Апсебин
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АПСИБИН (APCIBIN)
Состав:
Действующее вещество: capecitabine;
1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH112), гипромеллоза (6 cps), лактоза безводная DCL22, стеарат магния, опадрай розовый 03A540004 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)) — для таблеток по 150 мг; опадрай розовый 03A540003 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)) — для таблеток по 500 мг.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые, с гравировкой «150» с одной стороны и «RDY» с другой;
таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые, с гравировкой «500» с одной стороны и «RDY» с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Противоновобразные средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарственный агент цитотоксического соединения — фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Заключительное превращение в 5-ФУ происходит в опухолевой ткани под действием опухолеассоциированного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, минимизирует системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. На моделях ксенотрансплантатов рака человека капецитабин продемонстрировал синергетический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.
Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридила до тимидилата, тем самым препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожими. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.
Всасывание
После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после еды в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации Cmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax составляло 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа, а АUС — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно.
Распределение
Исследования плазмы человека in vitro показали, что связывание с белками крови (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся преимущественно в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, присутствуют как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно в более низких концентрациях. Последующая ферментативная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком соотношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). По данным измерений активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. Согласно иммуногистохимическим исследованиям, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.
Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного соединения — дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридила пропионовой кислоты (ФУПК). Заключительной реакцией является расщепление β-уридила пропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выделяется с мочой. Этот процесс происходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой определяет скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа.
Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, составляющий 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC), а также влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² дважды в день у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину АUС 5'-ДФУР (увеличение АUС на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение АUС на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.
Пациенты пожилого возраста. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. АUС ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением АUС ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Этнические факторы. После перорального применения капецитабина в дозе 825 мг/м² дважды в день в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Также для ФБАЛ у пациентов японской национальности Cmax капецитабина была ниже на 25 %, а AUC — на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ) не наблюдается.
Клинические характеристики.
Показания.
Рак молочной железы:
- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
- местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, либо при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак:
- рак ободочной кишки — в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
- метастатический колоректальный рак.
Рак желудка:
препарат для терапии первой линии распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.
Противопоказания.
- Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.
- Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, либо к фторурацилу.
- Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).
- Период беременности и лактации.
- Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией.
- Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени.
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
- Недавнее или сопутствующее лечение бравудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами).
- Противопоказания к применению любого лекарственного средства, используемого в комбинации.
Особые меры безопасности.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов, если таковая имеется.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Бравудин.
Описано клинически значимое взаимодействие между бравудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования бравудином дигидропиримидин-дегидрогеназы. Это взаимодействие, приводящее к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бравудин противопоказан к одновременному применению с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть интервал ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бравудином и началом терапии капецитабином. Лечение бравудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.
Антикоагулянты кумаринового ряда.
Капецитабин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения препаратом. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АUC варфарина на 57 % и МНО на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это указывает на то, что капецитабин ингибирует изофермент CYP2C9 и не влияет на изоферменты CYP1A2 и CYP3A4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.
Субстраты цитохрома Р450 2С9.
Исследования взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин вместе с этими препаратами (например, с фенитоином).
Фениотин.
При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фениотином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Фолиновая кислота/фолиевая кислота.
Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности препарата: максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с режима 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.
Антациды.
Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного из его метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.
Аллопуринол.
Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.
Интерферон альфа.
Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.
Лучевая терапия.
Максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном, с понедельника по пятницу, шестинедельном курсе лучевой терапии.
Оксалиплатин.
При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимых различий в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб.
Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.
Взаимодействие «лекарственное средство – пища».
Во всех клинических исследованиях пациентам давались указания по приему капецитабина в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат во время еды. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания препарата.
Особенности применения.
Токсическое действие, зависящее от дозы.
Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, пальмоплантарным синдромом (известным также как пальмоплантарные кожные реакции, пальмоплантарная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея.
Пациентам с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводить регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение частоты дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение частоты дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение частоты дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентерального введения жидкости. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дегидратация.
Необходимо предотвращать развитие дегидратации и корректировать дегидратацию в случае её возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или при одновременном применении капецитабина с лекарственными средствами, обладающими известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность, вызванная дегидратацией, может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение капецитабином необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших её (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводить при необходимости.
