Apsibin

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Apsibin (APCIBIN)

Skład:

substancja czynna: capecitabine;

1 tabletka zawiera 150 mg lub 500 mg kapecytabinu;

substancje pomocnicze: sodu croscarmelozan, celuloza mikrokryształowa (Avicel PH112), hipromeloza (6 cps), laktoza bezwodna DCL22, stearyna magnezu, Opadry różowy 03A540004 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)) – dla tabletek 150 mg, Opadry różowy 03A540003 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)) – dla tabletek 500 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 150 mg: tabletki powlekane, jasnopomarańczowe, dwuwypukłe, owalne, z wygrawerowanym napisem „150” z jednej strony i „RDY” z drugiej;

tabletki 500 mg: tabletki powlekane, pomarańczowe, dwuwypukłe, owalne, z wygrawerowanym napisem „500” z jednej strony i „RDY” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapcytabina – to niecytotoksyczna pochodna fluoropirydynyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego – fluorouracylu (5-FU). Kapcytabina aktywuje się w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi w tkance nowotworowej pod wpływem czynnika angiogennego guza – tyminofosforylazy, co minimalizuje w ten sposób wpływ systemowy 5-FU na zdrowe tkanki organizmu. W modelach ksenotransplantatów nowotworowych u ludzi kapcytabina wykazała efekt synergii w połączeniu z doksztakselem, co może być związane ze wzrostem aktywności tyminofosforylazy wywołanym przez doksztaksel.

Dane wskazują, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidylowego, uniemożliwiając w ten sposób syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę RNA i białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminy, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Wpływy na DNA i RNA są bardziej wyrażone w komórkach o większej intensywności proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapcytabiny została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapcytabiny, 5'-dewoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-dewoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w dniu 1. i 14. były podobne. W dniu 14. wartość AUC 5-FU była o 30–35 % wyższa. Obniżenie dawki kapcytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w sposób większy niż proporcjonalny do dawki, z powodu nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kapcytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym ulega biotransformacji do metabolitów 5'-dewoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-DFUR. Podanie leku po posiłku zmniejsza szybkość wchłaniania kapcytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na wielkość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po podaniu leku po posiłku w dawce 1250 mg/m² w dniu 14. maksymalne stężenia Cmax kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia Tmax wynosił 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34 godziny, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3 μg × h/ml odpowiednio.

Rozkład

Badania in vitro osocza ludzkiego wykazały, że wiązanie z białkami krwi (głównie z albuminą) kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54 %, 10 %, 62 % i 10 %.

Metabolizm

Metabolizowana w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod działaniem cytydynodiezaminazy, znajdującej się głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalityczną znajdują się zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, jednak zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapcytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach strumienia guza. Po doustnym podaniu kapcytabiny pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu krwi wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). W badaniach aktywność tyminofosforylazy była 4 razy wyższa w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi tkankami prawidłowymi. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminofosforylazy lokalizuje się w komórkach strumienia guza.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydroperydynynodehydrogenazy (DPD) z utworzeniem mniej toksycznego – dihydro-5-fluorouracylu (FUN2). Dihydroperydynynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoromocznikopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-mocznikopropionazy FUPK do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Ten proces zachodzi pod wpływem dihydroperydynynodehydrogenazy (DPD), której aktywność ogranicza szybkość reakcji. Deficyt DPD może prowadzić do wzrostu toksyczności kapcytabiny.

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapcytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 godziny.

Kapcytabina i jej metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalenie z moczem – 95,5 %, z kałem – 2,6 %. Głównym metabolitem w moczu jest FBAL, który stanowi 57 % podanej dawki. Około 3 % podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Terapia kombinowana

