Арис

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРИС (ARIS)

Состав:

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит: меропенема тригидрата, эквивалентно меропенему 500 мг или 1000 мг;

вспомогательное вещество: натрия карбонат безводный.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы. Код АТС J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий за счет связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, в течение которого концентрации меропенема превышали минимальные подавляющие концентрации (МПК) (T>МПК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Имеются данные, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышавших МПК для инфицирующих микроорганизмов примерно в течение 40 % интервала дозирования. Эта целевая величина клинически не установлена.

Бактериальная резистентность к меропенему может развиваться вследствие: снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов), уменьшения сродства к целевым PBP, усиления экспрессии компонентов эффлюксных насосов и продукции бета-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестной резистентности между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, в отношении целевых микроорганизмов не выявлено. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если задействованный механизм включает непроницаемость клеточной мембраны или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов).

Пределы значений МПК, установленные в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

Таблица 1

1Пограничные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25/1 мг/л.

2Штаммы микроорганизмов со значениями МИК, превышающими граничные значения S/I, являются очень редкими или о них на данный момент не сообщалось. Исследования по идентификации и определению антибактериальной чувствительности в отношении любого такого изолята необходимо повторить, и, если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До тех пор, пока имеются данные о клиническом ответе на верифицированные изоляты с МИК, превышающими текущие граничные значения резистентности, изоляты следует регистрировать как устойчивые.

3Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется на основании данных чувствительности к метициллину.

4Пограничные значения меропенема для Neisseria meningitidis относятся только к менингиту.

5Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном на основании фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных и не зависят от распределения МИК отдельных видов. Они предназначены для применения в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения препаратом.

Распространённость приобретённой резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения препарата, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже указаны патогенные микроорганизмы с учётом клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶; Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁷; Staphylococcus species (метициллинчувствительные), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^6,8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Естественно резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

⁶Виды, проявляющие естественную промежуточную чувствительность.

⁷Все метициллинрезистентные стафилококки устойчивы к меропенему.

⁸Показатель резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 1 час; средний объём распределения — около 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс — 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг с уменьшением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При введении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 минут средние значения C_max составляют приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл соответственно; соответствующие значения AUC составляют 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения C_max составляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдается.

Имеются данные, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8 часов пациентам после хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций были выявлены значения показателей C_max и периода полувыведения, соответствующие показателям здоровых людей, но больший объём распределения (27 л).

Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет приблизительно 2 % и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или менее) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это выражено значительно слабее после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая лёгкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани женских половых органов, кожу, фасцию, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм. Меропенем метаболизируется путём гидролиза β-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита. In vitro меропенем демонстрирует пониженную чувствительность к гидролизу под действием дегидропептидазы-I (ДГП-I) человека по сравнению с имипенемом, и необходимость в одновременном применении ингибитора ДГП-I отсутствует.

Выведение. Меропенем в основном выводится почками в неизменённом виде; около 70 % (50–75 %) дозы препарата выводится в неизменённом виде в течение 12 часов. Ещё 28 % выводится в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет лишь около 2 % дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и более длительному периоду полувыведения меропенема. Характерное увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно выше у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам со средней и тяжёлой степенью нарушения функции почек.

Меропенем выводится при гемодиализе со скоростью клиренса, которая во время гемодиализа была приблизительно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность. Имеются данные об отсутствии влияния заболеваний печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Дети. Имеются данные о фармакокинетике у детей (включая новорождённых) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг значения C_max приближаются к значениям C_max у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенема составляют 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 месяцев). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и ещё 12 % — в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют приблизительно 20 % одновременно определяемых уровней препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанного с возрастом, а также о незначительном снижении внепочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев среднего и тяжёлого нарушения функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

• пневмонии, включая внесосударственную и госпитальную пневмонию;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложнённых инфекций мочевыводящих путей;
• осложнённых интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложнённых инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Может применяться для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу и/или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству из группы карбапенемов.

Тяжёлая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллинам или цефалоспоринам).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую экскрецию и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пробенецида и меропенема.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако, поскольку связывание с белками настолько незначительно, взаимодействия с другими соединениями по данному механизму можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами отмечалось снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты в течение примерно двух дней составляло 60–100 %. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается невозможным для коррекции, поэтому следует избегать такой комбинации.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано множество сообщений о повышении антикоагулянтного действия перорально применяемых антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно получающих антибактериальные препараты. Риск может варьировать в зависимости от основного заболевания, возраста и общего состояния пациента. Таким образом, оценить вклад антибактериальных препаратов в повышение уровня МНО (международного нормализованного отношения) трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения.

При выборе меропенема в качестве средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, принимая во внимание такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим подходящим антибактериальным средствам, а также риск отбора препаратом устойчивых к карбапенемам штаммов бактерий.

Как и при применении других β-лактамных антибиотиков, отмечались серьезные, а иногда и со смертельным исходом, реакции повышенной чувствительности.

У пациентов с анамнезом повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам может наблюдаться перекрестная повышенная чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента на предмет предшествующих реакций повышенной чувствительности к β-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, включая меропенем, регистрировались случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема развилась диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и назначении специфической терапии, направленной против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику кишечника.

При лечении карбапенемами, включая меропенем, редко сообщалось о приступах судорог.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушения функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом необходимо тщательно контролировать функции печени.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печени: при лечении меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функции печени. Коррекция дозы препарата не требуется.

Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата не рекомендуется.

Меропенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на дозу 500 мг или 1 г препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о применении меропенема у беременных женщин отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем обнаруживается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. С учетом пользы терапии для женщины необходимо принять решение о том, прекратить ли кормление грудью или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Ниже приведены таблицы с общими рекомендациями по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя заболевания, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем при применении в дозе до 2 г три раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг, а также в дозе до 40 мг/кг три раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные о безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Нарушение функции почек

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг при клиренсе креатинина у пациентов менее 51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в Таблице 2 доз препарата, скорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится при помощи гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется.

Дозирование для пожилых пациентов

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети

Таблица 4

Рекомендуемые дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыт применения препарата у детей с нарушением функции почек отсутствует.

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг могут вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Данные о безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Дети с массой тела более 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Введение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путём растворения лекарственного средства Арис в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 часов при комнатной температуре (15–25 °С).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство не используется сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Введение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путём растворения лекарственного средства Арис в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, сохранялась в течение 6 часов при комнатной температуре (15–25 °С) или в течение 24 часов при температуре 2–8 °С. Приготовленный раствор, если он был охлаждён, следует использовать в течение 2 часов после извлечения из холодильника. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не используется сразу, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовленный с использованием 5 % раствора глюкозы (декстрозы) раствор Меропенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если дозу препарата не корректировать. Ограниченный опыт поствакцинального применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они соответствуют профилю указанных побочных реакций и, как правило, являются лёгкими по тяжести проявлений и исчезают после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек препарат быстро выводится через почки.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции. Наиболее частыми лабораторными изменениями, о которых сообщалось при применении меропенема, были тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов.

В приведённой ниже таблице все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести проявлений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. После растворения не замораживать.

Несовместимость.

Не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Порошок, предназначенный для болюсных внутривенных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.

Порошок во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстанавливать в

0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка.

Флакон 30 мл из прозрачного стекла, закрытый серой резиновой пробкой и отрывной крышкой, в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индастриал Ареа 3, Девас – 455001, Индия /
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.