Анідулафунгін

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНИДУЛАФУНГИН

Состав:

действующее вещество: анидулафунгин;

1 флакон содержит анидулафунгина 100 мг;

вспомогательные вещества: фруктоза, маннит (Е 421), полисорбат 80, кислота молочная,
соляная кислота, гидроксид натрия.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения.
Код АТХ J02A X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандитин, липопептид, получаемый путем ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин избирательно ингибирует 1,3-β-D-глюкан-синтазу — важный фермент грибковой клетки, отсутствующий в клетках млекопитающих. В результате нарушается формирование 1,3-β-D-глюкана — основного компонента клеточной стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении различных видов грибов рода Candida и активен в зонах активного роста гиф гриба Aspergillus fumigatus.

Активность in vitro.

Анидулафунгин проявлял активность in vitro в отношении C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei и C. tropicalis. Клиническое значение этих данных описано ниже («Клиническая эффективность и безопасность»). Штаммы с мутациями в «горячих точках» гена-мишени не поддавались терапии или характеризовались как устойчивые инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации обусловливают перекрестную устойчивость ко всем трем эхинокандитинам, и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандитинам до получения новых клинических данных по анидулафунгину.

Активность анидулафунгина in vitro в отношении различных видов Candida неодинакова. В частности, минимальные подавляющие концентрации (МПК) анидулафунгина в отношении C. parapsilosis выше, чем в отношении других видов Candida. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) внедрил стандартизованную методику определения чувствительности видов Candida к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные граничные концентрации.

Граничные концентрации, установленные EUCAST

Активность in vivo.

При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов видов Candida, что было продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина увеличивало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов видами рода Candida при определении в период от 24 до 96 часов после последнего введения препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза.

Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом международном исследовании фазы 3 с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении, которые имели кандидемию, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей или с заболеванием, при котором образуется абсцесс. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом или те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei, были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения либо анидулафунгина (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой применяли 100 мг внутривенно 1 раз в сутки), либо флуконазола (внутривенная нагрузочная доза 800 мг, после которой применяли 400 мг внутривенно 1 раз в сутки) и стратифицированы по шкале APACHE II (≤ 20 и > 20) и наличию или отсутствию нейтропении. Лечение применяли не менее 14 дней и не дольше 42 дней. Пациентам в обеих группах исследования было разрешено перейти на пероральное применение флуконазола после не менее чем 10 дней внутривенной терапии при условии, что они были способны переносить пероральный лекарственный препарат и не имели повышенной температуры не менее 24 часов, а их последние анализы крови на посев были отрицательными на наличие видов Candida.

Пациенты, которые получили не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства и у которых до начала исследования были выявлены виды Candida в посеве из места, которое обычно стерильно, были включены в модифицированную популяцию исследования, в которую вошли все пациенты, получавшие лечение (популяция MITT). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ популяции MITT в конце внутривенной терапии, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе заранее заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем — подход преимущества). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и элиминацию микробного патогена. За пациентами наблюдали в течение

6 недель после завершения всей терапии. 256 пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди тех, которые были выделены на исходном уровне, оказался

C. albicans (63,8 % в группе анидулафунгина и 59,3 % в группе флуконазола). Менее распространенными были C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) и C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причем в группе анидулафунгина было выявлено 20, 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II был ≤ 20, и было очень мало пациентов с нейтропенией.

Данные об эффективности, как для всей совокупности, так и для различных подгрупп, представлены в

таблице 1.

Успешный полный ответ в популяции MITT: первичные и вторичные конечные точки

Таблица 1

а Расчет: анидулафунгин минус флуконазол.

б С сопутствующей кандидемией или без нее.

в Внутрибрюшинный.

г Данные представлены для пациентов с одним патогеном на исходном уровне.

д Доверительные интервалы 98,3 %, которые в дальнейшем были скорректированы для множественных сравнений вторичных временных точек.

