimana. Il numero di pazienti che hanno risposto alla terapia non differiva in modo significativo nel gruppo arivox (162 (74,7%)) rispetto al gruppo escitalopram (137 (66,2%)) all'8° settimana (OR 1,5 p = 0,057). L'effetto antidepressivo è stato mantenuto in entrambi i gruppi di trattamento.

Negli studi clinici a breve e lungo termine, l'arivox, simile al placebo, non ha avuto effetto sul peso corporeo, frequenza cardiaca e pressione arteriosa.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei parametri di funzionalità epatica e renale durante gli studi clinici.

L'arivox non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sui parametri dell'ECG, inclusi gli intervalli QT, QTc, PR e QRS, in pazienti con disturbo depressivo maggiore. In uno studio approfondito sul QTc condotto in volontari sani con dosi fino a 40 mg al giorno, non è stato osservato alcun potenziale di allungamento dell'intervallo QTc.

Età pediatrica

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti pediatrici; pertanto, la sicurezza e l'efficacia dell'arivox nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'arivox viene assorbito lentamente ma bene dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 7–11 ore. Dopo somministrazione ripetuta di 5, 10 o 20 mg al giorno, è stato osservato un valore medio di Cmax di 9–33 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è del 75%. Non è stato osservato alcun effetto dell'assunzione di cibo sulla farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vss) è di 2600 l, indicando una distribuzione extravascolare estesa.

L'arivox è fortemente legato alle proteine plasmatiche (98–99%) e il legame è probabilmente indipendente dalla concentrazione plasmatica di arivox.

Biodegradazione

L'arivox è ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso ossidazione mediata dall'isoenzima CYP2D6 e in misura minore dagli isoenzimi CYP3A4/5 e CYP2C9, seguita da coniugazione con acido glucuronico.

Negli studi di interazione farmacologica non è stato osservato alcun effetto inibitorio o induttivo dell'arivox sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»). L'arivox è un debole substrato e inibitore del P-gp. Il metabolita principale dell'arivox è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il periodo medio di emivita e il clearance orale sono rispettivamente di 66 ore e 33 l/ora. Circa 2/3 del metabolita inattivo dell'arivox viene escreto nelle urine e circa 1/3 nelle feci. Solo una quantità trascurabile di arivox viene escreta nelle feci. La concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta dopo circa 2 settimane.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica è lineare e indipendente dal tempo nell'intervallo di dosi studiate (2,5–60 mg al giorno). In base al periodo di emivita, l'indice di accumulo è compreso tra 5 e 6 in base all'AUC0-24 dopo somministrazione ripetuta di dosi da 5 a 20 mg al giorno.

Pazienti anziani

In volontari sani anziani (età ≥ 65 anni, n=20), l'esposizione all'arivox aumentava del 27% (Cmax e AUC) rispetto ai volontari sani giovani del gruppo di controllo (età ≤45 anni) dopo somministrazione ripetuta di 10 mg al giorno. La dose minima efficace di arivox da 5 mg/giorno deve sempre essere utilizzata come dose iniziale in pazienti di età ≥65 anni (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessario usare cautela quando si prescrive arivox a dosi superiori a 10 mg/giorno in pazienti anziani (vedere «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale

Dopo una singola dose di 10 mg di arivox, l'insufficienza renale (secondo la formula di Cockcroft-Gault lieve, moderata o grave; n=8 per gruppo) ha causato un lieve aumento dell'esposizione (fino al 30%) rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, solo una piccola frazione di arivox è stata persa durante il processo di dialisi (AUC e Cmax inferiori del 13% e 27%; n=8) dopo una singola dose di 10 mg di arivox. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica in soggetti (N=6 per gruppo negli studi clinici su insufficienza epatica grave e N=8 per gruppo negli studi clinici su insufficienza epatica lieve e moderata) con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (secondo la classificazione di Child-Pugh classi A, B o C rispettivamente) è risultata comparabile a quella in volontari sani. Le variazioni dell'AUC erano inferiori al 10% in soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata e superiori del 10% in soggetti con insufficienza epatica grave rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. Le variazioni della Cmax erano inferiori al 25% in tutti i gruppi rispetto al gruppo di controllo di volontari sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Poveri metabolizzatori CYP2D6

Nei poveri metabolizzatori CYP2D6, la concentrazione plasmatica di arivox era circa il doppio rispetto agli estensivi metabolizzatori. In presenza di potenti inibitori del CYP3A4/2C9, l'esposizione potrebbe essere ulteriormente aumentata.

