Aris

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ARIS (ARIS)

Composición:

Principio activo: meropenem;

1 frasco contiene: meropenem trihidrato equivalente a meropenem 500 mg o 1000 mg;

Sustancia auxiliar: carbonato sódico anhidro.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: polvo de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos de uso sistémico. Carbapenémicos. Código ATC J01D H02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El meropenem ejerce una acción bactericida al inhibir la síntesis de la pared celular bacteriana en bacterias grampositivas y gramnegativas mediante la unión a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).

Como ocurre con otros agentes antibacterianos betalactámicos, los parámetros de tiempo durante los cuales las concentraciones de meropenem superaron las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) (T>CIM) mostraron una alta correlación con la eficacia. Existen datos que indican que, en fase preclínica, el meropenem demostró actividad a concentraciones plasmáticas que superaron la CIM para los microorganismos infecciosos aproximadamente durante el 40 % del intervalo de dosificación. Este valor objetivo no ha sido establecido clínicamente.

La resistencia bacteriana al meropenem puede desarrollarse como resultado de: disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias gramnegativas (relacionada con la reducción en la producción de porinas), disminución de la afinidad por las PBP diana, aumento en la expresión de componentes de bombas de eflujo y producción de betalactamasas capaces de hidrolizar carbapenemes.

Se han registrado casos de enfermedades infecciosas causadas por bacterias resistentes a los carbapenemes.

No existe resistencia cruzada entre el meropenem y los medicamentos pertenecientes a las clases de quinolonas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas, considerando los microorganismos diana. Sin embargo, las bacterias pueden presentar resistencia a más de una clase de agentes antibacterianos cuando el mecanismo implicado incluye la impermeabilidad de la membrana celular o la presencia de bomba(s) de eflujo.

Los valores de corte de CIM, definidos por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST) durante estudios clínicos, se indican a continuación.

Tabla 1

1Los valores umbral de meropenem para Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en meningitis son de 0,25 mg/l.

2Las cepas de microorganismos con valores de CMI superiores a los umbrales S/I son muy raras o no se han notificado hasta la fecha. Deben repetirse los análisis de identificación y sensibilidad antimicrobiana para cualquier aislado de este tipo, y si el resultado se confirma, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. Hasta que existan datos sobre la respuesta clínica para aislados verificados con CMI superiores a los valores umbral actuales de resistencia, los aislados deben registrarse como resistentes.

3La sensibilidad de los estafilococos a meropenem se predice a partir de los datos de sensibilidad a meticilina.

4Los valores umbral de meropenem para Neisseria meningitidis se aplican únicamente en casos de meningitis.

5Los valores umbral no relacionados con especies microbianas se han definido principalmente según datos de farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) y no dependen de la distribución de CMI de especies individuales. Están destinados a utilizarse con especies no incluidas en la tabla ni en las notas al pie.

No se recomienda realizar análisis de sensibilidad, ya que la especie no es un blanco adecuado para el tratamiento con este medicamento.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente según la especie, por lo que es recomendable basarse en información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infección, es dudosa, se debe consultar con un experto.

A continuación se indican los microorganismos patógenos según la experiencia clínica y los protocolos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades.

Generalmente sensibles

Aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis⁶; Staphylococcus aureus (sensible a meticilina)⁷; especies de Staphylococcus (sensibles a meticilina), incluyendo Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae (grupo B); grupo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus y S. intermedius); Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (grupo A).

Aerobios gramnegativos: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, especies de Peptostreptococcus (incluyendo P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Anaerobios gramnegativos: Bacteroides caccae; grupo Bacteroides fragilis; Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema

Aerobios grampositivos: Enterococcus faecium^6,8.

Aerobios gramnegativos: especies de Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Microorganismos intrínsecamente resistentes

Aerobios gramnegativos: Stenotrophomonas maltophilia, especies de Legionella.

Otros microorganismos: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

6Especies con sensibilidad intermedia intrínseca.

7Todas las cepas de estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a meropenem.

8Tasa de resistencia > 50 % en uno o varios países de la UE.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, el periodo medio de semivida en plasma es de aproximadamente 1 hora; el volumen de distribución medio es de aproximadamente 0,25 l/kg (11-27 l); el aclaramiento medio es de 287 ml/min con una dosis de 250 mg, disminuyendo a 205 ml/min con una dosis de 2 g. Tras la administración por infusión durante 30 minutos en dosis de 500, 1000 y 2000 mg, los valores medios de C_max son aproximadamente 23, 49 y 115 µg/ml, respectivamente; los valores correspondientes de AUC son 39,3, 62,3 y 153 µg×h/ml. Tras una infusión de 5 minutos, los valores de C_max son 52 y 112 µg/ml tras la administración de 500 y 1000 mg, respectivamente. Con la administración de dosis múltiples cada 8 horas en pacientes con función renal normal, no se observa acumulación de meropenem.

