Apsibin
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Apsibin (APCIBIN)
Composizione:
Principio attivo: capecitabina;
1 compressa contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;
Eccipienti: croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina (Avicel PH112), idrossipropilmetilcellulosa (6 cps), lattosio anidro DCL22, stearato di magnesio, Opadry rosa 03A540004 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)) – per le compresse da 150 mg; Opadry rosa 03A540003 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)) – per le compresse da 500 mg.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse da 150 mg: compresse rivestite con film, di colore avorio chiaro, biconvesse, di forma allungata, con impresso «150» su un lato e «RDY» sull'altro;
compresse da 500 mg: compresse rivestite con film, di colore pesca, biconvesse, di forma allungata, con impresso «500» su un lato e «RDY» sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Capecitabina è un derivato non citotossico del fluoropirimidinico carbammato, un profarmaco orale della sostanza citotossica fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici. La trasformazione finale in 5-FU avviene nel tessuto tumorale sotto l'azione della timidina fosforilasi, un fattore angiogenico tumorale, riducendo così al minimo l'effetto sistemico del 5-FU sui tessuti sani dell'organismo. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere legato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.
Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, impedendo così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inibisce anche la sintesi di RNA e proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. Gli effetti su DNA e RNA sono più marcati nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un livello più elevato di metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi compreso tra 502 e 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) nei giorni 1 e 14 sono risultati simili. Al giorno 14, l'AUC del 5-FU era del 30-35% più elevata. La riduzione della dose di capecitabina ha determinato una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5'-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Dopo somministrazione del farmaco a stomaco pieno alla dose di 1250 mg/m², al 14° giorno le concentrazioni massime (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono state rispettivamente di 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore, mentre l'AUC è stata rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg·h/ml.
Distribuzione
Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine plasmatiche (principalmente albumina) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo
La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi al metabolita 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che in quelli normali, ma generalmente a livelli inferiori. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU determina concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore colorettale e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra la concentrazione nei tessuti sani e quella nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). L'attività della timidina fosforilasi è risultata 4 volte più elevata nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi di immunohistochemica indicano che la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando il composto meno tossico diidro-5-fluorouracile (FUh₂). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) operata dalla β-ureidopropionasi, che viene poi escreta nelle urine. Questo processo è regolato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD), la cui attività limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.
Eliminazione
Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore.
Capecitabina e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati con le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, quella fecale del 2,6%. Il principale metabolita urinario è la FBAL, che rappresenta il 57% della dose assunta. Circa il 3% della dose assunta viene escreto nelle urine in forma invariata.
Terapia combinata
Negli studi di fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel e paclitaxel sulla farmacocinetica di capecitabina e 5'-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari
È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, indice dello stato generale del paziente secondo Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di ALAT e ASAT non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con coinvolgimento epatico metastatico. Secondo i dati degli studi farmacocinetici, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto a quella dei pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.
Pazienti con compromissione della funzione renale. In pazienti oncologici con insufficienza renale di grado variabile (da lieve a grave), la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CCr). La CCr influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CCr) e di FBAL (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CCr). La FBAL è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica di popolazione che includevano pazienti in un ampio intervallo d'età (27-86 anni), di cui 234 pazienti (46%) avevano 65 anni o più, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL aumenta con l'età (un aumento del 20% dell'età era associato a un aumento del 15% dell'AUC di FBAL), probabilmente a causa del cambiamento della funzione renale.
Fattori etnici. Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, nei pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). Anche per FBAL, i pazienti giapponesi presentavano una Cmax di capecitabina inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza non è nota. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma mammario:
- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, in associazione con docetaxel dopo chemioterapia inefficace contenente agenti antraciclinici;
- carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, come monoterapia dopo chemioterapia inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione alla terapia con antracicline.
Carcinoma del colon, carcinoma colorettale:
- carcinoma del colon, come terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- carcinoma colorettale metastatico.
Carcinoma gastrico:
farmaco di prima linea per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato, in combinazione con agenti a base di platino.
Controindicazioni.
- Reazioni gravi, comprese reazioni impreviste, alla terapia con fluoropirimidina in anamnesi.
- Ipersensibilità al capecitabina o a qualsiasi componente del medicinale, o al fluorouracile.