Смертность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлена ниже в таблице 2:

Смертность

Таблица 2

Дополнительные данные по пациентам с нейтропенией

Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг препарата вводили внутривенно 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с нейтропенией (определяемой по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³, лейкоциты ≤ 500 кл/мм³ или пациент классифицирован исследователем как имеющий нейтропению на исходном уровне) с микологически подтверждённым инвазивным кандидозом оценивали путём анализа объединённых данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное с каспофунгином и четыре открытых неконтролируемых). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральную азольную терапию разрешался для клинически стабильных пациентов после проведения терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Всего в анализ было включено 46 пациентов. Большинство пациентов имели только кандидемию (84,8 %; 39/46). Наиболее распространёнными патогенами среди выделенных на исходном уровне оказались C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) и C. glabrata (15,2 %; 7/46). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 26/46 (56,5 %), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2 %). Смертность от всех причин к концу исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7 %).

Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (определяемой по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³ на исходном уровне) и инвазивным кандидозом оценивали в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, соответствующие критериям включения, получали либо анидулафунгин (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой 100 мг препарата вводили внутривенно 1 раз в сутки), либо каспофунгин (внутривенная нагрузочная доза 70 мг, после которой 50 мг препарата вводили внутривенно 1 раз в сутки) (рандомизация 2 : 1). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральное применение азолов разрешался для клинически стабильных пациентов после проведения терапии исследуемым препаратом не менее 10 дней. Всего в исследование было включено 14 пациентов с нейтропенией и микологически подтверждённым инвазивным кандидозом (популяция MITT: 11 в группе анидулафунгина и 3 — в группе каспофунгина). Большинство пациентов имели только кандидемию. Наиболее распространёнными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (4 — анидулафунгин, 0 — каспофунгин), C. parapsilosis (2 — анидулафунгин, 1 — каспофунгин), C. krusei (2 — анидулафунгин, 1 — каспофунгин) и C. ciferrii (2 — анидулафунгин, 0 — каспофунгин). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3); частота успешного полного ответа в конце всей терапии составила 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3). Смертность от всех причин к визиту последующего наблюдения на 6-й неделе составила 4/11 (36,4 %) для анидулафунгина и 2/3 (66,7 %) для каспофунгина.

Пациенты с микологически подтверждённым инвазивным кандидозом были идентифицированы при анализе объединённых данных четырёх проспективных открытых неконтролируемых исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг препарата вводили внутривенно 1 раз в сутки) была оценена у 35 взрослых пациентов с нейтропенией, у 22 из которых нейтропения определялась по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм³ или лейкоцитов ≤ 500 кл/мм³, а 13 пациентов были классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на исходном уровне. Продолжительность терапии для всех пациентов составляла не менее 14 дней. Переход на пероральную азольную терапию разрешался для клинически стабильных пациентов после терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Большинство пациентов имели только кандидемию (85,7 %). Наиболее распространёнными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Частота успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) составила 18/35 (51,4 %), а в конце всей терапии — 16/35 (45,7 %). Смертность от всех причин к 28-му дню составила 10/35 (28,6 %). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии и в конце всей терапии наблюдался с одинаковой частотой 7/13 (53,8 %) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на исходном уровне.

Дополнительные данные по пациентам с инфекциями глубоких тканей

Эффективность анидулафунгина (при внутривенном применении нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг препарата вводили внутривенно 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с микологически подтверждённым кандидозом глубоких тканей оценивали в анализе объединённых данных из пяти проспективных исследований (одно сравнительное и четыре открытых). Продолжительность терапии для пациентов составляла не менее 14 дней. В четырёх открытых исследованиях переход на пероральную азольную терапию разрешался после терапии анидулафунгином в течение не менее 5–10 дней. Всего в анализ было включено 129 пациентов. У 21 из них (16,3 %) наблюдалась сопутствующая кандидемия. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2–44). Наиболее распространённые локализации инфекции включали брюшную полость (54,3 %; 70 из 129), гепатобилиарный тракт (7,0 %; 9 из 129), плевральную полость (5,4 %; 7 из 129) и почку (3,1 %; 4 из 129). Наиболее распространёнными патогенами среди выделенных на исходном уровне из очага в глубоких тканях оказались C. albicans (64,3 %; 83 из 129), C. glabrata (31,0 %; 40 из 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 из 129) и C. krusei (5,4 %; 7 из 129). Данные о частоте успешного полного ответа в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) и в конце всей терапии, а также о смертности от всех причин к визиту последующего наблюдения на 6-й неделе представлены в таблице 3.

Частота успешного полного ответа и смертности от всех причин среди пациентов с кандидозом глубоких тканей — объединённый анализ

Таблица 3

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства.