In pazienti con metabolismo estremamente rapido dell'isoenzima CYP2D6, la concentrazione plasmatica di arivox con una dose di 10 mg/giorno era entro i valori ottenuti negli estensivi metabolizzatori dopo 5 e 10 mg/giorno.

L'aggiustamento della dose può essere necessario, come per tutti i pazienti, in base alla risposta individuale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del disturbo depressivo maggiore negli adulti.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con inibitori non selettivi della monoaminoossidasi (MAO) o inibitori selettivi della MAO-A.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Vortioxetina viene ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso ossidazione catalizzata dal CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4/5 e CYP2C9.

Effetto di altri medicinali sull’azione di vortioxetina

Inibitori irreversibili non selettivi della MAO

A causa del rischio di sindrome serotoninergica, vortioxetina è controindicata in qualsiasi combinazione con inibitori irreversibili non selettivi della MAO. Il trattamento con vortioxetina non deve essere iniziato prima di almeno 14 giorni dall’interruzione della terapia con inibitori irreversibili non selettivi della MAO. L’assunzione di vortioxetina deve essere interrotta almeno 14 giorni prima di iniziare il trattamento con inibitori irreversibili non selettivi della MAO.

Inibitore reversibile selettivo della MAO-A (moclobemide)

La combinazione di vortioxetina con un inibitore reversibile selettivo della MAO-A, come la moclobemide, è controindicata. Se la combinazione è necessaria, si deve aggiungere il medicinale a partire dalle dosi minime, garantendo un rigoroso monitoraggio clinico per la sindrome serotoninergica.

Inibitore reversibile non selettivo della MAO (linezolid)

La combinazione di vortioxetina con un debole inibitore reversibile e non selettivo della MAO, come l’antibiotico linezolid, è controindicata. Se la combinazione è necessaria, si deve aggiungere il medicinale a partire dalle dosi minime, garantendo un rigoroso monitoraggio clinico per la sindrome serotoninergica.

Inibitori irreversibili selettivi della MAO-B (selegilina, rasagilina)

Nonostante il rischio previsto di sindrome serotoninergica sia inferiore (rispetto agli inibitori della MAO-A), l’associazione di vortioxetina con inibitori irreversibili della MAO-B, come selegilina o rasagilina, deve essere effettuata con cautela. È necessario un rigoroso monitoraggio della sindrome serotoninergica in caso di somministrazione concomitante.

Medicinali serotoninergici

La somministrazione concomitante con medicinali serotoninergici (ad esempio oppioidi (incluso tramadolo) e triptani (incluso sumatriptano)) può causare la sindrome serotoninergica.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)

L’uso concomitante di antidepressivi a effetto serotoninergico e prodotti vegetali contenenti Hypericum perforatum può portare a un aumento della frequenza di reazioni avverse, inclusa la sindrome serotoninergica.

Medicinali che abbassano la soglia convulsiva

Gli antidepressivi a effetto serotoninergico possono ridurre la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con altri medicinali in grado di ridurre la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi (TCA, SSRI, SNRI), neurolettici (fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo).

ECT (terapia elettroconvulsiva)

Non vi è esperienza clinica sull’uso concomitante di vortioxetina con ECT; pertanto è opportuna cautela.

Inibitori del CYP2D6

Quando somministrata insieme a 150 mg di bupropione due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani, l’esposizione a vortioxetina è aumentata di 2,3 volte in termini di AUC. La somministrazione concomitante ha causato più frequentemente un aumento degli effetti indesiderati quando il bupropione è stato aggiunto alla vortioxetina, rispetto all’aggiunta di vortioxetina al bupropione. A seconda della sensibilità individuale del paziente, quando si aggiungono inibitori forti del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina) alla terapia, si può considerare l’uso di dosi inferiori di vortioxetina.