- Assenza totale nota di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
- Periodo di gravidanza e allattamento al seno.
- Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
- Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.
- Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
- Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» riguardo all’interazione con altri medicinali).
- Controindicazioni all’uso di qualsiasi medicinale utilizzato in combinazione.
Misure speciali di sicurezza.
Smaltimento del medicinale non utilizzato e dei medicinali scaduti: l’ingresso del medicinale nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto sistema di raccolta dei rifiuti, se disponibile.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.
Interazioni con altri medicinali
Brivudina.
È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) dovuta all’inibizione della diidropirimidin-deidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può potenzialmente portare a esito fatale. Pertanto, la brivudina è controindicata in associazione con la capecitabina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Deve essere osservato un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Anticoagulanti cumarinici.
La capecitabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarin e fenprocumone), il che può portare a alterazioni degli indici di coagulazione e a emorragie, già dopo alcuni giorni o mesi dall’inizio della terapia con capecitabina, e in singoli casi anche entro un mese dal termine del trattamento. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo una singola dose di S-warfarin a 20 mg, il trattamento con capecitabina ha determinato un aumento dell’AUC del warfarin del 57% e dell’INR del 91%. Poiché il metabolismo del R-warfarin non è stato alterato, ciò indica che la capecitabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato degli indici di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.
Substrati del citocromo P450 2C9.
Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capecitabina e altri medicinali metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, ad eccezione del warfarin. È necessario somministrare la capecitabina con cautela insieme a questi medicinali (ad esempio con fenitoina).
Fenitoina.
Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione quando somministrata contemporaneamente alla capecitabina. Nei pazienti che assumono capecitabina insieme a fenitoina si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico/acido folico.
L’acido folinico non influenza in modo significativo la farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capecitabina, il che può portare a un aumento della tossicità del medicinale: la dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un aumento della tossicità è possibile quando si passa dal regime 5-FU/LV a quello con capecitabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di acido folico, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Antiacidi.
È stato studiato l’effetto di antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente le concentrazioni plasmatiche di capecitabina e di un metabolita (5'-DFCR); non hanno effetto sui tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBA) della capecitabina.
Allopurinolo.
È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-fluorouracile con possibile riduzione dell’efficacia del 5-fluorouracile. Per questo motivo, si deve evitare l’assunzione contemporanea di capecitabina e allopurinolo.
Interferone alfa.
La dose massima tollerata di capecitabina è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando la capecitabina è utilizzata come monoterapia.
Terapia radiante.
La dose massima tollerata di capecitabina in monoterapia con regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per carcinoma del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo di radioterapia giornaliera da lunedì a venerdì per 6 settimane.
Oxaliplatino.
Nell’associazione di capecitabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non è stata osservata una differenza clinicamente rilevante nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab.
Non è stata osservata un’azione clinicamente rilevante del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina e dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
Interazione medicinale-cibo.
In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere capecitabina entro 30 minuti dal pasto. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capecitabina con il cibo, si raccomanda di assumere il medicinale durante i pasti. L’assunzione di capecitabina con il cibo determina un rallentamento della velocità di assorbimento del medicinale.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Effetto tossico dipendente dalla dose.
L'effetto tossico dipendente dalla dose si manifesta con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (nota anche come reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l'interruzione completa del farmaco, anche se potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose o la sospensione temporanea del trattamento.
Diarrea.
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e reintegrazione degli elettroliti in caso di disidratazione. Se necessario, devono essere prescritti il più presto possibile farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute of Canada (NCIC CTG, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni a 4-6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III come un aumento del numero di evacuazioni a 7-9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno oppure diarrea massiva con sangue o necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Disidratazione.
È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione e correggerla in caso di comparsa. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazione preesistente della funzionalità renale o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci con nota attività nefrotossica. L'insufficienza renale acuta conseguente alla disidratazione può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e deve essere corretta la disidratazione. Il ripristino del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e gestione/controllo delle cause scatenanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La dose deve essere aggiustata se necessario in caso di insorgenza di effetti avversi scatenanti.
Sindrome mano-piede.
La sindrome mano-piede è anche nota come reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede o eritema periferico indotto da chemioterapia.