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapcytabiny na farmakokinetykę doksztakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu doksztakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapcytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapcytabiną w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów do wątroby przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta wg Karnofsky’ego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy osoczowej, aktywność ALAT i AST nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacjenci z przerzutami do wątroby. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby spowodowanych przerzutami, biodostępność kapcytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą wzrastać w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. W różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35 % przy zmniejszeniu KK o 50 %) i FBAL (zwiększenie AUC o 114 % przy zmniejszeniu KK o 50 %). FBAL – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46 %) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5'-DFUR i 5-FU. AUC FBAL wzrasta z wiekiem (zwiększenie wieku o 20 % wiązało się ze wzrostem AUC FBAL o 15 %), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapcytabiny dwa razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapcytabiny była niższa o 36 %, a AUC – o 24 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Również dla FBAL pacjenci japońskiej narodowości mieli Cmax kapcytabiny niższą o 25 % i AUC niższą o 34 % w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwuje się istotnej różnicy w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, w połączeniu z doksztakselemem po nieskutecznej chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, jako monoterapia po nieskutecznej chemioterapii zawierającej taksoidy i leki z grupy antracyklin, lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy, w terapii uzupełniającej po leczeniu chirurgicznym raka w stadium III (stadium C według Dukes’a);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

lecznicze pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka, w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania.

• Ciężkie, w tym nieoczekiwane, reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie.
• Nadwrażliwość na kapacytabin lub którykolwiek składnik leku, lub na fluorouracyl.
• Znana pełna brak aktywności dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Okres ciąży i karmienia piersią.
• Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, trombocytopenią.
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” w zakresie interakcji z innymi lekami).
• Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Szczególne środki ostrożności.

Unieszkodliwianie nieużywanego leku oraz leku z przeterminowanym okresem przydatności do użycia: należy zminimalizować wpływy leku na środowisko. Nie wolno wyrzucać leku do kanalizacji ani do śmieci domowych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. system zbierania odpadów, jeśli taki jest dostępny.

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Współdziałanie z innymi lekami

Brivudyna.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabinem, 5-fluorouracylem, tegafurem) w wyniku hamowania dihydropiryymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do skutku śmiertelnego. W związku z tym, brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabinem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Powinien być przestrzegany okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabinem. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabinu.

Leki przeciwkrzepne z grupy kumaryn.

Kapacytabin nasila działanie pośrednich leków przeciwkrzepnych (warfaryna i fenprokumon), co może prowadzić do zaburzeń wskaźników krzepnięcia i wystąpienia krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabinem, a w pojedynczych przypadkach — nawet w ciągu miesiąca po zakończeniu leczenia. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym po podaniu jednorazowej dawki S-warfaryny w dawce 20 mg leczenie kapacytabinem prowadziło do zwiększenia AUC warfaryny o 57 % i INR o 91 %. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabin hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabin i doustne leki przeciwkrzepne – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepnego.

Substraty cytochromu P450 2C9.

Badania interakcji kapacytabinu z innymi lekami, które są metabolizowane przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były przeprowadzane. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabin w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Fenytoina.

Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabinu i fenytoiny zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu krwi, towarzyszące objawom zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabin jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Kwas folinowy/kwas foliowy.

Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabinu i jego metabolitów. Jednakże kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabinu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności leku: maksymalna dawka tolerowana kapacytabinu w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, natomiast przy stosowaniu skojarzonym z kwasem folinowym (30 mg doustnie dwa razy dziennie) – tylko 2000 mg/m² na dobę. Zwiększona toksyczność jest możliwa przy przejściu z reżimu 5-FU/LV na schemat leczenia kapacytabinem. Może to również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu wyeliminowania niedoboru kwasu foliowego, ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a kwasem foliowym.

Antacida.

Badano wpływ antacydów zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabinu. Antacidy zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenia kapacytabinu i jednego metabolitu (5'-DFCR) w osoczu krwi; nie wpływają na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBA) kapacytabinu.

Allopurynol.

Obserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-fluorouracylem, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-fluorouracylu. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kapacytabinu i allopurynomolu.

Interferon alfa.

Maksymalna dawka tolerowana kapacytabinu wynosi 2000 mg/m² na dobę przy stosowaniu skojarzonym z interferonem alfa-2a (3 mln JEDNOSTEK MI/m² na dobę) w porównaniu do 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapacytabinu w monoterapii.

Leczenie promieniami.