Inibitori del CYP3A4, CYP2C9 e inibitori del CYP2C19

Quando vortioxetina è stata somministrata concomitantemente dopo 6 giorni di trattamento con 400 mg/die di ketoconazolo (inibitore del CYP3A4/5 e della glicoproteina P) o 200 mg/die di fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5) in volontari sani, si è osservato un aumento rispettivamente di 1,3 e 1,5 volte dell’AUC di vortioxetina. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non è stato osservato alcun effetto dell’assunzione singola di 40 mg di omeprazolo (inibitore del CYP2C19) sulla farmacocinetica di vortioxetina somministrata in modo cronico in volontari sani.

Interazione con metabolizzatori lenti del CYP2D6

L’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, conivaptan e molti inibitori della proteasi dell’HIV) e inibitori del CYP2C9 (come fluconazolo e amiodarone) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 non è stato studiato specificamente, ma si prevede che possa portare a un aumento più marcato dell’esposizione a vortioxetina in questi pazienti rispetto all’effetto moderato descritto sopra. A seconda della risposta individuale del paziente, si può considerare una dose inferiore di vortioxetina quando un inibitore forte del CYP3A4 o del CYP2C9 viene somministrato contemporaneamente a metabolizzatori lenti del CYP2D6.

Induttori del citocromo P450

Dopo somministrazione singola di 20 mg di vortioxetina al 10° giorno di trattamento con 600 mg/die di rifampicina (ampio induttore degli isoenzimi del CYP) in volontari sani, si è osservata una riduzione del 72% dell’AUC di vortioxetina. A seconda della risposta individuale del paziente, potrebbe essere necessaria una correzione della dose se un ampio induttore del citocromo P450 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina) viene aggiunto al trattamento con vortioxetina.

Alcol

Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica di vortioxetina o di etanolo, né un disturbo significativo della funzione cognitiva rispetto al placebo dopo somministrazione di vortioxetina alle dosi di 20 mg o 40 mg con contemporanea assunzione singola di etanolo a 0,6 g/kg in volontari sani. Tuttavia, come per altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, non è raccomandato l’uso di vortioxetina in combinazione con l’alcol.

Acido acetilsalicilico

Non è stato osservato alcun effetto dell’assunzione ripetuta di acido acetilsalicilico a 150 mg/die sulla farmacocinetica di vortioxetina in volontari sani.

Effetto di vortioxetina sull’azione di altri medicinali

Anticoagulanti e antiaggreganti

Non è stato osservato alcun effetto significativo sui valori di rapporto normalizzato internazionale, protrombina o concentrazioni plasmatiche di warfarina R-/S rispetto al placebo dopo somministrazione concomitante di vortioxetina con dose fissa di warfarina in volontari sani. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto inibitorio significativo rispetto al placebo sull’aggregazione piastrinica dopo somministrazione concomitante di aspirina a 150 mg/die dopo assunzione di vortioxetina in volontari sani. Tuttavia, si deve prestare cautela nell’uso di vortioxetina in combinazione con anticoagulanti orali o antiaggreganti, o analgesici (ad esempio acido acetilsalicilico (ASA) o farmaci antiinfiammatori non steroidei), a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia dovuto a interazioni farmacodinamiche.

Substrati del citocromo P450

In vitro, vortioxetina non ha mostrato alcun potenziale rilevante di inibizione o induzione degli isoenzimi del citocromo P450.

Non è stata osservata alcuna inibizione da parte di vortioxetina sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazolo, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiolo, midazolam), CYP2B6 (bupropione), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarina), CYP1A2 (caffeina) o CYP2D6 (destrometorfano) in volontari sani.

Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche. Non è stato osservato alcun disturbo significativo della funzione cognitiva rispetto al placebo dopo somministrazione di vortioxetina con dose singola di 10 mg di diazepam.

Non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli degli ormoni sessuali rispetto al placebo dopo somministrazione concomitante di vortioxetina con un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 30 µg / levonorgestrel 150 µg).

Litio, triptofano

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dopo somministrazione concomitante di concentrazioni stabili di litio con vortioxetina in volontari sani. Tuttavia, sono stati segnalati potenziamenti dell’effetto quando antidepressivi a effetto serotoninergico sono stati somministrati insieme a litio o triptofano; pertanto, l’uso concomitante di vortioxetina con questi medicinali deve essere effettuato con cautela.

Interferenza con i test urinari per sostanze stupefacenti

Sono stati riportati risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici urinari per la ricerca di metadone in pazienti in trattamento con vortioxetina. Si deve prestare cautela nell’interpretazione dei risultati positivi dei test urinari per sostanze stupefacenti e si deve considerare la conferma con un metodo analitico alternativo (ad esempio metodi cromatografici).

Caratteristiche d'uso

Uso nella popolazione pediatrica

Arivox non è raccomandato per il trattamento della depressione nei pazienti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza ed efficacia in questa fascia d'età non sono state stabilite. Negli studi clinici condotti su bambini trattati con altri antidepressivi, si è osservata una maggiore incidenza di comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo, rabbia) rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Suicidio / pensieri suicidari

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati finché non si verifica un miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali della ripresa.

È noto che i pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio o con segni marcati di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento sono a maggior rischio di pensieri suicidari o tentativi di suicidio e richiedono un attento monitoraggio durante il trattamento. Un'analisi metanalitica di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi, con partecipazione di adulti affetti da disturbi psichici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Un rigoroso monitoraggio dei pazienti, e in particolare delle persone ad alto rischio, deve accompagnare il trattamento, specialmente all'inizio della terapia e dopo modifiche della dose. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, nonché della necessità di consultare immediatamente il medico qualora tali sintomi si manifestino.

Convulsioni

Le convulsioni rappresentano un rischio potenziale nell'uso di antidepressivi. Pertanto, il trattamento con Arivox deve essere iniziato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o con epilessia instabile. Il trattamento di qualsiasi paziente deve essere interrotto se si sviluppano crisi o aumenta la loro frequenza.

Sindrome serotoninergica o sindrome da neurolettico maligno

La sindrome serotoninergica (SS) o la sindrome da neurolettico maligno (NMS), condizioni potenzialmente letali, possono svilupparsi durante il trattamento con Arivox. Il rischio di sviluppare SS o NMS aumenta con l'uso concomitante di agenti serotoninergici (inclusi oppioidi e triptani), farmaci che influenzano il metabolismo della serotonina (ad es. inibitori della MAO), antipsicotici e altri antagonisti della dopamina. È necessario monitorare attentamente i sintomi di SS o NMS.

I sintomi della SS includono alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni e coma), instabilità autonomico-vegetativa (ad es. tachicardia, pressione arteriosa labile e ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperreflessia, mancanza di coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito e diarrea). In caso di comparsa di tali segni, l'uso di Arivox deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento sintomatico.

Mania / ipomania

Arivox deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di mania/ipomania e il trattamento deve essere interrotto se si sviluppa una fase maniacale.

Agressività / agitazione

I pazienti che assumono antidepressivi, inclusi Arivox, possono manifestare sentimenti di aggressività, rabbia, agitazione e irritabilità. Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente e della malattia. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di consultare il medico se si manifesta o peggiora un comportamento aggressivo o eccitato.

Sanguinamento

Come con qualsiasi altro antidepressivo con azione serotoninergica, inclusi Arivox, possono verificarsi sanguinamenti anomali, come ematomi, porpora e altri episodi emorragici, in particolare sanguinamenti gastrointestinali o ginecologici. Gli SSRI/SSNRI possono aumentare il rischio di emorragia post-partum, e questo rischio potenzialmente può essere associato ad Arivox (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti e/o farmaci che influenzano la funzione piastrinica (ad es. antipsicotici atipici e fenotiazine, la maggior parte delle tricicliche, farmaci antiinfiammatori non steroidei, acido acetilsalicilico), nonché nei pazienti con tendenza nota a sanguinamenti o alterazioni della coagulazione.