La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l'attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesie, disestesie, formicolio, gonfiore indolore o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l'attività quotidiana del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, comparsa di vesciche e dolore acuto delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o un disagio grave che impedisce al paziente di lavorare o svolgere le attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguente difficoltà nell'identificazione del paziente.
In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l'assunzione di capecitabina deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento a grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Ai pazienti che ricevono contemporaneamente capecitabina e cisplatino, non è raccomandato l'uso della vitamina B6 (piridossina) per il trattamento sintomatico o profilattico della sindrome mano-piede, poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia del cisplatino. Alcuni dati indicano che il dexpantenolo è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con capecitabina.
Cardiotossicità.
Lo spettro di cardiotossicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, esito letale improvviso, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell'ECG (inclusi rari casi di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti avversi si verificano più frequentemente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusi fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta «Torsades de Pointes» e bradicardia), angina, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia durante il trattamento con capecitabina. È necessaria cautela nell'uso di capecitabina in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie e angina.
Ipocalcemia o ipercalcemia.
Durante il trattamento con capecitabina sono state riportate ipo- o ipercalcemia. È necessaria cautela nei pazienti con ipo- o ipercalcemia preesistente.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
È necessaria cautela nell'uso di capecitabina in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, come ad esempio metastasi cerebrali o neuropatie.
Diabete mellito o alterazioni dell'equilibrio elettrolitico.
È necessaria cautela nell'uso di capecitabina in pazienti con diabete mellito o alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, poiché l'uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine.
Durante uno studio sull'interazione con somministrazione singola di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo media (AUC) della warfarin 8-ossidata (+57%), indicando un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione da parte della capecitabina dell'isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (rapporto internazionale normalizzato - RIN o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell'anticoagulante.
Brivudina
La brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente alla capecitabina. Sono stati riportati casi letali in seguito a questa interazione farmacologica. Deve intercorrere un periodo di attesa di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
In caso di assunzione accidentale di brivudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Alterazioni della funzionalità epatica.
A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco in pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l'uso di capecitabina deve essere attentamente monitorato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica un'iperbilirubinemia superiore a tre volte il limite superiore della norma o un aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il limite superiore della norma, l'uso di capecitabina deve essere interrotto. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l'attività delle transaminasi epatiche si riducono al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale.
La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) rispetto al gruppo generale di pazienti.
Deficit di diidropirimidindeidrogenasi (DPD).
L'attività di DPD riduce la velocità di catabolismo del 5-fluorouracile. Di conseguenza, nei pazienti con deficit di attività di DPD, aumenta il rischio di reazioni tossiche legate all'uso di fluoropirimidine, tra cui stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità. Le reazioni tossiche associate al deficit di DPD si manifestano generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Deficit completo di DPD
Il deficit completo di DPD è raro (si verifica nello 0,01-0,5% delle persone di razza caucasica).
Per i pazienti con completa assenza di attività di DPD non esiste una dose con sicurezza dimostrata.
I pazienti con deficit completo di DPD sono a rischio elevato di reazioni tossiche gravi o letali e non devono assumere il medicinale Apsibin.
Deficit parziale di DPD
Si stima che il deficit parziale di DPD si verifichi nel 3-9% delle persone di razza caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni tossiche gravi e potenzialmente letali. Si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa per questi pazienti al fine di limitare il rischio di tossicità grave. Il deficit di DPD deve essere considerato come un parametro da valutare insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose.
Una riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una specifica dose ai pazienti con attività parziale di DPD in base a test specifici. È stato riportato che le varianti DPYD*2A e c.1679T>G determinano una maggiore riduzione dell'attività enzimatica con un rischio più elevato di reazioni avverse rispetto ad altre varianti. L'impatto della riduzione della dose sull'efficacia al momento non è definito. Pertanto, in assenza di reazioni tossiche gravi, le dosi successive del farmaco possono essere aumentate a condizione di un rigoroso monitoraggio del paziente.
Test per il deficit di DPD
Si raccomanda di effettuare un test fenotipico e/o genotipico prima dell'inizio del trattamento con il medicinale, nonostante l'incertezza riguardo alla metodologia ottimale di test prima della somministrazione di tale trattamento. Devono essere considerate le linee guida cliniche applicabili.
Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con capecitabina, così come nei pazienti con risultato negativo al test per specifiche varianti DPYD, possono manifestarsi sintomi di tossicità potenzialmente letale simili a un sovradosaggio acuto (vedere la sezione «Sovradosaggio»). In caso di tossicità acuta di grado II-IV, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Si deve considerare la definitiva interruzione del trattamento, basandosi sulla valutazione clinica dell'insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.
Caratteristiche genotipiche del deficit di DPD
Il test per mutazioni rare nel gene DPYD prima dell'inizio del trattamento può identificare pazienti con deficit di DPD. Quattro varianti genotipiche DPYD – c.1905+1G>A (noto anche come DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 – possono causare assenza completa o riduzione dell'attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di reazioni tossiche gravi o potenzialmente letali.
Alcune mutazioni omozigote e eterozigote composte nel locus genetico DPYD (ad esempio, combinazioni di queste quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) possono causare assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica di DPD.
I pazienti con alcune note varianti DPYD eterozigoti (inclusi DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono a rischio aumentato di sviluppare gravi reazioni tossiche durante il trattamento con fluoropirimidine.
La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti di razza caucasica è di circa l'1%, 1,1% per c.2846A>T, 2,6-6,3% per le varianti c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G.
I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre alla razza caucasica, sono limitati. Attualmente queste quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afroamericana) o asiatica.
Caratteristiche fenotipiche del deficit di DPD
Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda di misurare prima dell'inizio del trattamento la concentrazione plasmatica del substrato endogeno di DPD – l'uracile (U).
Concentrazioni elevate di uracile prima del trattamento sono associate a un rischio aumentato di reazioni tossiche. Nonostante l'assenza di valori soglia chiari per distinguere deficit completo e parziale di DPD, livelli di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml devono essere considerati indicativi di deficit parziale di DPD e possono essere associati a un rischio aumentato di reazioni tossiche durante il trattamento con fluoropirimidine. Livelli di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml devono essere considerati indicativi di deficit completo di DPD e possono essere associati a un rischio di reazioni tossiche potenzialmente letali durante il trattamento con fluoropirimidine.
Complicanze oftalmologiche.
Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di disturbi preesistenti dell'occhio. Se clinicamente necessario, deve essere iniziato un trattamento per i disturbi visivi.
Reazioni cutanee gravi.
L'uso del medicinale Apsibin può causare gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L'uso di capecitabina deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee durante il trattamento.
Poiché il medicinale contiene lattosio come eccipiente, capecitabina non deve essere somministrata a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Le compresse del medicinale Apsibin non devono essere frantumate né divise. Il contatto del paziente o del caregiver con compresse frantumate o divise di Apsibin può causare reazioni avverse (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne
Alle donne in età fertile si deve raccomandare di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto negativo sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di capecitabina.
A causa dei risultati degli studi di genotossicità, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.
Gravidanza
L'uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l'uso del medicinale Apsibin possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali, la capecitabina ha causato effetti embrioletonici e teratogenici, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Il medicinale Apsibin non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se capecitabina passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull'effetto di capecitabina sull'allattamento o sulla presenza di capecitabina nel latte materno umano. In studi su topi allattanti, sono state riscontrate quantità significative di capecitabina e dei suoi metaboliti nel latte. Poiché il potenziale danno ai neonati allattati al seno è sconosciuto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Non ci sono dati sull'effetto di capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base con il medicinale Apsibin sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno acconsentito a utilizzare metodi accettati di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il medicinale Apsibin può causare vertigini, debolezza e nausea.
Modalità e posologia di somministrazione.
Il medicinale può essere prescritto esclusivamente da un medico qualificato con esperienza nell’uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Posologia
Il medicinale Apsibin in compresse deve essere assunto per via orale, non oltre 30 minuti dopo il pasto, ingoiando intere le compresse con acqua. Le compresse non devono essere frantumate né divise.
Precauzioni particolari per l’eliminazione e altre precauzioni particolari per la manipolazione del medicinale
Devono essere seguite le procedure per una corretta manipolazione dei medicinali citotossici.
