Arivoks

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU Arivoks

Skład:

substancja czynna: wortiofoksetyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg wortiofoksetyny (w postaci wortiofoksetyny hydrobromku 12,71 mg);

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, skrobiopochodna sodu glikolat (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu (roślinny);

otoczka tabletki: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, żelazo (III) hydroksyd-oksyd (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, owalne tabletki powlekane, z wygrawerowanym „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziałające depresji. Kod ATC N06A X26.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Mechanizm działania wortiooksetyny uważa się za związany z jej wielomodalną aktywnością, która jest połączeniem dwóch mechanizmów farmakologicznych: bezpośredniej modulacji aktywności receptorów oraz hamowania transportera serotoniny (5-HT). Dane przedkliniczne wskazują, że wortiooksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptorów 5-HT1B, agonistą receptorów 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, wywołując modulację neuroprzekaźnictwa w kilku układach, w tym serotonergowym, noradrenergicznym, dopaminergicznym, histaminergicznym, acetylocholinergicznym, GABA-ergicznym i glutaminergicznym. Uważa się, że taka wielomodalna aktywność zapewnia efekty antydepresyjne i anksjolityczne, a także poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci w badaniach przedklinicznych z wortiooksetyną. Ponadto badania przedkliniczne wskazują, że wortiooksetyna nie powoduje dysfunkcji seksualnych. Dokładny udział każdego składnika tego mechanizmu w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje niejasny, dlatego przy ekstrapolacji danych przedklinicznych szczególną uwagę należy zwrócić bezpośrednio na pacjenta.

Przeprowadzono dwa kliniczne badania tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) z wykorzystaniem ligandów receptorów 5-HT (11C-MADAM lub 11C-DASB) w celu ilościowej oceny zajętości receptorów 5-HT w mózgu przy różnych dawkach.

Stwierdzono, że zajętość transportera serotoniny wynosiła około 50 % przy dobowej dawce wortiooksetyny 5 mg, 65 % przy dobowej dawce wortiooksetyny 10 mg oraz ponad 80 % przy dobowej dawce wortiooksetyny 20 mg.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortiooksetyny badano w szeregu badań klinicznych obejmujących ponad 6700 pacjentów, z których ponad 3700 uczestniczyło w krótkoterminowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących zaburzeń depresyjnych większych (ZDM). Przeprowadzono 12 podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań trwających 6/8 tygodni z zastosowaniem ustalonych dawek w celu określenia krótkoterminowej skuteczności wortiooksetyny w ZDM u dorosłych pacjentów (w tym pacjentów starszych). Skuteczność wortiooksetyny wykazano przynajmniej w jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, gdzie zaobserwowano różnicę co najmniej 2 punkty od placebo w skali oceny depresji Montgomery’ego–Asberga (MADRS) i skali Hamiltona (HAM-D24). Potwierdzono to klinicznie poprzez liczbę pacjentów odpowiadających na terapię i osiągających remisję, a także poprawę w skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-I). Skuteczność wortiooksetyny wzrastała wraz ze wzrostem dawki.

Skuteczność poszczególnych badań potwierdzono metaanalizą (MMRM) średnich zmian całkowitego wyniku w skali MADRS po 6/8 tygodniach krótkoterminowych badań placebo-kontrolowanych z udziałem dorosłych. Według wyników metaanalizy tych badań różnice od placebo były statystycznie istotne: -2,3 punktu (p = 0,007); -3,6 punktu (p <0,001); -4,6 punktu (p <0,001) przy dawkach 5, 10 i 20 mg/ dobę odpowiednio, przy dawce 15 mg/ dobę osiągnięto statystycznie istotne różnice w porównaniu do placebo w metaanalizie, ale średnia różnica w porównaniu do placebo wyniosła -2,6 punktu. Skuteczność wortiooksetyny potwierdzono również w analizie zsumowanej, w której odsetek odpowiadających wynosił od 46 % do 49 % przy stosowaniu wortiooksetyny w porównaniu do 34 % przy stosowaniu placebo (p <0,01; analiza NRI).

Ponadto wortiooksetyna w zakresie dawek 5–20 mg/ dobę wykazała skuteczność wobec szerokiego spektrum objawów depresji (oceniono na podstawie zmian wyników we wszystkich indywidualnych podskalach MADRS).

Skuteczność wortiooksetyny w dawkach 10 lub 20 mg/ dobę wykazano również w 12-tygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu porównawczym z agomelatyną w dawkach 25 lub 50 mg/ dobę u pacjentów z ZDM. Wortiooksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad agomelatyną pod względem całkowitego wyniku w skali MADRS, co miało znaczenie kliniczne i w liczbie pacjentów odpowiadających na terapię i osiągających remisję oraz poprawę w skali CGI-I.