Maksymalna dawka tolerowana kapacytabinu w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy stosowaniu skojarzonym z radioterapią raka odbytnicy – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym, od poniedziałku do piątku, 6-tygodniowym cyklu radioterapii.

Oksaliplatyna.

Przy stosowaniu skojarzonym kapacytabinu i oksaliplatyny z lub bez bevacizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabin lub jego metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabinu i jego metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja „lek – pokarm”.

We wszystkich badaniach klinicznych pacjentom podano instrukcje dotyczące przyjmowania kapacytabinu w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabinu z posiłkiem, zaleca się przyjmowanie leku podczas jedzenia. Przyjmowanie kapacytabinu z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania leku.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Działanie toksyczne zależne od dawki.

Działanie toksyczne zależne od dawki objawia się biegunką, bólem brzucha, nudnościami, stomatytą, zespołem dłoniowo-podeszwowym (znanym również jako reakcje skórne dłoniowo-podeszwowe, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może zaistnieć konieczność dostosowania dawki lub tymczasowego odstawienia leku.

Biegunka.

U pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować stan, przeprowadzać nawadnianie i uzupełniać elektrolity w przypadku odwodnienia. W razie potrzeby należy jak najszybciej podać standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CT, wersja 2) określa się jako wzrost liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy; biegunkę stopnia III jako wzrost liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i maldigestię. Biegunkę stopnia IV określa się jako wzrost liczby wyprzążnień ≥ 10/dobę lub biegunkę masową z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie.

Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie, jeśli do niego dojdzie. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącym upośledzeniem czynności nerek lub przy jednoczesnym stosowaniu leków o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) leczenie kapacytabinem należy natychmiast przerwać i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz skorygowaniu/kontrolowaniu przyczyn wywołujących odwodnienie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dawkę należy dostosować w razie wystąpienia wywołujących działań niepożądanych, jeśli to konieczne.

Zespół dłoniowo-podeszwowy.

Zespół dłoniowo-podeszwowy znany również jako reakcje skórne dłoniowo-podeszwowe lub erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, lub erytema obwodowe spowodowane chemioterapią.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, mrowieniem, dyzestezją, mrowieniem, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszw oraz/lub dyskomfortem.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękami rąk i/lub podeszw; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia III określa się jako wilgotne złuszczanie, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy i ostry ból dłoni i/lub podeszw oraz/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego. Utrwale lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia II lub III stosowanie kapacytabinu należy przerwać do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabinu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kapacytabin i cisplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego, ponieważ może to prowadzić do obniżenia skuteczności cisplatyny. Niektóre dane wskazują, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi dłoniowo-podeszwowemu u pacjentów otrzymujących kapacytabin.

Toksykologia serca.

Zakres działania kardiotoksycznego podczas leczenia kapacytabinem jest podobny do działania innych fluoropirydyn i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, arytmie, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie krążenia, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT). Te działania niepożądane częściej występują u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabinu zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komór, tachykardię komorową typu „Torsades de Pointes” i bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca i kardiomiopatii. Przy przepisywaniu kapacytabinu pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami serca, arytmiami i chorobą wieńcową należy zachować ostrożność.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia.

Podczas leczenia kapacytabinem zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z istniejącą hipokalcemią lub hiperkalcemią.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego.

Przy przepisywaniu kapacytabinu pacjentom z chorobą układu nerwowego centralnego lub obwodowego, takimi jak np. przerzuty do mózgu lub neuropatia, należy zachować ostrożność.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów.

Przy przepisywaniu kapacytabinu pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej należy zachować ostrożność, ponieważ stosowanie kapacytabinu może prowadzić do pogorszenia przebiegu tych chorób.

Leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny.

W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotny wzrost średniej wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) warfaryny 8 (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie wynikającej z hamowania przez kapacytabin izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabin i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki – INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Brivudyna

Brivudynę nie można stosować jednocześnie z kapacytabinem. Po takiej interakcji leków zgłaszano przypadki śmiertelne. Powinien być okres oczekiwania co najmniej 4 tygodni od zakończenia leczenia brivudyną do rozpoczęcia terapii kapacytabinem. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kapacytabinu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brivudyny przez pacjentów otrzymujących leczenie kapacytabinem należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności kapacytabinu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania mające na celu zapobieganie infekcjom układowym i odwodnieniu.