Фармакокинетика анидулафунгина была описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у пациентов, получавших лечение анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межсубъектная вариабельность системного воздействия препарата (коэффициент вариации составлял ~ 25 %). Равновесная концентрация достигалась в течение первых суток после введения нагрузочной дозы препарата (удвоенной поддерживающей дозы).

Распределение.

Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким периодом полувыведения (0,5–1 ч) и объемом распределения 30–50 л, что близко к общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. Специальные исследования по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводились. В связи с этим на данный момент отсутствует информация о проникновении анидулафунгина в спинномозговую жидкость и/или через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Печеночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома Р450.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. Период полувыведения анидулафунгина in vitro в физиологических условиях составляет приблизительно 24 часа. In vivo соединение с открытым кольцом последовательно превращается в пептидные продукты распада и выводится из организма преимущественно за счет экскреции с желчью.

Выведение.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза периода полувыведения анидулафунгина составляет приблизительно 24 часа, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза периода полувыведения составляет 40–50 часов, что соответствует терминальной элиминационной фазе этого профиля.

В клиническом исследовании с применением однократной дозы здоровым лицам вводили меченый радиоактивным изотопом (14С) анидулафунгин (~ 88 мг). Приблизительно 30 % введенной радиоактивной дозы выводилось с калом более чем через 9 дней, из которых менее 10 % составлял препарат в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1 % введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина снижались ниже нижней границы количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и кале была обнаружена незначительная концентрация радиоактивных соединений.

Линейность.

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при однократном ежедневном применении.

Особые популяции.

Пациенты с грибковыми инфекциями.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями схожа с таковой у здоровых людей, согласно результатам популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (С_max) и минимальная (С_min) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC приблизительно 110 мг·ч/л.

Масса тела.

Изменения фармакокинетики, обусловленные массой тела, имели незначительные клинические проявления.

Пол.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были схожими. В исследованиях с многократным применением доз у пациентов клиренс препарата у мужчин был несколько выше.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса несколько отличалось в группе пациентов пожилого возраста (пациенты в возрасте ≥ 65 лет; медиана клиренса составляет 1,07 л/ч) по сравнению с группой пациентов более молодого возраста (пациенты в возрасте < 65 лет; медиана клиренса составляет 1,22 л/ч), однако диапазон значений клиренса в этих группах был схожим.

Этническая принадлежность.

Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была схожей.

Пациенты, положительные по ВИЧ.

Независимо от одновременного применения антиретровирусной терапии, коррекция дозы препарата у ВИЧ-позитивных пациентов без нейтропении не требуется.

Печеночная недостаточность.

Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью классов А, В и С по классификации Child–Pugh. Концентрации анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не повышались. Хотя у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Child–Pugh наблюдалось незначительное снижение AUC, это снижение находилось в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении препарата у здоровых лиц.

Почечная недостаточность.

Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (< 1 %). В клиническом исследовании с участием пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (зависимые от диализа пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была схожей с таковой у лиц с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не подвергается диализу и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.

Дети.

Фармакокинетику анидулафунгина после применения не менее 5 суточных доз изучали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2–11 лет) и подросткового (12–17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в первый день после нагрузочной дозы (вдвое превышающей поддерживающую дозу), а равновесные показатели C_max и AUC_ss увеличивались пропорционально дозе. Показатели системного воздействия после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сут в этой популяции были сопоставимы с таковыми у взрослых после 50 и 100 мг/сут соответственно. Оба режима хорошо переносились этими пациентами.

Клинические характеристики.

Показания.

Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анидулафунгин не является клинически значимым индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают полностью возможные взаимодействия в условиях in vivo.

Проводились исследования взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые могут применяться одновременно с ним. При одновременном применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не рекомендуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.

Дети.

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Применение препарата Андиндулафунгин пациентам с Candida endocarditis, остеомиелитом или менингитом не изучалось.

Эффективность препарата оценивали только при его применении у ограниченного числа пациентов с нейтропенией (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на печень.

У здоровых добровольцев и пациентов, получавших андиндулафунгин, отмечалось повышение уровней печеночных ферментов. У некоторых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно получавших множество лекарственных средств вместе с андиндулафунгином, наблюдались клинически значимые нарушения со стороны печени. Сообщалось о единичных случаях дисфункции печени, гепатита или печеночной недостаточности. Пациенты, у которых на фоне лечения андиндулафунгином отмечается повышение уровня печеночных ферментов, должны находиться под контролем с целью своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и оценки соотношения риска и пользы продолжения терапии андиндулафунгином.