Terapia utrzymująca

Trwałość efektu antydepresyjnego w terapii utrzymującej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjentów, którzy pozostawali w remisji po wstępnym leczeniu wortiooksetyną w trakcie 12-tygodniowego badania otwartego, losowano do grup wortiooksetyny 5 lub 10 mg/ dobę lub placebo i obserwowano pod kątem nawrotów w trakcie podwójnie ślepego obserwowania trwającego co najmniej 24 tygodnie (od 24 do 64 tygodni). Wortiooksetyna przewyższała placebo (p = 0,004) pod względem głównego kryterium oceny – czasu do nawrotu ZDM, z hazard ratio 2; oznacza to, że ryzyko nawrotu było dwa razy wyższe w grupie placebo niż w grupie wortiooksetyny.

Pacjenci starsi

W podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych, 8-tygodniowych badaniach z ustaloną dawką u pacjentów starszych z depresją (≥65 lat, n = 452, z czego 156 otrzymywało leczenie wortiooksetyną) wortiooksetyna w dawce 5 mg/ dobę przewyższała placebo w ocenie całkowitego wyniku w skalach MADRS i HAM-D24. Różnica między wortiooksetyną a placebo wyniosła 4,7 punktu w skali MADRS w 8. tygodniu terapii (analiza MMRM).

Pacjenci z ciężką depresją lub wysokim poziomem objawów lękowych

Skuteczność antydepresyjna wykazano również u pacjentów z ciężką depresją (≥ 30 punktów MADRS) i u pacjentów z depresją z wysokim poziomem objawów lękowych (≥ 20 punktów HAM-A) w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych (średnia różnica od placebo w skali MADRS w 6. i 8. tygodniu wahała się odpowiednio od 2,8 do 7,3 punktu i od 3,6 do 7,3 punktu (analiza MMRM)). W oddzielnym badaniu z udziałem pacjentów starszych wortiooksetyna wykazała skuteczność również dla tej grupy pacjentów. Trwałość efektu antydepresyjnego u tej kategorii pacjentów wykazano również w długoterminowym badaniu zapobiegania nawrotom.

Wpływ wortiooksetyny na test podstawiania symboli cyfrowych (Digit Symbol Substitution Test, DSST), ocenę jakości podstawowych umiejętności życiowych według skali Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UPSA) (wskaźniki obiektywne), a także liczbę punktów w kwestionariuszu oceny deficytu subiektywnego (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) i liczbę punktów w kwestionariuszu oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (wskaźniki subiektywne).

Skuteczność stosowania wortiooksetyny (w dawce 5–20 mg/ dobę) u pacjentów z ZDM badano w dwóch krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem dorosłych i jednym z udziałem pacjentów starszych.

Wortiooksetyna miała statystycznie istotny wpływ na DSST w porównaniu do placebo, przy Δ = od 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) w dwóch badaniach z udziałem dorosłych i Δ = 2,79 (p = 0,023) w badaniu z udziałem pacjentów starszych. W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany liczby poprawnych symboli DSST w porównaniu z wartością wyjściową we wszystkich trzech badaniach wortiooksetyna różniła się od placebo (p <0,05) przy standaryzowanej wielkości efektu 0,35. Po skorygowaniu zmiany w MADRS całkowita liczba punktów w metaanalizie tych samych badań wykazała, że wortiooksetyna różniła się od placebo (p <0,05) przy standaryzowanej wielkości efektu 0,24.

W jednym badaniu oceniano wpływ wortiooksetyny na funkcje za pomocą UPSA. Wortiooksetyna istotnie różniła się od placebo z wynikami 8 punktów dla wortiooksetyny przeciwko 5,1 punktu dla placebo (p = 0,0003).

W jednym badaniu wortiooksetyna przewyższała placebo pod względem wskaźników subiektywnych mierzonych za pomocą PDQ, z wynikami -14,6 dla wortiooksetyny i -10,5 dla placebo (p = 0,002). Wortiooksetyna nie różniła się od placebo pod względem wskaźników subiektywnych mierzonych za pomocą CPFQ, z wynikami -8,1 dla wortiooksetyny przeciwko -6,9 dla placebo (p = 0,086).

Przenoszenie i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i tolerancja wortiooksetyny w dawkach 5–20 mg na dobę oceniano w badaniach krótko- i długoterminowych.

Informacje o niepożądanych reakcjach przeciwnych zawarte są w sekcji „Efekty niepożądane”.

Wortiooksetyna nie zwiększała częstości bezsenności ani senności w porównaniu do placebo.