Monoterapia
Cancro del colon, cancro colorettale e cancro al seno: la dose giornaliera raccomandata iniziale di capecitabina nella terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, da somministrare in cicli di tre settimane: assumere ogni giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di capecitabina deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata raccomandata totale della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno: in combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del cancro al seno metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, in associazione con docetaxel (75 mg/m² una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone, deve essere effettuata prima della somministrazione di docetaxel, secondo le istruzioni per l’uso di docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione di capecitabina più docetaxel.
Cancro del colon, cancro colorettale, cancro gastrico: nei regimi di trattamento combinato, la dose iniziale di capecitabina deve essere ridotta a 800-1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno con somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² nel giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale. L’inclusione del farmaco biologico bevacizumab nel regime di trattamento combinato non influenza la dose iniziale di capecitabina.
Ai pazienti che ricevono capecitabina in combinazione con cisplatino o ossalipplatino devono essere somministrati agenti antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima dell’inizio della somministrazione di cisplatino, in conformità con le istruzioni per l’uso di cisplatino e ossalipplatino.
La durata raccomandata totale della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di capecitabina deve essere calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli della dose standard e della dose ridotta (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento») per una dose iniziale di capecitabina di 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Calcolo della dose standard e della dose ridotta iniziale di capecitabina 1250 mg/m² in funzione della superficie corporea
Tabella 1
| Superficie corporea (m2) |
Dose 1250 mg/m2 (due volte al giorno) |
||||
| Dose totale 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o da 500 mg per ogni assunzione (mattina e sera) |
Dose ridotta (75 %) 950 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 625 mg/m2 |
||
| Dose per assunzione (mg) |
150 mg |
500 mg |
Dose per assunzione (mg) |
Dose per assunzione (mg) |
|
| ≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27-1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39-1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53-1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67-1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79-1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93-2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07-2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta di capecitabina 1000 mg/m² in base alla superficie corporea
Tabella 2
| Superficie corporea (m2) |
Dose di 1000 mg/m2 (due volte al giorno) |
||||
| Dose totale 1000 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o da 500 mg per ogni somministrazione (mattina e sera) |
Dose ridotta (75 %) 750 mg/m2 |
Dose ridotta (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dose per singola assunzione (mg) |
150 mg |
500 mg |
Dose per singola assunzione (mg) |
Dose per singola assunzione (mg) |
|
| ≤ 1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27-1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39-1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53-1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67-1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79-1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93-2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07-2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥ 2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Adattamento della dose durante il trattamento
Raccomandazioni generali
Gli effetti di tossicità durante il trattamento con capecitabina possono essere gestiti con terapia sintomatica o modificando la dose del medicinale (sospendendo il trattamento o riducendo la dose). Se la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata successivamente.
Il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere la terapia né ridurre la dose del medicinale, in caso di effetti tossici che, a giudizio del medico, sono poco probabili come seri o potenzialmente letali, ad esempio alopecia, alterazioni del gusto, cambiamenti ungueali.
I pazienti in trattamento con capecitabina devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di reazioni tossiche di intensità moderata o grave. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune somministrazioni di capecitabina, le dosi non devono essere recuperate, ma si deve proseguire con i cicli terapeutici previsti.
Tossicità ematologica
Ai pazienti con livelli iniziali di neutrofili < 1,5 × 10⁹/l e/o piastrine < 100 × 10⁹/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a controlli ematici non programmati, si riscontra una riduzione dei neutrofili < 1,0 × 10⁹/l o delle piastrine < 75 × 10⁹/l.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, secondo i criteri di valutazione della tossicità sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTС, versione 1).
Schemi di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di tre settimane o trattamento continuativo)
Tabella 3
| Gradi di tossicità* |
Modifica della dose del farmaco durante il ciclo di trattamento |
Adeguamento della dose del farmaco per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
|
Non modificare la dose |
Non modificare la dose |
|
||
|
Sospendere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
Non utilizzare |
|
||
|
Sospendere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
75 % |
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
Non utilizzare |
|
||
|
Interrompere il farmaco oppure, se nel migliore interesse del paziente il trattamento deve continuare, sospendere il trattamento finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0-1 |
50 % |
|
Interrompere il farmaco |
Non applicabile |
* secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione della terapia oncologica del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindrome mano-piede e iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego».
Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in ciclo di tre settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.