Existen datos que indican que tras la administración de meropenem a dosis de 1000 mg cada 8 horas en pacientes tras cirugía por infecciones intraabdominales, se observaron valores de C_max y periodo de semivida similares a los de personas sanas, pero con un volumen de distribución mayor (27 l).

Distribución. El valor medio de unión de meropenem a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 2 % y no depende de la concentración del fármaco. Tras la administración rápida (5 minutos o menos), la farmacocinética es bifásica, aunque este efecto es mucho menos marcado tras una infusión de 30 minutos. Meropenem penetra bien en ciertos líquidos y tejidos corporales, incluyendo pulmón, secreción bronquial, bilis, líquido cefalorraquídeo, tejidos genitales femeninos, piel, fascia, músculo y exudados peritoneales.

Metabolismo. Meropenem se metaboliza mediante hidrólisis del anillo beta-lactámico, formando un metabolito microbiológicamente inactivo. In vitro, meropenem muestra menor sensibilidad a la hidrólisis por la dehidropeptidasa-I (DHP-I) humana en comparación con imipenem, por lo que no es necesaria la administración concomitante de un inhibidor de DHP-I.

Eliminación. Meropenem se elimina principalmente sin cambios por vía renal; aproximadamente el 70 % (50-75 %) de la dosis se excreta sin cambios en 12 horas. Otro 28 % se excreta como metabolito microbiológicamente inactivo. La excreción fecal representa solo aproximadamente el 2 % de la dosis. Las mediciones del aclaramiento renal y el efecto del probenecid indican que meropenem sufre tanto filtración como secreción tubular.

Insuficiencia renal. La alteración de la función renal provoca niveles más elevados de AUC en plasma y un periodo de semivida más prolongado para meropenem. El aumento típico de AUC es de 2,4 veces en pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina (ACr) de 33-74 ml/min), 5 veces en pacientes con disfunción renal grave (ACr de 4-23 ml/min) y 10 veces en pacientes en hemodiálisis (ACr <2 ml/min), en comparación con voluntarios sanos (ACr >80 ml/min). Los niveles de AUC del metabolito microbiológicamente inactivo con anillo abierto también son significativamente más altos en pacientes con disfunción renal. Se recomienda ajustar la dosis del medicamento en pacientes con disfunción renal moderada y grave.

Meropenem se elimina mediante hemodiálisis con un aclaramiento durante el procedimiento aproximadamente 4 veces mayor que en pacientes con anuria.

Insuficiencia hepática. Existen datos que indican ausencia de efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de meropenem tras la administración de dosis repetidas.

Pacientes pediátricos. Existen datos sobre la farmacocinética en niños (incluyendo recién nacidos) con infección: tras la administración de dosis de 10, 20 y 40 mg/kg, los valores de C_max se aproximan a los valores de C_max en adultos tras dosis de 500, 1000 y 2000 mg, respectivamente. Los valores medios de aclaramiento de meropenem son 5,8 ml/min/kg (6-12 años), 6,2 ml/min/kg (2-5 años), 5,3 ml/min/kg (6-23 meses) y 4,3 ml/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente el 60 % de la dosis se excreta en orina en 12 horas como meropenem y otro 12 % como metabolito. Las concentraciones de meropenem en líquido cefalorraquídeo en niños con meningitis representan aproximadamente el 20 % de los niveles simultáneos en plasma, aunque existe una variabilidad interindividual considerable.

Pacientes de edad avanzada. Los datos farmacocinéticos en voluntarios sanos de edad avanzada (65-80 años) indican una reducción del aclaramiento plasmático, correlacionada con la reducción del aclaramiento de creatinina relacionada con la edad, así como una ligera disminución del aclaramiento no renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en casos de disfunción renal moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 3 meses de edad:

• neumonía, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial;
• infecciones broncopulmonares en fibrosis quística;
• infecciones complicadas del tracto urinario;
• infecciones intraabdominales complicadas;
• infecciones obstétricas y posparto;
• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos;
• meningitis bacteriana aguda.

Puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con neutropenia y fiebre, cuando se sospecha una infección bacteriana.

Se debe considerar la necesidad de proporcionar recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano del grupo de los carbapenémicos.