Анафилактические реакции.

При применении андиндулафунгина сообщалось об анафилактических реакциях, включая шок. В случае возникновения таких реакций следует отменить андиндулафунгин и начать соответствующее лечение.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата.

При применении андиндулафунгина отмечались побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, включавшие сыпь, крапивницу, патологический румянец, зуд, одышку, бронхоспазм и гипотензию. Побочные реакции, связанные с инфузионным введением препарата, являются редкими, если скорость инфузии не превышает 1,1 мг/мин.

В доклинических исследованиях наблюдалось усиление реакций, связанных с инфузионным введением препарата, при одновременном применении с анестетиками. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении андиндулафунгина и обезболивающих средств.

Содержание фруктозы.

Данный лекарственный препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Андиндулафунгин не следует применять в период беременности.

Неизвестно, проникает ли андиндулафунгин в грудное молоко человека. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания или лечения андиндулафунгином следует принимать с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка или преимущества лечения андиндулафунгином для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились, однако следует учитывать информацию, приведенную в разделе «Побочные реакции».

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Анідулафунгін должен проводить врач, имеющий опыт лечения инвазивных грибковых инфекций. Перед началом терапии следует взять пробы для выделения грибковой культуры. Лечение может быть начато до получения результатов исследования этих проб, а после их получения терапия может быть соответствующим образом скорректирована.

Инвазивный кандидоз у взрослых пациентов.

Лечение начинать с однократной нагрузочной дозы в первый день — 200 мг, с последующим введением 100 мг препарата ежедневно.

Длительность лечения зависит от клинической реакции пациента на терапию. Обычно противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие грибов.

Длительность лечения.

Недостаточно данных по применению препарата более 35 дней в дозе 100 мг.

Способ применения. Анідулафунгін применяют внутривенно капельно. Препарат не следует вводить в виде болюсной инъекции.

Анідулафунгін должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл, а затем разведен до концентрации 0,77 мг/мл. Инструкция по восстановлению лекарственного средства перед его применением описана в подразделе «Подготовка препарата к применению».

Подготовка препарата к применению. Анідулафунгін должен быть восстановлен водой для инъекций, а затем разведен ТОЛЬКО 0,9 % (9 мг/мл) раствором хлорида натрия для инфузий или 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного раствора препарата Анідулафунгін с растворами для внутривенного введения и другими лекарственными средствами, вводимыми внутривенно, кроме 9 мг/мл (0,9 %) раствора хлорида натрия для инфузий или 50 мг/мл (5 %) раствора глюкозы для инфузий, не изучалась.

Восстановление.

Содержимое каждого флакона восстанавливать в асептических условиях с 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может составлять до 5 минут. Если после дальнейшего разведения в растворе наблюдаются видимые частицы или изменение цвета, раствор не следует применять.

Разведение и инфузия.

Содержимое флакона с восстановленным раствором в асептических условиях перенести в емкость для внутривенных инфузий, содержащую либо 9 мг/мл (0,9 %) раствор хлорида натрия, либо 50 мг/мл (5 %) раствор глюкозы для инфузий, чтобы обеспечить концентрацию анідулафунгіну 0,77 мг/мл. Ниже приведена таблица объемов, необходимых для каждой дозы.

Требования к разведению для применения препарата Анідулафунгін

А Раствор для инфузий, содержащий либо 9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида, либо 50 мг/мл (5 %) глюкозы для инфузий.

Б Концентрация инфузионного раствора — 0,77 мг/мл.

Рекомендуемая скорость инфузии — не более 1,1 мг/мин, что эквивалентно 1,4 мл/мин для восстановленного и разбавленного раствора в соответствии с инструкциями. Случаи реакций, связанных с введением анидуламина, возникают редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.

Перед применением препараты для парентерального введения должны быть внимательно осмотрены каждый раз, когда это возможно, с целью выявления видимых твёрдых частиц и изменения цвета. Если обнаруживаются твёрдые частицы или изменение цвета, раствор не следует использовать.