Iponatriemia

Raramente sono stati riportati casi di iponatriemia, probabilmente dovuti a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico, con l'uso di antidepressivi SSRI e SSNRI. Si raccomanda cautela nei pazienti a rischio di iponatriemia, come pazienti anziani, pazienti con cirrosi epatica o con l'uso concomitante di farmaci che possono causare iponatriemia. Nei pazienti con iponatriemia sintomatica è opportuno interrompere il trattamento con Arivox e avviare un intervento medico appropriato.

Glaucoma

È stato riportato midriasi in associazione con l'uso di antidepressivi, inclusi Arivox. Questo effetto midriatico può potenziare il restringimento dell'angolo oculare, portando ad un aumento della pressione intraoculare e al glaucoma ad angolo chiuso. Si raccomanda cautela nel prescrivere Arivox a pazienti con pressione intraoculare elevata o a persone a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pazienti anziani

I dati sull'uso di Arivox nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni con dosi superiori a 10 mg di Arivox una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale o epatica

Poiché i pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica sono vulnerabili e considerando che i dati sull'uso di Arivox in queste sottopopolazioni sono limitati, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con compromissione della funzione renale o epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento

Gravidanza

L'esperienza d'uso di Arivox in donne in gravidanza è limitata.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Nei neonati di madri trattate con farmaci serotoninergici negli ultimi stadi della gravidanza possono manifestarsi sintomi come distress respiratorio, cianosi, dispnea, convulsioni, instabilità termica, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipertensione, ipotensione, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto persistente, sonnolenza e difficoltà a dormire. Questi sintomi possono essere correlati agli effetti da sospensione o a un'eccessiva attività serotoninergica. Nella maggior parte dei casi, tali complicazioni insorgono immediatamente o subito dopo il parto (<24 ore).

Dati epidemiologici hanno mostrato che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nei termini avanzati, può portare a un aumento del rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene il legame tra PPHN e il trattamento con Arivox non sia stato studiato, questo potenziale rischio non può essere escluso a causa del meccanismo d'azione (aumento delle concentrazioni di serotonina).

Arivox deve essere usato solo quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

I dati osservazionali indicano un rischio aumentato (meno che doppio) di emorragia post-partum dopo l'uso di SSRI o SSNRI entro un mese dal parto. Sebbene nessuno studio abbia esaminato direttamente il legame tra il trattamento con Arivox e l'emorragia post-partum, un potenziale rischio esiste, considerando il meccanismo d'azione simile (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento

I dati preclinici disponibili mostrano l'escrezione di Arivox e dei suoi metaboliti nel latte materno. Si prevede che Arivox penetri nel latte materno umano. Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. La decisione di interrompere o continuare l'allattamento o di interrompere o proseguire il trattamento con Arivox deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità condotti su maschi e femmine animali non hanno evidenziato effetti di Arivox sulla fertilità, sulla qualità dello sperma e sulla produttività dell'accoppiamento.

Segnalazioni di casi umani che hanno assunto farmaci dello stesso gruppo farmacologico degli antidepressivi (SSRI) hanno mostrato effetti reversibili sulla qualità dello sperma. Finora, non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Arivox non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, a causa di possibili effetti indesiderati come vertigini, i pazienti devono prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari pericolosi, specialmente all'inizio del trattamento con Arivox o in seguito a modifiche della dose.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Arivox va somministrato per via orale, con o senza cibo.

La dose iniziale e di mantenimento è di 10 mg una volta al giorno per gli adulti di età inferiore a 65 anni.

In base alla sensibilità individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 20 mg di vortioxetina una volta al giorno oppure ridotta al minimo di 5 mg* di vortioxetina una volta al giorno.

Dopo la scomparsa dei sintomi depressivi, si raccomanda di continuare il trattamento per almeno 6 mesi al fine di consolidare l'effetto antidepressivo.

Sospensione del trattamento

Si può prendere in considerazione una riduzione graduale della dose per evitare l'insorgenza di sintomi da sospensione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni specifiche sul regime di riduzione della dose nei pazienti in trattamento con Arivox.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

La dose efficace più bassa, pari a 5 mg* di vortioxetina una volta al giorno, deve sempre essere utilizzata come dose iniziale nei pazienti di età ≥ 65 anni. Si raccomanda cautela nel trattare pazienti di età ≥ 65 anni con dosi superiori a 10 mg di vortioxetina una volta al giorno, poiché i dati disponibili in questo senso sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Inibitori del citocromo P450

In base alla risposta individuale del paziente, si deve prendere in considerazione l'uso di dosi più basse di vortioxetina quando si aggiungono potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina).