Hipersensibilidad grave (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones graves de la piel) a cualquier otro tipo de agente antibacteriano betalactámico (por ejemplo, penicilinas o cefalosporinas).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La probenecidina compite con el meropenem por la excreción tubular activa y, por lo tanto, inhibe la secreción renal del meropenem, lo que provoca un aumento del periodo de semidesaparición y de la concentración plasmática del meropenem. Se debe tener precaución al administrar probenecidina conjuntamente con meropenem.

No se ha estudiado el posible efecto del meropenem sobre la unión a proteínas de otros fármacos o sobre su metabolismo. Sin embargo, dado que la unión a proteínas es tan baja, no se esperan interacciones con otras sustancias basadas en este mecanismo.

Se han registrado casos de disminución de los niveles sanguíneos de ácido valproico cuando se administra simultáneamente con carbapenémicos, con una reducción de entre el 60 y el 100 % en aproximadamente dos días. Debido al inicio rápido y a la magnitud de esta reducción, la combinación de ácido valproico con carbapenémicos se considera inadmisible y debe evitarse.

La administración concomitante de antibióticos con warfarina puede aumentar su efecto anticoagulante. Se han notificado numerosos casos de aumento del efecto anticoagulante de anticoagulantes orales, incluyendo warfarina, en pacientes que reciben simultáneamente agentes antibacterianos. El riesgo puede variar según la infección subyacente, la edad y el estado general del paciente. Por lo tanto, es difícil evaluar la contribución específica de los antibacterianos al aumento de la TNR (tiempo de protrombina normalizado internacional, INR). Se recomienda realizar un control frecuente de los niveles de TNR durante y poco después de la administración concomitante de antibióticos con anticoagulantes orales.

Características de uso.

Al elegir el meropenem como agente terapéutico, debe considerarse la conveniencia de utilizar un antibacteriano del grupo de los carbapenémicos, teniendo en cuenta factores tales como la gravedad de la infección, la prevalencia de resistencia a otros antibacterianos adecuados, así como el riesgo de selección de cepas bacterianas resistentes a carbapenémicos.

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad graves, y en ocasiones con desenlace letal, tanto con el uso de meropenem como con otros antibióticos β-lactámicos.

Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a carbapenémicos, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos pueden presentar también hipersensibilidad al meropenem. Antes de iniciar el tratamiento con meropenem, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los antecedentes de reacciones de hipersensibilidad previas a antibióticos β-lactámicos.

Si se produce una reacción alérgica grave, se debe interrumpir el uso del medicamento y adoptar las medidas adecuadas.

Durante el uso de casi todos los antibacterianos, incluido el meropenem, se han notificado casos de colitis asociada al uso de antibióticos y colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por ello, es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con meropenem. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con meropenem y la instauración de un tratamiento específico contra Clostridium difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis intestinal.

Durante el tratamiento con carbapenémicos, incluido el meropenem, rara vez se han notificado convulsiones.

Debido al riesgo de toxicidad hepática (alteración de la función hepática con colestasis y citólisis) durante el tratamiento con meropenem, se debe realizar un control cuidadoso de la función hepática.

Uso en pacientes con enfermedad hepática: durante el tratamiento con meropenem en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se debe controlar cuidadosamente la función hepática. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

El tratamiento con meropenem puede provocar resultados positivos en la prueba directa o indirecta de Coombs.

No se recomienda la administración concomitante de meropenem y ácido valproico/valproato de sodio.

El meropenem contiene aproximadamente 2,0 mEq o 4,0 mEq de sodio por dosis de 500 mg o 1 g, respectivamente, lo cual debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes sometidos a una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos o la cantidad de datos disponibles sobre el uso de meropenem en mujeres embarazadas es limitada.

Los estudios en animales no han mostrado efectos tóxicos reproductivos directos ni indirectos. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de meropenem durante el embarazo.

No se sabe si el meropenem penetra en la leche materna humana. Se ha detectado en concentraciones muy bajas en la leche materna de animales. Considerando el beneficio terapéutico para la mujer, se deberá tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con meropenem.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tablas que se indican a continuación contienen recomendaciones generales sobre la dosificación del medicamento.

La dosis de meropenem y la duración del tratamiento dependen del tipo de microorganismo causante de la enfermedad, de la gravedad de la infección y de la sensibilidad individual del paciente.

El meropenem, cuando se administra en dosis de hasta 2 g tres veces al día en adultos y niños con un peso corporal superior a 50 kg, y en dosis de hasta 40 mg/kg tres veces al día en niños, puede ser especialmente adecuado para el tratamiento de ciertos tipos de infecciones, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.

Tabla 2

Dosis recomendadas para adultos y niños con peso corporal superior a 50 kg

Meropenem se debe administrar generalmente como infusión intravenosa de entre
15 y 30 minutos de duración.