Любые остатки лекарственного средства или отходов должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Коррекция дозы препарата не требуется у пациентов с умеренной, средней или тяжёлой степенью печеночной недостаточности, у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе. Анидуламин может применяться независимо от времени проведения гемодиализа.

Другие специальные группы.

Коррекция дозы у взрослых пациентов в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности, наличия ВИЧ-инфекции или для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Анидуламин у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозировке дать невозможно.

Передозировка.

В случае передозировки могут возникнуть побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

В ходе клинических исследований сообщалось о случае непреднамеренного применения нагрузочной разовой дозы анидуламина 400 мг. При этом не сообщалось о клинических проявлениях побочных эффектов. В исследовании с участием 10 здоровых добровольцев, которым применяли нагрузочную разовую дозу 260 мг анидуламина с последующим ежедневным применением 130 мг анидуламина, токсичности, требующей ограничения дозы, выявлено не было. У трёх пациентов из десяти отмечалось бессимптомное повышение уровня трансаминаз (≤ 3 раз от верхней границы нормы), которое проходило самостоятельно. Как и в любых случаях передозировки, применяются общие лечебные меры, которые должны осуществляться по необходимости.

Препарат Анидуламин не подвергается диализу.

Побочные реакции.

1565 пациентов в клинических исследованиях однократно и многократно получали анидулафунгин внутривенно: 1308 пациентов в исследованиях фазы 2/3 (923 пациента с кандидемией/инвазивным кандидозом, 355 пациентов с кандидозом полости рта/пищевода, 30 пациентов с инвазивным аспергиллезом) и 257 пациентов в исследовании фазы 1.

Профиль безопасности анидулафунгина основан на данных, полученных от 840 пациентов с кандидемией/инвазивным кандидозом, которые применяли лекарственное средство в рекомендуемых дозах — 100 мг в сутки в ходе 9 исследований. Первоначально в трех исследованиях (одно из них — сравнительное исследование с флуконазолом, два других — нерандомизированные) было обследовано 204 пациента; средняя продолжительность внутривенного применения препарата у этих пациентов составляла 13,5 суток (диапазон: 1–38 суток), а 119 пациентов применяли анидулафунгин в течение ≥14 суток. В шести дополнительных исследованиях (два из них — сравнительные с каспофунгином и 4 — нерандомизированные) было обследовано 636 пациентов, включая 53 пациента с нейтропенией и 131 пациента с инфекцией глубоких тканей; средняя продолжительность внутривенного применения препарата у пациентов с нейтропенией и у пациентов с инфекцией глубоких тканей в этих исследованиях составляла 10,0 суток (диапазон: 1–42 суток) и 14,0 суток (диапазон: 1–42 суток) соответственно. Побочные реакции, как правило, были от легких до умеренных и редко приводили к отмене препарата. Побочные реакции, связанные с инфузией, наблюдавшиеся в клинических исследованиях при применении анидулафунгина, приведены ниже, включая патологическое покраснение, приливы, зуд, сыпь и крапивницу.

Все побочные реакции (MedDRA), возникшие у 840 лиц в результате применения анидулафунгина в дозировке 100 мг, перечислены ниже.

Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), единично (≥ 1/10000 до < 1/1000), редко (< 1/10000) и частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: коагулопатия.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактическая реакция (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические и пищеварительные нарушения. Очень часто: гипокалиемия; часто: гипергликемия.

Со стороны нервной системы. Часто: судороги, головная боль.

Сосудистые нарушения. Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; нечасто: патологическое покраснение, приливы.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения. Часто: бронхоспазм, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, тошнота; часто: рвота; нечасто: боль в верхней части живота.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы. Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, холестаз; нечасто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, зуд; нечасто: крапивница.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. Нечасто: боль в месте введения препарата.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях является важным. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение риска и пользы, связанных с применением лекарственного средства. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке в холодильнике (2–8 °С).

Допускается изменение температуры до 25 °С в течение 96 часов; после изменения температурных условий хранения порошок может быть возвращен в холодильник.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор.

Восстановленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение 24 часов.

Готовый раствор для инфузий.

Готовый раствор для инфузий можно хранить при температуре до 25 °С в течение 48 часов или замороженным в течение 72 часов.

Несовместимость. Анидулафунгин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Фармидея», Латвия / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine district, LV-2114, Latvia.