Induttori del citocromo P450

In base alla risposta individuale del paziente, si deve prendere in considerazione un'eventuale aggiustamento della dose di vortioxetina quando si aggiunge un induttore del citocromo P450 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina).

Insufficienza renale o epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

*Utilizzare preparazioni di vortioxetina con dosaggio appropriato.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di vortioxetina nel trattamento della depressione nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite; pertanto, l'uso non è raccomandato.

Sovradosaggio

L'assunzione di vortioxetina negli studi clinici in un range di dosi da 40 mg a 75 mg ha causato un peggioramento degli effetti indesiderati quali nausea, capogiri ortostatici, diarrea, disturbi addominali, prurito generalizzato, sonnolenza ed eritema facciale. L'esperienza post-commercializzazione riguarda principalmente sovradosaggi di vortioxetina fino a 80 mg. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati sintomi. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati nausea e vomito.

L'esperienza relativa a sovradosaggi di vortioxetina superiori a 80 mg è limitata. Dopo l'assunzione di dosi molteplici rispetto al range terapeutico, sono stati riportati casi di convulsioni e di sindrome serotoninergica.

Il trattamento deve essere sintomatico e comprendere un adeguato monitoraggio. Si raccomanda un'osservazione medica in strutture specializzate.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune è stata la nausea. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e di frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). L'elenco si basa su dati clinici e post-commercializzazione.

* Noti dai dati post-registrazione.

Nausea

La nausea come reazione avversa era generalmente di lieve o moderata entità ed è stata osservata durante le prime due settimane di trattamento. La reazione era di solito transitoria e in genere non ha portato all’interruzione della terapia. Le reazioni a carico del sistema gastrointestinale (inclusa la nausea) si sono verificate più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini.

Pazienti di età avanzata

Negli studi con dosi ≥10 mg di vortiossentina una volta al giorno, il tasso di eliminazione è risultato più elevato nei pazienti di età ≥65 anni.

Nel caso dell’uso di 20 mg di vortiossentina una volta al giorno, la frequenza di nausea e costipazione è risultata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni (42% e 15% rispettivamente) rispetto ai pazienti di età <65 anni (27% e 4% rispettivamente) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Disfunzione sessuale

Negli studi clinici, la disfunzione sessuale è stata valutata mediante la scala Arizona per l’esperienza sessuale (ASEX). Le dosi da 5 a 15 mg non hanno mostrato differenze rispetto al placebo. Tuttavia, la dose di vortiossentina da 20 mg è stata associata a un aumento della disfunzione sessuale (disfunzione sessuale indotta dal trattamento) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale anche con dosi di vortiossentina inferiori a 20 mg.

Effetto di classe

Studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di età superiore a 50 anni, indicano un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti che assumono farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi (SSRI o TCA). Il meccanismo sottostante a questo rischio è sconosciuto e non è noto se questo rischio si applichi anche alla vortiossentina.

Sintomi da sospensione

Negli studi clinici sono stati regolarmente valutati i sintomi da sospensione dopo l’interruzione improvvisa del trattamento con vortiossentina. Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa rispetto al placebo riguardo alla frequenza o al tipo di sintomi da sospensione dopo il trattamento con vortiossentina (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Nel periodo post-registrazione sono state segnalate manifestazioni descritte come sintomi da sospensione, inclusi sintomi come vertigini, cefalea, disturbi della sensibilità (inclusi parestesie, sensazione di scossa elettrica), disturbi del sonno (incluso l’insonnia), nausea e/o vomito, irrequietezza, irritabilità, agitazione, affaticamento e tremore. Tali sintomi possono manifestarsi entro la prima settimana successiva all’interruzione della vortiossentina.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza

3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Elpen Farmasötikal Co. Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 19009, Grecia.