Zaburzenia czynności wątroby.

Z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosowanie kapacytabinu należy dokładnie monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytabinem wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca normę więcej niż 3-krotnie lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5-krotnie w porównaniu z górną granicą normy, stosowanie kapacytabinu należy przerwać. Leczenie kapacytabinem jako monoterapią można wznowić po spadku poziomu bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia czynności nerek.

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z ogólną grupą pacjentów.

Deficyt dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD).

Aktywność DPD zmniejsza szybkość katabolizmu 5-fluorouracylu. W związku z tym u pacjentów z deficytem aktywności DPD zwiększa się ryzyko reakcji toksycznych związanych ze stosowaniem fluoropirydyn, w tym np. stomatytu, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności. Reakcje toksyczne związane z deficytem DPD zazwyczaj pojawiają się w pierwszym cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD występuje rzadko (u 0,01–0,5% osób rasy europejskiej).

Dla pacjentów z całkowitą brakiem aktywności DPD nie istnieje dawka z dowiedzionym bezpieczeństwem.

Pacjenci z pełnym deficytem DPD są narażeni na wysokie ryzyko reakcji toksycznych zagrażających życiu lub śmiertelnych i nie powinni stosować leku Apsibin.

Częściowy deficyt DPD

Częściowy deficyt DPD występuje według szacunków u 3–9% osób rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich i zagrażających życiu reakcji toksycznych. Należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej u tych pacjentów w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia ciężkiej toksyczności. Deficyt DPD należy rozpatrywać jako parametr, który należy uwzględnić razem z innymi rutynowymi środkami ostrożności dotyczącymi zmniejszania dawki.

Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia.

Nie ma wystarczających danych, aby zalecić określoną dawkę pacjentom z częściową aktywnością DPD na podstawie wyników specyficznego testu. Zgłaszano, że warianty DPYD*2A, c. 1679T>G prowadzą do większego zmniejszenia aktywności enzymatycznej i wyższego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z innymi wariantami. Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność leczenia w tej chwili nie jest określony. W związku z tym w przypadku braku poważnych działań toksycznych kolejne dawki leku mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania stanu pacjenta.

Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD

Zaleca się przeprowadzenie testowania pod względem fenotypu i/lub genotypu przed rozpoczęciem leczenia lekiem, niezależnie od niepewności dotyczącej optymalnej metodyki testowania przed przepisaniem takiego leczenia. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne.

U pacjentów z nierozpoznanym deficytem DPD, leczonych kapacytabinem, jak również u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na obecność specyficznych wariantów DPYD, mogą występować objawy toksyczności zagrażającej życiu, podobne do ostrego przedawkowania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). W przypadku ostrej toksyczności stopnia II–IV leczenie należy natychmiast odstawić. Należy rozważyć kwestię ostatecznego odstawienia leczenia, opierając się na klinicznej ocenie wystąpienia, trwania i ciężkości obserwowanej toksyczności.

Charakterystyki genotypowe deficytu DPD

Testowanie rzadkich mutacji genu DPYD przed rozpoczęciem leczenia może wykazać pacjentów z deficytem DPD. Cztery warianty genotypu DPYD – c.1905+1G>A [znany również jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 – mogą powodować całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej zmniejszenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich lub zagrażających życiu reakcji toksycznych.

Niektóre mutacje homozygotyczne i złożone heterozygotyczne w locus genetycznym DPYD (np. kombinacje tych czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) mogą powodować całkowity lub praktycznie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

Pacjenci z niektórymi znanymi wariantami DPYD heterozygotycznymi (w tym DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T oraz warianty c. 1236G>A/HapB3) są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji toksycznych podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstość genotypu heterozygotycznego c.1905+1G>A genu DPYD u pacjentów rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% – dla c.2846A>T, 2,6–6,3% – dla wariantów c.1236G>A/HapB3 oraz od 0,07 do 0,1% – dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania tych czterech wariantów DPYD w innych populacjach poza rasą europejską są ograniczone. Obecnie uważa się, że te cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacjach afrykańskiego (afroamerykańskim) lub azjatyckim pochodzeniu.