W trakcie krótko- i długoterminowych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych systematycznie oceniano możliwe objawy odstawienia po nagłym zakończeniu leczenia wortiooksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy między wortiooksetyną a placebo pod względem częstości i charakteru objawów odstawienia zarówno po krótkoterminowym (6–12 tygodni), jak i po długoterminowym (24–64 tygodnie) okresie leczenia.

Częstość niepożądanych reakcji w postaci dysfunkcji seksualnych zgłaszanych dobrowolnie była niska i podobna do placebo zarówno w trakcie badań krótko-, jak i długoterminowych z zastosowaniem wortiooksetyny. W badaniach z wykorzystaniem Arizońskiej Skali Funkcji Seksualnych (ASEX) częstość występowania dysfunkcji seksualnych spowodowanych terapią (TESD) i całkowity wynik w skali ASEX klinicznie istotnie nie różniły się od placebo przy stosowaniu wortiooksetyny w dawkach 5–15 mg/ dobę. Przy stosowaniu wortiooksetyny w dawce 20 mg/ dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania dysfunkcji seksualnych w porównaniu do placebo (różnica częstości 14,2 %, przedział ufności 95 % (1,4; 27)).

Wpływ wortiooksetyny na funkcję seksualną dodatkowo oceniano w 8-tygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu porównawczym z elastycytralopramem z elastycznym doboru dawki (n = 424) z udziałem pacjentów, którzy przez co najmniej 6 tygodni otrzymywali SSRI (citalopram, paroksetyna lub sertralina) i mieli niski poziom objawów depresyjnych (początkowy poziom CGI-S ≤ 3) oraz TESD spowodowanych poprzednim leczeniem SSRI. Wortiooksetyna w dawce 10–20 mg/ dobę miała statystycznie istotnie niższy wskaźnik TESD niż escytalopram w dawce 10–20 mg/ dobę, mierzony zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p = 0,013) w 8. tygodniu. Liczba pacjentów odpowiadających na terapię istotnie się nie różniła w grupie wortiooksetyny (162 (74,7 %)) w porównaniu z grupą escytalopramu (137 (66,2 %)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p = 0,057). Efekt antydepresyjny utrzymywał się w obu grupach leczenia.

W trakcie klinicznych krótko- i długoterminowych badań podobnie jak przy placebo wortiooksetyna nie wpływała na masę ciała, częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w ocenie funkcji wątroby i nerek w trakcie badań klinicznych.

Wortiooksetyna nie wykazywała żadnego klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym interwały QT, QTc, PR i QRS, u pacjentów z zaburzeniem depresyjnym większym. W szczegółowym badaniu QTc z udziałem zdrowych ochotników przy dawkach do 40 mg na dobę nie zaobserwowano potencjału wydłużenia interwału QTc.

Wiek dziecięcy

Badania kliniczne z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym nie były prowadzone, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność wortiooksetyny u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wortiooksetyna jest powoli, ale dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, a maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 7–11 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek 5, 10 lub 20 mg/ dobę obserwowano średnie wartości Cmax 9–33 ng/ml. Biodostępność absolutna wynosi 75 %. Nie zaobserwowano wpływu posiłku na farmakokinetykę.

Rozkład

Średni objętość rozkładu (Vss) wynosi 2600 l, co wskazuje na rozległy rozkład pozanaczyniowy.

Wortiooksetyna silnie wiąże się z białkami osocza (98–99 %) i wiązanie to prawdopodobnie nie zależy od stężenia wortiooksetyny w osoczu.

Biotransformacja

Wortiooksetyna jest szeroko metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez utlenianie za pomocą izoenzymu CYP2D6 i w mniejszym stopniu izoenzymów CYP3A4/5 i CYP2C9 oraz dalszą koniugację z kwasem glukuronowym.

W badaniach interakcji lekowych nie stwierdzono hamującego ani indukującego wpływu wortiooksetyny na izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5 (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wortiooksetyna jest słabym substratem i inhibitorem P-gp. Główny metabolit wortiooksetyny jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja

Średni okres półtrwania i klirens doustny wynoszą odpowiednio 66 godzin i 33 l/h. Około 2/3 nieaktywnego metabolitu wortiooksetyny wydzielane jest z moczem, a około 1/3 – z kałem. Tylko niewielka ilość wortiooksetyny wydzielana jest z kałem. Stężenie stacjonarne w osoczu osiągane jest po około 2 tygodniach.

Liniowość / nieliniowość

Farmakokinetyka jest liniowa i niezależna od czasu w zakresie badanych dawek (2,5–60 mg na dobę). Zgodnie z okresem półtrwania indeks akumulacji wynosi od 5 do 6 na podstawie AUC0-24 po wielokrotnym podaniu dawek od 5 do 20 mg na dobę.