Пальмоплантарный синдром.
Пальмоплантарный синдром также известен как пальмоплантарные кожные реакции или пальмоплантарная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией.
Пальмоплантарный синдром I степени не нарушает повседневную активность больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.
Пальмоплантарный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; дискомфорт, вызванный этими проявлениями, нарушает повседневную активность больного.
Пальмоплантарный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль в ладонях и/или подошвах и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый пальмоплантарный синдром (II степени или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.
В случае появления пальмоплантарного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксина) не рекомендуется в целях симптоматического или вторичного профилактического лечения пальмоплантарного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики пальмоплантарного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.
Кардиотоксичность.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию «Torsades de Pointes» и брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмиями и стенокардией необходимо соблюдать осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия.
Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с уже существующей гипо- или гиперкальциемией.
Заболевания центральной или периферической нервной системы.
При назначении капецитабина пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, такими как, например, метастазы в головной мозг или нейропатия, необходимо соблюдать осторожность.
Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов.
При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.
Антикоагулянты — производные кумарина.
В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение средней площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 8-варфарина (на 57 %), что указывает на наличие взаимодействия, вероятно, вследствие ингибирования капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Бривудин
Бривудин нельзя одновременно применять с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предотвращения системных инфекций и дегидратации.
Нарушения функции печени.
В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата у пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно контролировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.
Нарушения функции почек.
Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
Активность ДПД снижает скорость катаболизма 5-фторурацила. В связи с этим у пациентов с дефицитом активности ДПД повышается риск токсических реакций, связанных с применением фторпиримидинов, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсические реакции, связанные с дефицитом ДПД, обычно возникают в течение первого цикла лечения или после повышения дозы.
Полный дефицит ДПД
Полный дефицит ДПД возникает редко (у 0,01–0,5 % лиц европеоидной расы).
Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.
Пациенты с полным дефицитом ДПД склонны к высокому риску опасных для жизни или летальных токсических реакций и им не следует применять лекарственное средство Апсибин.
Частичный дефицит ДПД
Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3–9 % лиц европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск развития тяжелых и опасных для жизни токсических реакций. Следует рассмотреть возможность использования более низкой начальной дозы для таких пациентов с целью ограничения риска возникновения серьезной токсичности. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы.
Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения.
Имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что вариации DPYD*2A, c. 1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности с более высоким риском развития побочных реакций по сравнению с другими видами вариаций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Таким образом, в случае отсутствия серьезных токсических реакций последующие дозы препарата могут быть увеличены при условии тщательного контроля состояния пациента.
Тестирование для выявления дефицита ДПД
Рекомендуется проводить тестирование по параметрам фенотипа и/или генотипа до начала лечения лекарственным средством, несмотря на неопределенность относительно оптимальной методики тестирования перед назначением такого лечения. Следует учитывать применимые клинические рекомендации.
У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических вариаций DPYD могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острым передозировкам (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II–IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
Генотипические характеристики дефицита ДПД
Тестирование на редкие мутации гена DPYD до начала лечения может выявлять пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта генотипа DPYD — c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелых или опасных для жизни токсических реакций.
Некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в генетическом локусе DPYD (например, комбинации этих четырех вариантов с по меньшей мере одним аллельным геном c.1905+1G>A или c.1679T>G) могут вызывать полное или практически полное отсутствие ферментативной активности ДПД.
Пациенты с некоторыми известными гетерозиготными вариантами DPYD (включая DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T и c. 1236G>A/HapB3) склонны к повышенному риску развития тяжелых токсических реакций при лечении с применением фторпиримидинов.
Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A гена DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % — для c.2846A>T, 2,6–6,3 % — для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1 % — для c.1679T>G.
Данные о частоте указанных четырех вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время эти четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.
Фенотипические характеристики дефицита ДПД
Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения измерять в плазме крови концентрации эндогенного субстрата ДПД — урацила (U).