Charakterystyki fenotypowe deficytu DPD

Do charakterystyki fenotypowej deficytu DPD zaleca się pomiar stężenia endogennego substratu DPD – uracylu (U) we krwi przed rozpoczęciem leczenia.

Podwyższone stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji toksycznych. Pomimo braku wyraźnych progowych wartości stężenia uracylu, które określają pełny i częściowy deficyt DPD, stężenia uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml i <150 ng/ml należy traktować jako wskazujące na częściowy deficyt DPD i mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji toksycznych podczas leczenia fluoropirydynami. Stężenia uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy traktować jako wskazujące na pełny deficyt DPD i mogą być związane z ryzykiem rozwoju reakcji toksycznych zagrażających życiu lub śmiertelnych podczas leczenia fluoropirydynami.

Powikłania okulistyczne.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie potrzeby klinicznej należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne.

Stosowanie leku Apsibin może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny zespół martwicy nabłonka. Należy całkowicie przerwać stosowanie kapacytabinu pacjentom, u których podczas stosowania leku rozwinęły się ciężkie reakcje skórne.

Ponieważ lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, nie należy stosować kapacytabinu pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, deficytem laktozy Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nie należy rozdrabniać ani dzielić tabletek leku Apsibin. W przypadku kontaktu pacjenta lub opiekuna z rozdrobnionymi lub podzielonymi tabletkami leku Apsibin mogą wystąpić działania niepożądane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić zapobieganie ciąży podczas leczenia kapacytabinem. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy wyjaśnić pacjentce potencjalny negatywny wpływ na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki kapacytabinu.

Z uwagi na wyniki badań genotoksyczności mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce kapacytabinu.

Ciąża

Nie badano stosowania kapacytabinu u ciężarnych, jednak można założyć, że stosowanie leku Apsibin może być szkodliwe dla płodu podczas ciąży. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt kapacytabin powodował embriolethalność i teratogenną, co są oczekiwanymi efektami pochodnych fluoropirydyny. W okresie ciąży nie należy stosować leku Apsibin.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy kapacytabin przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabinu na laktację ani obecności kapacytabinu w mleku ludzkim. W mleku karmiących myszy wykryto znaczne ilości kapacytabinu i jego metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia kapacytabinem i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Fekundacja

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabinu na płodność. W podstawowych badaniach klinicznych leku Apsibin włączono tylko kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, którzy zgadzali się stosować akceptowane metody kontroli urodzin w celu zapobiegania ciąży podczas badania i odpowiedni okres po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Lek Apsibin może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków antyneoplastycznych. U wszystkich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie w trakcie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Dawkowanie

Lek Apsibin w postaci tabletek należy przyjmować doustnie, nie później niż w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku, połykając całe tabletki i popijając wodą. Nie należy miażdżyć ani dzielić tabletek.

Ostrożność podczas unieszkodliwiania i inne szczególne zasady postępowania z lekiem

Należy przestrzegać procedur bezpiecznego postępowania z lekami cytotoksycznymi.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego oraz rak piersi: zalecana początkowa dawka dobową kapacytabiny w terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała, stosowana w cyklach trzytygodniowych; przyjmować codziennie przez 2 tygodnie, po czym zrobić tygodniową przerwę. Całkowitą dawkę dobową kapacytabiny należy podzielić na dwa przyjęcia (po 1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Terapia kombinowana

Rak piersi: w połączeniu z doksytakselem zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi to 1250 mg/m³ 2 razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa, w połączeniu z doksytakselem (75 mg/m² 1 raz na 3 tygodnie w formie wlewu dożylnego). Premedykację doustnymi kortykosteroidami, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksytakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksytakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina plus doksytaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka: w trybie leczenia skojarzonego początkową dawkę kapacytabiny należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² 2 razy dziennie przy stosowaniu ciągłym. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1.) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie leku biologicznego bevacizumab do schematu leczenia skojarzonego nie wpływa na początkową dawkę kapacytabiny.