All’inizio di un ciclo di trattamento, qualora fosse necessario ritardare la terapia con capecitabina o con un altro medicinale, si deve ritardare anche la somministrazione degli altri farmaci fino al momento in cui sia possibile riprendere tutti i componenti del regime terapeutico.
In caso di tossicità durante il trattamento ritenuta dal medico non correlata all’uso di capecitabina, il trattamento con il medicinale deve proseguire e la dose degli altri medicinali componenti il regime deve essere adeguata secondo le istruzioni per l’uso.
Qualora fosse necessario interrompere gli altri medicinali componenti il regime terapeutico, la capecitabina può essere continuata una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa della capecitabina.
Queste raccomandazioni si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l’uso degli altri medicinali.
Adeguamento della dose in situazioni particolari
Pazienti con compromissione della funzione epatica
I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzione epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni riguardo all’adeguamento della dose. Non sono disponibili informazioni sulla compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzione renale
La capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado III o IV nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) è aumentata rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% della dose standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata iniziale non è necessaria la riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min) non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale.
In caso di effetti avversi di grado II, III o IV, si raccomanda un attento monitoraggio, l’interruzione immediata del trattamento e un successivo adeguamento della dose secondo la tabella 3. Se il livello di creatinina diminuisce a un valore inferiore a 30 ml/min, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto. Le raccomandazioni per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata. Le indicazioni per il calcolo della dose sono riportate nelle tabelle 1 e 2.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nel caso di monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 60 anni si sono verificati più frequentemente effetti avversi di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.
Nel trattamento con capecitabina in combinazione con altri medicinali, nei pazienti anziani (≥ 65 anni) si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
Nel trattamento con il medicinale Apsibin in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV di tossicità. Ai pazienti di questa fascia di età sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel nei pazienti di età ≥ 60 anni, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno. I calcoli sono riportati nella tabella 2.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di capecitabina nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio.
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché depressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard atte a correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.
Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza generale della capecitabina si basa sui dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in regime di monoterapia o in combinazione con diversi regimi di chemioterapia, per diverse indicazioni terapeutiche. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon-retto in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento sono stati quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), il sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento dei disturbi della funzionalità renale in pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore possibilmente, probabilmente o remotamente correlati all’uso di capecitabina (vedi tabella 4) sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con capecitabina (vedi tabella 5) e negli studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi regimi di chemioterapia per diverse indicazioni terapeutiche.
Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000). All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Monoterapia con capecitabina
Nella tabella 4 di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati sull’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati assegnati alla rispettiva categoria di frequenza in base alla frequenza complessiva riscontrata nell’analisi combinata.
Riepilogo degli effetti indesiderati associati alla capecitabina in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia
Tabella 4
| Sistema degli organi |
Molto comuni Tutti i gradi |
Comuni Tutti i gradi |
Non comuni Reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali (grado III–IV) o reazioni avverse clinicamente significative |
Raro/molto raro (reazioni osservate nel periodo post-marketing) |
| Infezioni e infestazioni |
|
Herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie inferiori |
Setticemia, infezioni delle vie urinarie, cellulite (infiammazione del tessuto connettivo sottocutaneo), tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione micotica, infezione, ascesso dentale |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata |
|
|
Lipoma |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
Neutropenia, |
Neutropenia febbrile, |
|
| Patologie del sistema immunitario |
|
|
Ipersensibilità |
Angioedema |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia |
Disidratazione, perdita di peso |
Diabete mellito, |
|
| Patologie psichiatriche |
|
Insonnia, depressione |
Confusione mentale, |
|
| Patologie del sistema nervoso |
|
Cefalea, letargia, capogiri, parestesia, alterazione del gusto |
Afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, alterazioni dell'equilibrio, disturbi sensoriali, neuropatia periferica |
Leucoencefalopatia tossica (molto raro) |
| Patologie dell'occhio |
|
Lacrimazione eccessiva, congiuntivite, irritazione oculare |
Diminuzione dell'acuità visiva, diplopia |
Stenosi del dotto lacrimale (raro), disturbi della cornea (raro), cheratite (raro), cheratite puntata (raro) |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
|
|
Vertigine (capogiri), dolore all'orecchio |
|
| Patologie cardiache |
|
|
Angina instabile, angina pectoris, ischemia/infarto miocardico, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni |
Fibrillazione ventricolare (raro), prolungamento dell'intervallo QT (raro), tachicardia ventricolare polimorfa [Torsade de pointes] (raro), bradicardia (raro), vasospasmo (raro) |
| Patologie vascolari |
|
Tromboflebite |
Trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate, sensazione di freddo periferico |
|
| Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea |
Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma bronchiale, dispnea da sforzo |
|
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale |
Sanguinamento gastrointestinale, stitichezza, dolore nella parte superiore dell'addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale |
Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nella parte inferiore dell'addome, esofagite, malessere addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci |
|
| Patologie epatobiliari |
|
Iperbilirubinemia, alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica |
Ictericia |
Insufficienza epatica (raro), epatite colestasica (raro) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Sindrome mano-piede eritrodisestesica* |
Eruzione cutanea, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculosa, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali |
Vesciche, ulcere cutanee, eruzione cutanea, orticaria, reazione da fotosensibilità, eritema palmare, edema facciale, porpora, recidiva di effetti collaterali della radioterapia |
Lupus eritematoso cutaneo (raro), reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
Dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia |
Edema articolare, dolore osseo, dolore al volto, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare |
|
| Patologie renali e urinarie |
|
|
Idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia |
|
| Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
|
|
Sanguinamento vaginale |
|
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Stanchezza aumentata, debolezza generale |
Ipertermia, edema periferico, malessere generale, dolore toracico |
Edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura corporea |
|
* Sulla base dell'esperienza post-commercializzazione, il sindrome eritrodisestesico palmare-plantare persistente o grave può occasionalmente portare alla perdita delle impronte digitali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).
Terapia combinata
Nella tabella 5 riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate con l'uso di capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici per diverse indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti. Tali reazioni sono state incluse nella tabella solo se differenti rispetto a quelle osservate con la monoterapia o se si sono verificate con maggiore frequenza («molto frequenti» o «frequenti») in uno qualsiasi degli studi clinici principali, rispetto alla monoterapia con capecitabina (vedere tabella 4).
Le reazioni avverse meno frequenti osservate con l'uso di capecitabina in terapia combinata sono coerenti con quelle riportate con la monoterapia con capecitabina o con la monoterapia con l'altro medicinale incluso nella combinazione (come riportato in pubblicazioni e/o nel foglio illustrativo corrispondente del medicinale).
Alcune reazioni avverse sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali reazioni avverse con l'uso del medicinale Apsibin.
Riepilogo delle RAM associate al capecitabina, osservate nei pazienti trattati con capecitabina in terapia combinata, in aggiunta alle reazioni insorte con la monoterapia con capecitabina o osservate con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con capecitabina.
Tabella 5
| Sistema degli organi |
Molto frequenti Tutti i gradi |
Frequenti Tutti i gradi |
Raro/molto raro (esperienza dopo l'immissione in commercio) |
| Infezioni e infestazioni |
|
Herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezione*, herpes della mucosa orale |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia*, leucopenia*, anemia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia |
Inibizione della funzione del midollo osseo, neutropenia febbrile* |
|
| Patologie del sistema immunitario |
|
Ipersensibilità |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell'appetito |
Ipotassiemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia |
|
| Disturbi psichiatrici |
|
Disturbi del sonno, ansia |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Parestesia, disestesia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, alterazione del gusto, cefalea |
Neurotossicità, tremore, nevralgia, reazione di ipersensibilità, ipostesia |
|
| Patologie dell'occhio |
Aumento della lacrimazione |
Disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, alterazione della vista, visione offuscata |
|
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
|
Acufene, perdita dell'udito |
|
| Patologie cardiache |
|
Fibrillazione atriale, ischemia/infarto del miocardio |
|
| Patologie vascolari |
Edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, embolia* e trombosi |
Iperemia, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, vampate, flebite |
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| Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
Dolore alla gola, disestesia della faringe, tonsillite |
Eruttazione, dolore alla gola e alla laringe, disfonia |
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| Patologie gastrointestinali |
Stitichezza, dispepsia |
Sanguinamento nelle prime vie gastrointestinali, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell'addome inferiore, disestesia orale, parestesia orale, ipostesia orale, fastidio addominale |
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| Patologie epatobiliari |
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Alterazioni dei test funzionali epatici |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia, disturbi delle unghie |
Iperidrosi, eruzione eritematosa, orticaria, sudorazione notturna eccessiva |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Mialgia, artralgia, dolore agli arti |
Dolore alla mascella, crampi muscolari, contrazione tonica dei muscoli masticatori (trisma), debolezza muscolare |
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| Patologie renali e urinarie |
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Ematuria, proteinuria, riduzione del clearance renale della creatinina, disuria |
Insufficienza renale acuta dovuta a disidratazione (raro) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Piressia, debolezza, astenia*, sensibilità alla temperatura elevata |
Infiammazione della mucosa, dolore agli arti, sensazioni dolorose, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, aumento della temperatura corporea*, reazioni da infusione, reazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione |
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| Lesioni da trauma, avvelenamenti e complicazioni da procedure |
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Contusione |
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* Per ogni termine, il calcolo della frequenza è stato effettuato considerando gli effetti indesiderati di tutti i gradi. Per le reazioni contrassegnate con il simbolo «*», il calcolo della frequenza si è basato esclusivamente sugli effetti indesiderati di grado III–IV. Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la frequenza più alta osservata in uno degli studi principali con capecitabina in regime combinato.
Effetti indesiderati singoli
Sindrome mano-piede
Nel trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di sospensione, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) si è verificata nel 53-60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di sospensione, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità si è verificata nel 22-30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità, con l'uso di capecitabina in regime di monoterapia o di terapia combinata con diverse schemi chemioterapici e in diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario), si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti in media dopo 239 giorni dall'inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201-288). Sono state statisticamente significative le covariate associate a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell'età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, stato generale iniziale soddisfacente del paziente (0 vs ≥ 1).
Diarrhea
La comparsa di diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. I risultati della meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici hanno mostrato che, per tutte le combinazioni studiate, le covariate statisticamente significative associate a un rischio aumentato di sviluppare diarrea erano: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell'età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Le covariate statisticamente significative associate a una riduzione del rischio di diarrea erano: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell'intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Cardiotoxicità
Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati riportati gli effetti indesiderati seguenti con frequenza inferiore allo 0,1% con la monoterapia con capecitabina, sulla base di un'analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II per carcinoma colorettale metastatico e carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, esito letale improvviso.
Encefalopatia
Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, sulla base di un'analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata all'insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Angioedema
Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di uno qualsiasi dei sintomi seguenti (potrebbe essere necessario un trattamento medico urgente): gonfiore prevalentemente del viso, delle labbra, della lingua o della gola, che rende difficoltosa la deglutizione o la respirazione, prurito ed eruzione cutanea. Questi potrebbero essere segni di angioedema di Quincke.
Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 su 1000 persone) includono: angioedema (gonfiore prevalentemente del viso, delle labbra, della lingua o della gola, prurito ed eruzione cutanea).
Contatto con compresse di capecitabina frantumate o spezzate
In caso di contatto con compresse di capecitabina frantumate o spezzate, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, gonfiore oculare, eruzione cutanea, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Effetti indesiderati in gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani. Nei pazienti di età ≥ 60 anni che ricevevano monoterapia con capecitabina o trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un aumento del rischio di effetti indesiderati di grado III e IV e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età < 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età < 60 anni.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che, in tutti gli studi combinati, con l'aumento dell'età (incremento di 10 anni) si è osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, nonché una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, combinando i dati di tutti gli studi, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente significativo per un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, nonché per una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzione renale
Nei pazienti con compromissione della funzione renale prima dell'inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), è stata osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV correlati al trattamento, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stata più frequente la necessità di riduzione della dose (44%) rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, rispettivamente, e si è verificata più frequentemente l'interruzione precoce del trattamento (nel 21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione della funzione renale e con insufficienza renale lieve.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.
Confezionamento.
Compresse rivestite con film, da 150 mg. 10 compresse in un blister.
1 o 6 blister in una scatola di cartone.
Compresse rivestite con film, da 500 mg. 10 compresse in un blister.
1 o 12 blister in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7
Indirizzo del produttore e sede dell’attività.
Unità n. R1-R9, Fase - III, VS E3, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India