Повышенные концентрации урацила до лечения связаны с повышенным риском развития токсических реакций. Несмотря на отсутствие четких пороговых значений уровней урацила, по которым определяют полный и частичный дефицит ДПД, уровни урацила в крови ≥ 16 нг/мл и <150 нг/мл следует рассматривать как указывающие на частичный дефицит ДПД и могут быть связаны с повышенным риском развития токсических реакций во время лечения фторпиримидинами. Уровни урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как указывающие на полный дефицит ДПД и могут быть связаны с риском развития опасных для жизни или летальных токсических реакций во время лечения фторпиримидинами.
Офтальмологические осложнения.
Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или поражения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.
Тяжелые кожные реакции.
Применение лекарственного средства Апсибин может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.
Поскольку лекарственное средство содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.
Таблетки препарата Апсибин не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разрезанными таблетками препарата Апсибин могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.
С учетом результатов исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.
Беременность
Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение лекарственного средства Апсибин может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять лекарственное средство Апсибин.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования по влиянию капецитабина на лактацию или присутствие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для новорожденных, получающих грудное молоко, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения лекарственного средства Апсибин были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Лекарственное средство оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство Апсибин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Способ применения и дозы.
Препарат может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антионкологических лекарственных средств. Все пациенты должны тщательно наблюдаться в течение первого цикла лечения.
Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.
Дозировка
Лекарственное средство Апсайбин в таблетках принимать перорально, не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Таблетки не следует измельчать или делить.
Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом
Необходимо соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза капецитабина при адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² поверхности тела, применяемая по трёхнедельным циклам; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суточную дозу капецитабина следует разделить на два приёма (по 1250 мг/м² поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м² один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, должна проводиться перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.
Рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка: при комбинированной терапии начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м² два раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение биологического препарата бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации должны назначаться пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалоплатином, до начала введения цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалоплатина.
Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.
Дозу капецитабина рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы капецитабина 1250 мг/м² или 1000 мг/м².
Расчёт стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 1
| Площадь поверхности тела (м2) |
Доза 1250 мг/м2 (дважды в сутки) |
||||
| Полная доза 1250 мг/м2 |
Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером) |
Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2 |
Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2 |
||
| Доза 1 на прием (мг) |
150 мг |
500 мг |
Доза 1 на прием (мг) |
Доза на 1 прием (мг) |
|
| ≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Расчет стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1000 мг/м2
в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 2
| Площадь поверхности тела (м2) |
Доза 1000 мг/м2 (дважды в сутки) |
||||
| Полная доза 1000 мг/м2 |
Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером) |
Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2 |
Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2 |
||
| Доза на 1 прием (мг) |
150 мг |
500 мг |
Доза на 1 прием (мг) |
Доза на 1 прием (мг) |
|
| ≤ 1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥ 2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Коррекция дозы в процессе лечения
Общие рекомендации
Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы лекарственного средства (прерыванием лечения или уменьшением дозы препарата). Если доза была уменьшена, в дальнейшем её не увеличивают.
При токсических явлениях, которые, по мнению врача, вряд ли могут быть серьёзными или угрожать жизни, например, алопеция, изменения вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе без прерывания лечения и без уменьшения дозы лекарственного средства.
Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжёлых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, пропущенные дозы не следует принимать дополнительно, а необходимо продолжать запланированные циклы терапии.
Гематологическая токсичность
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 × 109/л и/или тромбоцитов < 100 × 109/л не следует назначать терапию капецитабином. Лечение следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0 × 109/л или тромбоцитов < 75 × 109/л.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозы при токсических явлениях в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Схема снижения дозы капецитабина (трёхнедельный цикл или непрерывное лечение)
Таблица 3
| Степени токсичности* |
Изменение дозы препарата в ходе курса терапии |
Коррекция дозы препарата для следующего цикла (% от исходной дозы) |
|
Дозу не изменять |
Дозу не изменять |
|
||
|
Приостановить терапию до снижения признаков токсичности до степени 0–1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Отменить препарат |
Не применять |
|
||
|
Приостановить терапию до снижения признаков токсичности до степени 0–1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Отменить препарат |
Не применять |
|
||
|
Отменить препарат или, если в интересах пациента необходимо продолжить лечение, приостановить терапию до снижения признаков токсичности до степени 0–1 |
50 % |
|
Отменить препарат |
Не применяется |
* согласно общим критериям токсичности (версия 1) Группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошевом синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.