Además, las dosis del medicamento de hasta 1 g pueden administrarse como inyección intravenosa en bolo durante aproximadamente 5 minutos. Los datos sobre seguridad que respaldan la administración en bolo intravenoso del medicamento a adultos en dosis de 2 g son limitados.

Alteración de la función renal

Tabla 3

Dosis recomendadas del medicamento para adultos y niños con peso corporal superior a 50 kg cuando el aclaramiento de la creatinina en los pacientes es inferior a 51 ml/min

Los datos que respaldan el uso de las dosis del medicamento indicadas en la Tabla 2, ajustadas a una dosis unitaria de 2 g, son limitados.

El meropenem se elimina mediante hemodiálisis y hemofiltración, por lo que debe administrarse la dosis necesaria del medicamento tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis.

No existen recomendaciones sobre la dosis establecida del medicamento para pacientes que reciben diálisis peritoneal.

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática.

Dosis para pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal normal o con valores de aclaramiento de creatinina superiores a 50 ml/min.

Niños

Tabla 4

Dosis recomendadas del medicamento para niños de 3 meses a 11 años de edad y con un peso corporal inferior a 50 kg

No existe experiencia en el uso del medicamento en niños con alteración de la función renal.

El meropenem generalmente debe administrarse como una infusión intravenosa de entre 15 y 30 minutos de duración. Además, las dosis de meropenem hasta 20 mg/kg pueden administrarse como una inyección intravenosa en bolo durante aproximadamente 5 minutos. Los datos sobre seguridad que respaldan la administración en bolo intravenoso de meropenem a niños en dosis de 40 mg/kg son limitados.

Niños con peso corporal superior a 50 kg

Debe administrarse la dosis recomendada para adultos.

Administración de inyección intravenosa en bolo

La solución para inyección en bolo debe prepararse disolviendo el medicamento Aris en agua para inyección hasta obtener una concentración de 50 mg/ml.

La estabilidad química y física de la solución preparada para inyección en bolo se mantuvo durante 3 horas a temperatura ambiente (15-25 °C).

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente.
Si el medicamento no se usa inmediatamente, el médico será responsable del período y las condiciones de almacenamiento tras la preparación.

Administración de infusión intravenosa

La solución para infusión debe prepararse disolviendo el medicamento Aris en solución de cloruro sódico 0,9 % para perfusión o en solución de glucosa (dextrosa) al 5 % para perfusión, hasta obtener una concentración de 1-20 mg/ml.

La estabilidad química y física de la solución preparada para perfusión utilizando solución de cloruro sódico al 0,9 % se mantuvo durante 6 horas a temperatura ambiente (15-25 °C) o durante 24 horas a una temperatura de 2-8 °C. La solución preparada, si ha sido refrigerada, debe usarse dentro de las 2 horas posteriores a su almacenamiento en nevera. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se usa inmediatamente, el médico será responsable del período y las condiciones de almacenamiento tras la preparación.

La solución de meropenem preparada con solución de glucosa (dextrosa) al 5 % debe usarse inmediatamente, es decir, dentro de la primera hora tras la preparación.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 3 meses de edad.

Sobredosificación

Una sobredosificación relativa es posible en pacientes con alteración de la función renal si no se ajusta la dosis del medicamento. La experiencia limitada con el uso poscomercialización del medicamento indica que, si tras la sobredosificación aparecen reacciones adversas, estas son coherentes con el perfil de reacciones adversas indicadas, y generalmente son leves en intensidad y desaparecen tras la interrupción del medicamento o la reducción de su dosis. Debe considerarse la necesidad de tratamiento sintomático.

En personas con función renal normal, el medicamento se elimina rápidamente por vía renal.

La hemodiálisis elimina el meropenem y sus metabolitos del organismo.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la administración de meropenem fueron diarrea, erupción cutánea, náuseas/vómitos y reacciones en el lugar de inyección. Los fenómenos adversos más frecuentes relacionados con el uso de meropenem detectados mediante pruebas de laboratorio fueron trombocitosis y elevación de las enzimas hepáticas.

En la tabla que se muestra a continuación, todas las reacciones adversas se indican por clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Plazo de caducidad. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños. No congelar después de la reconstitución.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse ni combinarse con otros medicamentos.

El polvo destinado a inyecciones intravenosas en bolo debe reconstituirse en agua estéril para inyección.

El polvo en los frascos para infusiones intravenosas puede reconstituirse directamente en solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 % para perfusión.

Envase.

Frasco de 30 ml de vidrio transparente, cerrado con tapón de goma gris y tapa desprendible, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Limited /
Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Industrial Area 3, Dewas - 455001, India /
Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.