Pacjenci starsi

U zdrowych ochotników starszych (≥ 65 lat, n=20) wpływ wortiooksetyny zwiększał się o 27 % (Cmax i AUC) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej (≤45 lat) po wielokrotnym podaniu 10 mg na dobę. Minimalna dawka skuteczna wortiooksetyny 5 mg/ dobę powinna być zawsze stosowana jako dawka początkowa u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz „Sposób stosowania i dawki”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu wortiooksetyny w dawkach powyżej 10 mg/ dobę pacjentom starszym (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek

Po pojedynczym podaniu 10 mg wortiooksetyny niewydolność nerek (według wzoru Cockcrofta–Gaulta lekka, średnia lub ciężka; n=8 w grupie) spowodowała nieznaczne zwiększenie ekspozycji (do 30 %) w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników. U pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolność nerek tylko niewielka frakcja wortiooksetyny była tracona w trakcie dializy (AUC i Cmax o 13 % i 27 % niższe; n=8) po pojedynczym podaniu 10 mg wortiooksetyny. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka u osób (N=6 w grupie badań klinicznych dotyczących ciężkiej niewydolności wątroby oraz N=8 w grupie badań klinicznych dotyczących lekkiej i umiarkowanej niewydolności wątroby) z lekką, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (według klasyfikacji Childa–Pugha klasy A, B lub C odpowiednio) była porównywalna z farmakokinetyką u zdrowych ochotników. Zmiany wskaźnika AUC były mniejsze niż 10 % u osób z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz o 10 % wyższe u osób z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu z tym wskaźnikiem w grupie kontrolnej zdrowych ochotników. Zmiany w Cmax były mniejsze niż 25 % we wszystkich grupach w porównaniu z wskaźnikiem w grupie kontrolnej zdrowych ochotników. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Osłabieni metabolizatorzy CYP2D6

U osłabionych metabolizatorów CYP2D6 stężenie wortiooksetyny w osoczu było około dwa razy wyższe niż u ekstensywnych metabolizatorów. W obecności silnych inhibitorów CYP3A4/2C9 wpływ może być potencjalnie większy.

U pacjentów z niezwykle szybkim metabolizmem izoenzymu CYP2D6 stężenie w osoczu wortiooksetyny po przyjęciu dawki 10 mg/ dobę mieściło się w granicach wartości uzyskanych u ekstensywnych metabolizatorów po zastosowaniu 5 i 10 mg/ dobę.

Korekta dawki może być konieczna, tak jak u wszystkich pacjentów, w zależności od indywidualnej odpowiedzi.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie napadowego zaburzenia depresyjnego u dorosłych.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu.

Jednoczesne stosowanie z nieselectywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) lub selektywnymi inhibitorami MAO-A.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Wortioksetyna jest szeroko metabolizowana w wątrobie, głównie poprzez utlenianie katalizowane przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9.

Wpływ innych leków na działanie wortioksetyny

Nieodwracalne nieselectywne inhibitory MAO

Ze względu na ryzyko zespołu serotonergowego wortioksetyna jest przeciwwskazana w każdej kombinacji z nieodwracalnymi nieselectywnymi inhibitorami MAO. Leczenie wortioksetyną nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie co najmniej 14 dni od przerwania leczenia nieodwracalnymi nieselectywnymi inhibitorami MAO. Przyjmowanie wortioksetyny należy przerwać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnymi nieselectywnymi inhibitorami MAO.

Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid)

Kombinacja wortioksetyny z odwracalnym selektywnym inhibitorem MAO-A, takim jak moklobemid, jest przeciwwskazana. Jeśli konieczne jest połączenie, należy dodawać lek począwszy od minimalnych dawek, zapewniając staranne monitorowanie kliniczne w kierunku zespołu serotonergowego.

Odwracalny nieselectywny inhibitor MAO (linezolid)

Kombinacja wortioksetyny z słabym odwracalnym nieselectywnym inhibitorem MAO, takim jak antybiotyk linezolid, jest przeciwwskazana. Jeśli połączenie jest konieczne, należy dodawać lek począwszy od minimalnych dawek, zapewniając staranne monitorowanie kliniczne w kierunku zespołu serotonergowego.

Nieodwracalne selektywne inhibitory MAO-B (selegilina, razagilina)

Pomimo niższego (w porównaniu z inhibitorami MAO-A) oczekiwanego ryzyka zespołu serotonergowego, połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, należy stosować z ostrożnością. Konieczne jest staranne monitorowanie zespołu serotonergowego przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki serotonergiczne

Jednoczesne stosowanie z lekami serotonergicznymi (np. opioidami (w tym tramadolem) oraz triptanami (w tym sumatriptanem)) może prowadzić do zespołu serotonergowego.

Hypericum perforatum (ziółko św. Jana)

Jednoczesne stosowanie antydepresantów o działaniu serotonergicznym i środków roślinnych zawierających Hypericum perforatum może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w tym zespołu serotonergowego.

Leki obniżające próg padaczkowy

Antydepresanty o działaniu serotonergicznym mogą obniżyć próg padaczkowy. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zdolnych do obniżenia progu padaczkowego (np. antydepresantów (TCA, SSRI, SNRI), neuroleptyków (fenotiazyny, tioksantheny, butyrofenony), meflochinę, bupropion i tramadol).

ECT (elektrowstrząsowa terapia)

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie jednoczesnego stosowania wortioksetyny z ECT, dlatego zalecana jest ostrożność.

Inhibitory CYP2D6

Podczas jednoczesnego stosowania z bupropionem w dawce 150 mg (silny inhibitor CYP2D6) dwa razy dziennie przez 14 dni u zdrowych ochotników obserwowano 2,3-krotne zwiększenie AUC wortioksetyny. Wspólne podawanie częściej prowadziło do zwiększenia częstości działań niepożądanych przy dodawaniu bupropionu do wortioksetyny niż przy dodawaniu wortioksetyny do bupropionu. W zależności od indywidualnej wrażliwości pacjenta, przy dodawaniu do terapii silnych inhibitorów CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) można rozważyć stosowanie niższych dawek wortioksetyny.

Inhibitory CYP3A4, CYP2C9 oraz inhibitory CYP2C19

Podczas jednoczesnego stosowania wortioksetyny po 6 dniach stosowania klotrimazolu w dawce 400 mg na dobę (inhibitor CYP3A4/5 i białka P-glikoproteinowego) lub flukenazolu w dawce 200 mg na dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5) u zdrowych ochotników obserwowano odpowiednio 1,3- i 1,5-krotne zwiększenie AUC wortioksetyny. Korekta dawki nie jest wymagana.

Nie obserwowano wpływu jednorazowego przyjęcia 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetykę długoterminowo stosowanej wortioksetyny u zdrowych ochotników.

Interakcje z osobami o niskiej aktywności metabolizmu CYP2D6

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan oraz wiele inhibitorów proteazy HIV) oraz inhibitorów CYP2C9 (np. flukenazol, amiodaron) z osobami o niskiej aktywności metabolizmu CYP2D6 nie było specjalnie badane, ale przewiduje się, że może to prowadzić do bardziej wyrażonego zwiększenia wpływu wortioksetyny u tych pacjentów w porównaniu do opisanego powyżej umiarkowanego efektu. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta, można rozważyć niższą dawkę wortioksetyny, jeśli silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9 jest stosowany jednocześnie u osób o niskiej aktywności metabolizmu CYP2D6.

Induktory cytochromu P450

Po jednorazowym podaniu 20 mg wortioksetyny po 10 dniach stosowania ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę (szeroki induktor izoenzymów CYP) u zdrowych ochotników obserwowano 72% zmniejszenie AUC wortioksetyny. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta może być konieczna korekta dawki, jeśli do leczenia wortioksetyną dodawany jest szeroki induktor cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina).

Alkohol

Nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę wortioksetyny lub etanolu, ani istotnego zaburzenia funkcji poznawczych w porównaniu z placebo po podaniu wortioksetyny w dawkach 20 mg lub 40 mg z jednoczesnym jednorazowym podaniem etanolu w dawce 0,6 g/kg u zdrowych ochotników. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków działających na OUN, nie zaleca się stosowania wortioksetyny w połączeniu z alkoholem.

Kwas acetylosalicylowy

Nie obserwowano wpływu wielokrotnego przyjmowania kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg na dobę na farmakokinetykę wortioksetyny u zdrowych ochotników.

Wpływ wortioksetyny na działanie innych leków

Antykoagulanta i leki przeciwwijątkowe

Nie obserwowano istotnego wpływu na wartości międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), protrombiny ani stężenia warfaryny (R-/S-) w osoczu krwi w porównaniu z placebo przy jednoczesnym podawaniu wortioksetyny z ustaloną dawką warfaryny u zdrowych ochotników. Ponadto nie stwierdzono istotnego wpływu hamującego w porównaniu z placebo na agregację płytek krwi przy jednoczesnym podawaniu aspiryny w dawce 150 mg na dobę po przyjęciu wortioksetyny u zdrowych ochotników. Jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu wortioksetyny w połączeniu z doustnymi antykoagulantami lub lekami przeciwwijątkowymi, a także z lekami przeciwbólowymi (np. kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi) ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych.

Substraty cytochromu P450

In vitro wortioksetyna nie wykazała istotnego potencjału hamowania ani indukcji izoform cytochromu P450.

Nie stwierdzono działania hamującego wortioksetyny na izoenzymy cytochromu P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etynoestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarina), CYP1A2 (kofeina) ani CYP2D6 (dekstrometorfan) u zdrowych ochotników.

Nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych. Nie stwierdzono istotnego zaburzenia funkcji poznawczych w porównaniu z placebo po podaniu wortioksetyny w połączeniu z jednorazową dawką 10 mg diazepamu.

Nie obserwowano istotnego wpływu na poziomy hormonów płciowych w porównaniu z placebo po jednoczesnym stosowaniu wortioksetyny z doustnym środkiem antykoncepcyjnym kombinowanym (etynoestradiol 30 μg / lewonorgestrel 150 μg).

Lit, tryptofan

Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian po jednoczesnym stosowaniu stabilnych stężeń litu z wortioksetyną u zdrowych ochotników. Jednak zgłaszano nasilenie efektów przy stosowaniu antydepresantów o działaniu serotonergicznym razem z litem lub tryptofanem, dlatego jednoczesne stosowanie wortioksetyny z tymi lekami należy prowadzić z ostrożnością.

Interferencja z wynikiem badania moczu na obecność środków odurzających

Zgłaszano fałszywie pozytywne wyniki immunoenzymatycznych testów moczu na obecność metadonu u pacjentów przyjmujących wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji pozytywnych wyników badania moczu na obecność środków odurzających oraz należy rozważyć potwierdzenie wyniku alternatywną metodą analityczną (np. metodami chromatograficznymi).

Szczególne środki ostrożności

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Wortiofoks nie jest zalecany w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej nie zostały ustalone. W badaniach klinicznych u dzieci, którym podawano inne leki przeciwdepresyjne, obserwowano częstsze występowanie zachowań samobójczych (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogości (głównie agresja, zachowanie opozycyjne, gniew) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Samobójstwo / myśli samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzeń związanych z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się aż do osiągnięcia znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, stan pacjentów należy dokładnie monitorować do momentu poprawy. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wiadomo, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w wczesnych stadiach uzdrowienia.

Pacjenci z wywiadem zdarzeń związanych z samobójstwem lub z obecnymi istotnymi objawami myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia są narażeni na większe ryzyko myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają dokładnego nadzoru podczas leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w porównaniu z placebo u pacjentów poniżej 25. roku życia.

Ścisły nadzór nad pacjentami, a zwłaszcza nad osobami z wysokim ryzykiem, powinien towarzyszyć leczeniu, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawki. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią te objawy.

Drżenie

Drżenie stanowi potencjalne ryzyko przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych. Dlatego leczenie wortiofoksem należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z wywiadem drgawek lub u pacjentów z niestabilną epilepsją. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią napady lub zwiększy się ich częstotliwość.

Zespół serotonynowy lub zespół neuroleptyczny złego ułożenia

Zespół serotonynowy (ZS) lub zespół neuroleptyczny złego ułożenia (ZNZU), stan potencjalnie zagrażający życiu, może rozwinąć się podczas leczenia wortiofoksem. Ryzyko rozwoju ZS i ZNZU wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu leków serotonergicznych (w tym opioidów i triptanów), środków wpływających na metabolizm serotoniny (w tym inhibitorów MAO), leków przeciwpsychotycznych oraz innych antagonistów dopaminy. Należy dokładnie monitorować objawy ZS lub ZNZU.

Objawy ZS obejmują zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączka), niestabilność wegetatywną (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze i hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksję, brak koordynacji) i/lub objawy przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę). W przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast przerwać stosowanie wortiofoksu i rozpocząć leczenie objawowe.

Mania / hipomania

Wortiofoks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem manii/hipomanii i przerwać leczenie, jeśli rozwija się faza maniakalna.

Agresja / pobudzenie

Pacjenci otrzymujący leki przeciwdepresyjne, w tym wortiofoks, mogą odczuwać uczucia agresji, gniewu, pobudzenia i drażliwości. Zaleca się dokładny nadzór nad stanem pacjenta i przebiegiem choroby. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli pojawiają się lub nasilają się zachowania agresywne/pobudzone.

Wykrwawianie

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotonergicznym, w tym wortiofoksu, możliwe są nieprawidłowe krwawienia, takie jak siniaki, purpura i inne krwotoki, w tym przewodu pokarmowego lub krwawienia ginekologiczne. SSRI/SSRI-N mogą zwiększać ryzyko krwawień porodowych, a to ryzyko potencjalnie może być związane z wortiofoksem (patrz sekcja „Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i/lub środki wpływające na funkcję płytek krwi (np. atypowe leki przeciwpsychotyczne i fenotiazyny, większość TCA, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy), a także u pacjentów z znaną tendencją do krwawień lub zaburzeniami krzepnięcia krwi.

Hiponatremia

Hiponatremia, prawdopodobnie spowodowana nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego, rzadko była zgłaszana przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, SSRI-N. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii, takich jak osoby starsze, pacjenci z marskością wątroby lub przy jednoczesnym stosowaniu leków powodujących hiponatremię. Pacjentom z objawową hiponatremią zaleca się przerwanie stosowania wortiofoksu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia medycznego.

Zielony szpak

Zgłaszano midriazę w połączeniu ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortiofoksu. Ten efekt midriatyczny może nasilać zwężenie kąta oka, prowadząc do podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego i zamkniętokątowego zieleni szpakowej. Z ostrożnością zaleca się stosowanie wortiofoksu pacjentom z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub osobom z grupy ryzyka rozwinięcia ostrej zamkniętokątowej zieleni szpakowej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące stosowania wortiofoksu u pacjentów w wieku podeszłym z dużymi epizodami depresyjnymi są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów powyżej 65. roku życia dawkami przekraczającymi 10 mg wortiofoksu raz dziennie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Niewydolność nerek lub wątroby

Ze względu na podatność pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby oraz na ograniczone dane dotyczące stosowania wortiofoksu u tych podgrup, należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce powlekanej powłoką filmową, czyli jest w zasadzie pozbawiony sodu.

Zastosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią

Ciąża

Doświadczenie z zastosowania wortiofoksu u kobiet w ciąży jest ograniczone.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Po zastosowaniu leków serotonergicznych kobietom w późnych stadiach ciąży u noworodków mogą wystąpić następujące objawy: niewydolność oddechowa, sinica, duszność, drgawki, niestabilność temperatury, trudności z karmieniem, wymioty, hipoglikemia, nadciśnienie, niedociśnienie, hiperrefleksja, drżenie, niepokój, drażliwość, osłabienie, ciągły płacz, senność i trudności ze snem. Objawy te mogą być związane z objawami odstawienia lub nadmierną aktywnością serotonergiczną. W większości przypadków takie powikłania pojawiają się natychmiast lub wkrótce (<24 godziny) po porodzie.

Dane epidemiologiczne wykazały, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie w późnych stadiach, może prowadzić do zwiększonego ryzyka trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Choć związek PPHN z leczeniem wortiofoksem nie był badany, to potencjalne ryzyko nie może być wykluczone ze względu na mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny).

Wortiofoks należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko (mniej niż dwukrotne) krwawień porodowych po zastosowaniu SSRI lub SSRI-N w ciągu miesiąca przed porodem. Choć w żadnych badaniach nie badano związku między leczeniem wortiofoksem a krwawieniami porodowymi, potencjalne ryzyko istnieje ze względu na podobny mechanizm działania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wydzielanie wortiofoksu i jego metabolitów do mleka matki. Oczekuje się, że wortiofoks przenika do mleka ludzkiego. Ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią nie może być wykluczone. Decyzję o przerwaniu/kontynuowaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu leczenia wortiofoksem należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Badania nad płodnością u samców i samic zwierząt nie wykazały wpływu wortiofoksu na płodność, jakość nasienia i skuteczność rozmnażania.

Doniesienia o przypadkach u ludzi przyjmujących leki z odpowiedniej grupy farmakologicznej leków przeciwdepresyjnych (SSRI) wykazały wpływ na jakość nasienia, który jest odwracalny. Wpływ na płodność nie został dotąd zaobserwowany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Arivoks nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi niebezpiecznych urządzeń, szczególnie na początku leczenia wortiofoksem lub przy zmianie dawki.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Arivoks stosuje się doustnie, z pożywieniem lub bez.

Dawka początkowa i utrzymania wynosi 10 mg raz dziennie dla dorosłych w wieku do 65 lat.

W zależności od indywidualnej wrażliwości pacjenta dawkę można zwiększyć maksymalnie do 20 mg wortioksetyny raz dziennie lub zmniejszyć minimalnie do 5 mg* wortioksetyny raz dziennie.

Po ustąpieniu objawów depresji zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej 6 miesięcy w celu umocnienia działania antydepresyjnego.

Przestanie leczenia

Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia wystąpienia objawów odstawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Brak jednak wystarczających danych, aby podać konkretne zalecenia dotyczące trybu zmniejszania dawki u pacjentów leczonych lekiem Arivoks.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg* wortioksetyny raz dziennie należy zawsze stosować jako dawkę początkową u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Zaleca się ostrożność przy leczeniu pacjentów w wieku ≥ 65 lat dawkami przekraczającymi 10 mg wortioksetyny raz dziennie — dane są ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory cytochromu P450

W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta należy rozważyć zastosowanie niższych dawek wortioksetyny, jeśli do terapii dodaje się silne inhibitory CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna).

Induktory cytochromu P450

W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta należy rozważyć korektę dawki wortioksetyny, jeśli do terapii dodaje się induktor cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina).

Niewydolność nerek lub wątroby

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

*Stosować leki wortioksetyny w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność wortioksetyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone, w związku z czym nie zaleca się stosowania.

Przedawkowanie

Podawanie wortioksetyny w badaniach klinicznych w zakresie dawek od 40 mg do 75 mg powodowało nasilenie następujących działań niepożądanych: nudności, zawroty głowy w pozycji stojącej, biegunka, dyskomfort brzuszny, świąd ogólny, senność i zaczerwienienie twarzy. Doświadczenie po rejestracji dotyczy głównie przedawkowania wortioksetyny do 80 mg. W większości przypadków nie zgłaszano objawów. Najczęściej obserwowanymi zjawiskami niepożądanymi były nudności i wymioty.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania wortioksetyny powyżej 80 mg jest ograniczone. Po przyjęciu dawek wielokrotnie przekraczających zakres terapeutyczny zgłaszano przypadki drgawek i zespołu serotonergowego.

Leczenie powinno być objawowe i obejmować odpowiednie monitorowanie. Zaleca się obserwację medyczną w warunkach specjalistycznych.

Efekty uboczne

Najczęstszym efektem ubocznym była nudności. Efekty uboczne wymienione poniżej są klasyfikowane jako: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadkie (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadkie (< 1/10000) oraz o nieznanej częstości (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Lista opiera się na danych klinicznych i pozarejestracyjnych.

* Dane po rejestracji.

Wymioty

Wymioty jako objaw niepożądany występowały zazwyczaj w stopniu łagodnym lub umiarkowanym i obserwowano je w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Reakcja była zazwyczaj przemijająca i zwykle nie prowadziła do przerwania terapii. Reakcje ze strony układu pokarmowego (w tym wymioty) występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania przeprowadzone przy dawkowaniu ≥10 mg wortioksetyny raz dziennie wykazały, że szybkość eliminacji była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat.

W przypadku stosowania dawki 20 mg wortioksetyny raz dziennie częstość występowania wymiotów i zaparć była większa u pacjentów w wieku ≥65 lat (42 % i 15 % odpowiednio) niż u pacjentów w wieku <65 lat (27 % i 4 % odpowiednio) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Disfunkcja seksualna

W badaniach klinicznych dysfunkcję seksualną oceniano za pomocą Arizonskiej Skali Doświadczeń Seksualnych (ASEX). Dawki od 5 do 15 mg nie wykazały różnic w porównaniu z placebo. Jednak dawka wortioksetyny 20 mg była związana ze zwiększeniem częstości występowania dysfunkcji seksualnych (dysfunkcja seksualna indukowana leczeniem) (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). W okresie po rejestracji zgłaszano również przypadki dysfunkcji seksualnych przy stosowaniu dawek wortioksetyny niższych niż 20 mg.

Efekt klasowy

Badania epidemiologiczne, przeprowadzone głównie wśród pacjentów w wieku powyżej 50 lat, wskazują na zwiększone ryzyko złamania kości u pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe (SSRI lub TCA). Mechanizm stojący u podstaw tego ryzyka jest nieznany i nie wiadomo, czy to ryzyko dotyczy również wortioksetyny.

Objawy odstawienia

W badaniach klinicznych regularnie oceniano objawy odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo pod względem częstości lub charakteru objawów odstawienia po leczeniu wortioksetyną (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki objawów odstawienia, obejmujące takie objawy jak zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje, uczucie prądu elektrycznego), zaburzenia snu (w tym bezsenność), wymioty i/lub nudności, niepokój, drażliwość, pobudzenie, zmęczenie i drżenie. Objawy te mogą występować w ciągu pierwszego tygodnia po przerwaniu przyjmowania wortioksetyny.

Zgłaszanie objawów niepożądanych

Zgłaszanie objawów niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych objawów niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

14 tabletek w blisterze, 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

Elpen Pharmaceutical Co. Inc.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 19009, Grecja.