В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует также отсрочить назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.
При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.
В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы лечения — капецитабином можно продолжить лечение при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.
Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.
Коррекция дозы в особых случаях
Пациенты с нарушениями функции печени
Данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.
Пациенты с нарушениями функции почек
Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано снизить начальную дозу до 75 % стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендован тщательный мониторинг и немедленная отмена лечения, а также последующая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до показателя менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степени, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.
При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась более высокая частота нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.
При лечении препаратом Апсибин в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м² дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² дважды в сутки. Расчеты приведены в таблице 2.
Дети.
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучались.
Передозировка.
Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукоцит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), синдром «кисть-стопа» (эритродизестезия кистей и стоп), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможные, вероятные или отдалённо связанные с применением капецитабина (см. таблицу 4), были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (см. таблицу 5) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.
Монотерапия капецитабином
Ниже в таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции включены в соответствующую группу по частоте в соответствии с общей частотой в объединённом анализе.
Резюме побочных реакций, ассоциированных с капецитабином, у пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии
Таблица 4
| Система органов |
Очень часто Всех степеней |
Часто Всех степеней |
Редко Тяжелые и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени) или клинически значимые побочные реакции |
Редко/очень редко (реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период) |
| Инфекции и инвазии |
|
Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей |
Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, зубной абсцесс |
|
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования |
|
|
Липома |
|
| Со стороны системы крови и лимфатической системы |
|
Нейтропения, |
Фебрильная нейтропения, |
|
| Со стороны иммунной системы |
|
|
Гиперчувствительность |
Ангионевротический отек |
| Со стороны обмена веществ, метаболизма |
Анорексия |
Дегидратация, снижение массы тела |
Сахарный диабет, |
|
| Психические расстройства |
|
Бессонница, депрессия |
Спутанность сознания, |
|
| Со стороны нервной системы |
|
Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезия, нарушение вкуса |
Афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия |
Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко) |
| Со стороны органов зрения |
|
Слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения |
Снижение остроты зрения, диплопия |
Стеноз слезного канала (редко), нарушения роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко) |
| Со стороны органов слуха и лабиринта уха |
|
|
Вертigo (головокружение), боль в ухе |
|
| Со стороны сердца |
|
|
Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение |
Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), полиморфная желудочковая тахикардия [Torsade de pointes] (редко), брадикардия (редко), васоспазм (редко) |
| Со стороны сосудов |
|
Тромбофлебит |
Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, ощущение холода в конечностях |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея |
Тромбоэмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе |
Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту |
Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
|
Гипербилирубинемия, отклонения от нормы по данным биохимических показателей функции печени |
Желтуха |
Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии* |
Высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулезные высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, поражения ногтей |
Пузыри, язвы на коже, высыпания, крапивница, реакция фоточувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, рецидив побочных эффектов лучевой терапии |
Кожный красный волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
|
Боль в конечностях, боль в спине, артралгия |
Отек суставов, боль в костях, боль в области лица, ригидность опорно-двигательного аппарата, мышечная слабость |
|
| Со стороны почек и мочевыделительной системы |
|
|
Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
|
Вагинальные кровотечения |
|
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Повышенная утомляемость, общая слабость |
Гипертермия, периферический отек, общее недомогание, боль в грудной клетке |
Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела |
|
* На основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может иногда привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).
Комбинированная терапия
Ниже в таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основании данных о безопасности более чем у 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой («очень часто» или «часто») в любом из основных клинических исследований, и включены в таблицу только в том случае, если они отличались от тех, что наблюдались при монотерапии капецитабином, или возникали чаще, чем при монотерапии капецитабином (см. таблицу 4).
Редкие побочные реакции, наблюдавшиеся при применении капецитабина в составе комбинированной терапии, соответствуют побочным реакциям, зарегистрированным при монотерапии капецитабином или при монотерапии другим лекарственным средством из данной комбинации (в публикациях и/или в соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства).
Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении лекарственного средства Апсибин.