Środki przeciw nudnościom oraz premedykację w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym kapacytabinę w połączeniu z cisplatyną lub oksaliplatyną, przed rozpoczęciem podawania cisplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cisplatyny i oksaliplatyny.

Zalecana ogólna długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III wynosi 6 miesięcy.

Dawkę kapacytabiny należy obliczać na podstawie powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) dla początkowej dawki kapacytabiny 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki kapacytabiny 1250 mg/m²

w zależności od powierzchni ciała

Tabela 1

Obliczenia dawki początkowej standardowej i zmniejszonej kapacytabinu 1000 mg/m2 w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Korekta dawki w trakcie leczenia

Ogólne zalecenia

Objawy toksyczności podczas leczenia kaptoprylem można złagodzić leczeniem objawowym lub poprzez zmianę dawki leku (przerwą w leczeniu lub zmniejszeniem dawki). Jeśli dawkę trzeba było zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu leczenia.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza mało prawdopodobne jest, aby były poważne lub stanowiły zagrożenie dla życia, np. alopecja, zaburzenia smaku, zmiany paznokci, leczenie można kontynuować w tej samej dawce bez przerwy w terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych kaptoprylem należy poinformować, że leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji toksycznych średniego lub ciężkiego nasilenia. Jeśli z powodu działań toksycznych pominięto kilka dawek kaptoprylu, nie należy uzupełniać pominiętych dawek, a należy kontynuować zaplanowane cykle terapii.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy przepisywać terapii kaptoprylem pacjentom z początkowym poziomem neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli podczas nieplanowanych badań laboratoryjnych w trakcie leczenia stwierdzono spadek poziomu neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku objawów toksycznych zgodnie z kryteriami objawów toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTCAE, wersja 1).

Schemat zmniejszania dawki kaptoprylu (cykl trzytygodniowy lub leczenie ciągłe)

Tabela 3

* zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności (wersja 1) National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCIC CTG) lub ogólnymi kryteriami oceny nasilenia działań niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0. Informacje dotyczące zespołu rąk-nóg oraz hiperbilirubinemia znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas stosowania kapacytabiny w cyklu trzytygodniowym w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Na początku cyklu leczenia, jeśli konieczne jest odroczenie terapii kapacytabiną lub innym lekiem, należy również odroczyć podawanie innych leków do momentu, w którym możliwe będzie podanie wszystkich składników schematu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas leczenia, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, leczenie kapacytabiną należy kontynuować, a dawkę innych leków wchodzących w skład schematu należy skorygować zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego.

W razie konieczności odstawienia innych leków wchodzących w skład schematu leczenia, kapacytabinę można kontynuować po spełnieniu warunków umożliwiających ponowne podanie kapacytabiny.

Podane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności podczas ciągłego trybu podawania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych przez marskość wątroby lub zapalenie wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabinę jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcroft–Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75 % dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściową umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) korekta dawki początkowej nie jest wymagana.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia II, III lub IV zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe odstawienie leku, a następnie dostosowanie dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie kapacytabiną należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej. Zalecenia dotyczące obliczania dawki podano w tabelach 1 i 2.

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną nie jest wymagana. Jednak u pacjentów w wieku ≥ 60 lat częściej występowały działania niepożądane związane z leczeniem stopnia III i IV niż u młodszych pacjentów.

Podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwowano większą częstość działań niepożądanych stopnia III i IV, które prowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku ≥ 60 lat.

Podczas leczenia lekiem Apsibin w połączeniu z doksztakselem u pacjentów powyżej 60 roku życia obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych stopnia III i IV. Pacjentom z tej grupy wiekowej leczonym w trybie skojarzonym kapacytabiną i doksztakselem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabiny do 75 % (950 mg/m² dwa razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności podczas leczenia pacjentów w wieku ≥ 60 lat zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksztakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² dwa razy dziennie. Obliczenia podano w tabeli 2.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kapacytabiny u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także supresja szpiku kostnego. Leczenie powinno obejmować standardowe zabiegi terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabinu oparto na danych z ponad 3000 pacjentów otrzymujących leczenie kapacytabinem w monoterapii lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabinem w przerzutowym raku piersi, przerzutowym raku jelita grubego oraz w raku okrężnicy w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstsze i/lub klinicznie istotne reakcje uboczne związane z leczeniem to reakcje ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, toksyczność kardiologiczna, nasilenie zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje uboczne, które według badacza mogły być możliwe, prawdopodobne lub mało prawdopodobne powiązane z zastosowaniem kapacytabinu (patrz tabela 4), zgłaszano w badaniach klinicznych monoterapii kapacytabinem (patrz tabela 5) oraz w badaniach klinicznych stosowania kapacytabinu w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach terapeutycznych.

Do opisu częstości występowania reakcji ubocznych stosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do <1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznane (częstość nieustalona). W każdej grupie pod względem częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się nasilenia objawów.

Monoterapia kapacytabinem

Poniżej w tabeli 4 przedstawiono reakcje uboczne związane z monoterapią kapacytabinem, na podstawie analizy połączonej danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie trzech głównych badań z udziałem 1900 pacjentów (M66001, SO14695 oraz SO14796). Reakcje uboczne sklasyfikowano do odpowiedniej grupy według częstości występowania w połączonej analizie.

Podsumowanie reakcji ubocznych związanych z kapacytabinem u pacjentów otrzymujących kapacytabin jako monoterapię

Tabela 4

* Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu na rynek, trwały lub ciężki zespół erytrodystestezji płodo-podeszwowej może czasem prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Terapia kombinowana

W poniższej tabeli 5 przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane podczas stosowania kapecytabinu w kombinacji z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach terapeutycznych, na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych u ponad 3000 pacjentów, dodatkowo do już zarejestrowanych podczas monoterapii i/lub obserwowanych z wyższą częstością („bardzo często” lub „często”) w dowolnym z głównych badań klinicznych, i włączono je do tabeli tylko wtedy, gdy różniły się od tych obserwowanych podczas monoterapii kapecytabinem lub występowały częściej niż podczas monoterapii kapecytabinem (patrz tabela 4).

Niejednostające reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania kapecytabinu w ramach terapii kombinowanej są zgodne z reakcjami niepożądanymi zarejestrowanymi podczas monoterapii kapecytabinem lub podczas monoterapii innym lekiem wchodzący w skład tej kombinacji (w publikacjach i/lub w odpowiedniej instrukcji dołączanej do leku).

Niektóre reakcje niepożądane często występują podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa podczas stosowania doksytakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości podczas stosowania bevacyzumabu). Niemniej nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji niepożądanych podczas stosowania leku Apsibin.

Podsumowanie RN, związanych z kapecytabinem, które zostały zarejestrowane u pacjentów otrzymujących kapecytabin w ramach terapii kombinowanej, dodatkowo do reakcji występujących podczas monoterapii kapecytabinem lub obserwowanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabinem

Tabela 5

* Dla każdego terminu liczono częstość uwzględniając działania niepożądane wszystkich stopni. Dla reakcji oznaczonych znakiem „*”, obliczanie częstości opierało się wyłącznie na działaniach niepożądanych III–IV stopnia. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z najwyższą częstością ich występowania wykrytą w dowolnym z głównych badań z zastosowaniem kapacytabiny w ramach kombinowanego trybu terapii.

Odrębne działania niepożądane

Zespół dłoniowo-stopniowy

W badaniach monoterapii (terapia adjuwantowa raka okrężnicy, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) zespół dłoniowo-stopniowy wszystkich stopni ciężkości wystąpił u 53–60 % pacjentów przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą oraz u 63 % chorych z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/ doksatakselem. Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą zespół dłoniowo-stopniowy wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30 % pacjentów otrzymujących leczenie kombinowane z kapacytabiną.

Metaanaliza danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych wykazała, że zespół dłoniowo-stopniowy wszystkich stopni ciężkości przy stosowaniu kapacytabiny w trybie monoterapii lub leczenia kombinowanego z różnymi schematami chemioterapii przy różnych wskazaniach (rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka, rak piersi) występował u 43 % (2066) pacjentów średnio po 239 dniach od rozpoczęcia leczenia kapacytabiną (95 % CI 201–288). Zwiększony ryzyko wystąpienia zespołu dłoniowo-stopniowego we wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane było z następującymi kowariantami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), zmniejszenie dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg), zwiększenie względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia, wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska, dobry początkowy ogólny stan pacjenta (0 vs ≥ 1).

Biegunka

Występowanie biegunki podczas leczenia kapacytabiną obserwowano u niemal 50 % pacjentów. Według wyników metaanalizy danych uzyskanych od ponad 4700 pacjentów w 14 badaniach klinicznych, zwiększony ryzyko rozwoju biegunki przy wszystkich badanych kombinacjach istotnie statystycznie związane było z następującymi kowariatami: zwiększenie początkowej dawki kapacytabiny (w gramach), wydłużenie czasu trwania leczenia (tygodnie), zwiększenie wieku pacjenta (o 10 lat), płeć żeńska. Z niższym ryzykiem rozwoju biegunki istotnie statystycznie związane były następujące kowariaty: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksykoczność sercowa

Oprócz wskazanych działań niepożądanych sercowych zanotowano następujące działania niepożądane o częstości mniejszej niż 0,1 % przy monoterapii kapacytabiną na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od 949 pacjentów uczestniczących w 7 badaniach klinicznych (2 – fazy III i 5 – fazy II przy przerzutowym raku jelita grubego i przerzutowym raku piersi): kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolia komorowa, nagły zgon.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych działań niepożądanych monoterapia kapacytabiną na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w 7 badaniach klinicznych była związana z wystąpieniem encefalopatii o częstości mniejszej niż 0,1 %.

Obrzęk naczynioruchowy

Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów (może być wymagana pilna pomoc medyczna): obrzęki głównie twarzy, warg, języka lub gardła, utrudniające połykanie lub oddychanie, świąd i wysypka. Może to być objaw obrzęku Quincka.

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób) obejmują: obrzęk naczynioruchowy (obrzęk głównie twarzy, warg, języka lub gardła, świąd i wysypka).

Kontakt z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka skórna, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Działania niepożądane u pacjentów z określonymi cechami

Pacjenci starsi. U pacjentów w wieku ≥ 60 lat otrzymujących monoterapię kapacytabiną oraz leczenie kombinowane kapacytabiną i doksatakselem zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych III i IV stopnia oraz poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat. U większej liczby pacjentów w wieku ≥ 60 lat otrzymujących leczenie kombinowane kapacytabiną i doksatakselem obserwowano wcześniejsze zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku < 60 lat.

Metaanaliza danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych wykazała, że w badaniach wszystkich kombinacji z wiekiem (zwiększenie wieku o 10 lat) obserwowano istotne statystycznie zwiększenie ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopniowego i biegunki, a także zmniejszenie ryzyka rozwoju neutropenii.

Płeć

Metaanaliza danych od ponad 4700 pacjentów uczestniczących w 14 badaniach klinicznych, po połączeniu danych wszystkich badań wykazała, że płeć żeńska istotnie statystycznie wiąże się z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dłoniowo-stopniowego i biegunki, a także z zmniejszeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną (z powodu raka jelita grubego), zaobserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych III i IV stopnia związanych z leczeniem w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (36 % – u pacjentów bez zaburzenia funkcji nerek (N=268), 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (N=257) oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N=59)). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % u pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia odpowiednio, oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w pierwszych dwóch cyklach) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek i z niewydolnością nerek lekkiego stopnia.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 150 mg. Po 10 tabletek w blistrze.

Po 1 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 500 mg. Po 10 tabletek w blistrze.

Po 1 lub 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr R1-R9, Faza - III, VSSE3, Duwwada, Vishakhapatnam District, Andhra Pradesh, 530046, Indie