Резюме НРП, ассоциированных с капецитабином, которые были зарегистрированы у пациентов, получавших капецитабин в составе комбинированной терапии, в дополнение к реакциям, возникавшим при монотерапии капецитабином или наблюдавшимся чаще, чем при монотерапии капецитабином
Таблица 5
| Система органов |
Очень частые Всех степеней |
Частые Всех степеней |
Редко/очень редко (опыт после регистрации применения) |
| Инфекции и инвазии |
|
Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция*, герпес слизистой оболочки полости рта |
|
| Со стороны крови и лимфатической системы |
Нейтропения*, лейкопения*, анемия*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения |
Подавление функции костного мозга, фебрильная нейтропения* |
|
| Со стороны иммунной системы |
|
Повышенная чувствительность |
|
| Со стороны обмена веществ, метаболизма |
Снижение аппетита |
Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия |
|
| Психические расстройства |
|
Нарушения сна, тревожность |
|
| Со стороны нервной системы |
Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль |
Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция повышенной чувствительности, гипестезия |
|
| Со стороны органов зрения |
Повышенное слезотечение |
Нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, нечеткость зрения |
|
| Со стороны органов слуха и лабиринта уха |
|
Звон/шум в ушах, ухудшение слуха |
|
| Со стороны сердца |
|
Фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда |
|
| Со стороны сосудов |
Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, эмболия* и тромбоз |
Гиперемия, артериальная гипотензия, гипертонический криз, приливы, флебит |
|
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Боль в горле, дизестезия глотки, ангина |
Икота, боль в горле и гортани, дисфония |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Запор, диспепсия |
Кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижней части живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе |
|
| Со стороны гепатобилиарной системы |
|
Отклонение уровня функциональных печеночных проб |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Алопеция, нарушения со стороны ногтей |
Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость |
|
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Миалгия, артралгия, боль в конечностях |
Боль в челюсти, мышечные спазмы, тоническое сокращение жевательных мышц (тризм), мышечная слабость |
|
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
Гематурия, протеинурия, снижение почечного клиренса креатинина, дизурия |
Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко) |
| Общие расстройства |
Лихорадка, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре |
Воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела*, инфузионные реакции, реакция в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции |
|
| Повреждения (травмы, раны), отравления и осложнения процедур |
|
Ушиб |
|
* Частота для каждого термина рассчитывалась с учётом побочных реакций всех степеней. Для реакций, отмеченных знаком «*», подсчёт частоты возникновения основывался только на побочных реакциях III–IV степени. Побочные реакции указаны в соответствии с наибольшей частотой их возникновения, выявленной в любом из основных исследований с применением капецитабина в составе комбинированного режима терапии.
Отдельные побочные реакции
Синдром «ладонно-подошвенный»
При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «ладонно-подошвенный» всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой синдром «ладонно-подошвенный» всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.
Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что синдром «ладонно-подошвенный» всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития синдрома «ладонно-подошвенного» при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, удовлетворительный начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).
Диарея
Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у почти 50 % пациентов. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. С уменьшением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.
Кардиотоксичность
Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединённого анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолии, внезапный летальный исход.
Энцефалопатия
Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединённого анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.
Ангионевротический отёк
Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления любого из указанных симптомов (может потребоваться неотложная медицинская помощь): отёки преимущественно лица, губ, языка или горла, затрудняющие глотание или дыхание, зуд и сыпь. Это может быть признаком ангионевротического отёка Квинке.
Редкие побочные реакции (могут затрагивать до 1 из 1000 человек) включают: ангионевротический отёк (отёки преимущественно лица, губ, языка или горла, зуд и сыпь).
Контакт с измельчёнными или сломанными таблетками капецитабина
При контакте с измельчёнными или сломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.
Побочные реакции у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.
Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития синдрома «ладонно-подошвенного» и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.
Пол
Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития синдрома «ладонно-подошвенного» и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % — у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41 % — у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (N=257) и 54 % — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой степенью почечной недостаточности соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой степенью почечной недостаточности.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения. Хранить во вскрытом виде в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
Упаковка.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг. По 10 таблеток в блистере.
По 1 или 6 блистеров в картонной коробке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг. По 10 таблеток в блистере.
По 1 или 12 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия