Anidulafungin

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku ANIDULAFUNGIN

Skład:

substancja czynna: anidulafungin;

1 fiolka zawiera anidulafungin 100 mg;

substancje pomocnicze: fruktoza, mannit (E 421), polisorbat 80, kwas mlekowy,
kwas chlorowodorowy, sodu wodorotlenek.

Postać leku. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa porowata lub proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdnicze do stosowania systemowego.
Kod ATC J02A X06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Anidulafungin – półsyntetyczny echałkandin, lipopeptyd wytwarzany w wyniku fermentacji produktów Aspergillus nidulans. Anidulafungin wybiórczo hamuje syntazę 1,3-β-D-glukanu – ważny enzym grzybów, którego nie występuje w komórkach ssaków. W efekcie zaburzane jest tworzenie się 1,3-β-D-glukanu, podstawowego składnika ściany komórkowej grzybów. Anidulafungin wykazuje działanie grzybobójcze wobec różnych gatunków grzybów z rodzaju Candida oraz aktywność w obszarach aktywnego wzrostu komórek hif grzyba Aspergillus fumigatus.

Aktywność in vitro.

Anidulafungin wykazywał aktywność in vitro wobec C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Kliniczną istotność tych danych opisano poniżej („Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne”). Szczepy z mutacjami w tzw. „punktach gorących” genu docelowego nie odpowiadały na leczenie lub charakteryzowały się opornością na infekcje. W większości przypadków klinicznych stosowano kaspofunginę. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że te mutacje powodują oporność krzyżową na wszystkie trzy echałkandyny, dlatego takie szczepy klasyfikuje się jako oporne na echałkandyny, dopóki nie uzyskano nowych danych klinicznych dotyczących anidulafunginy.

Aktywność anidulafunginy in vitro wobec różnych gatunków Candida nie jest jednolita. A mianowicie – minimalne stężenia hamujące (MIC) anidulafunginy wobec C. parapsilosis są wyższe niż wobec innych gatunków Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne (EUCAST) wprowadził ujednoliconą metodę oznaczania wrażliwości gatunków Candida na anidulafunginę oraz ustalił odpowiednie orientacyjne stężenia graniczne.

Stężenia graniczne ustalone przez EUCAST

Aktywność in vivo.

Po podaniu dożylnym anidulafungina wykazywała skuteczność wobec grzybów rodzaju Candida, co zostało wykazane w modelach u myszy i królików z zachowaną i upośledzoną odpornością. Zastosowanie anidulafunginy zwiększało przeżycie u zwierząt oraz zmniejszało obciążenie narządów grzybami rodzaju Candida w okresie od 24 do 96 godzin po ostatniej dawce leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Kandydiemia i inne postacie inwazyjnego kandydozy.

Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w podstawowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów bez pierwotnej neutropenii, u których stwierdzono kandydiemię, a także z udziałem ograniczonej liczby pacjentów z kandydozą głębokich tkanek lub zakażeniem powodującym powstawanie ropnia. Wykluczono specjalnie pacjentów z kandydową endokardytą, osteomielitą lub meningitą, a także tych, u których zakażenie wywołane było przez gatunek C. krusei. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania albo anidulafunginy (dawka obciążająca w.ż. 200 mg, po której stosowano 100 mg w.ż. raz na dobę), albo fluconazolu (dawka obciążująca w.ż. 800 mg, po której stosowano 400 mg w.ż. raz na dobę) i zostali ustratyfikowani według skali APACHE II (≤ 20 i > 20) oraz obecności lub nieobecności neutropenii. Leczenie stosowano przez co najmniej 14 dni i nie dłużej niż 42 dni. Pacjentom w obu grupach badawczych umożliwiono przejście na doustne podawanie fluconazolu po co najmniej 10 dniach terapii w.ż., pod warunkiem, że byli w stanie przyjmować lek doustnie, nie mieli podwyższonej temperatury ciała przez co najmniej 24 godziny oraz ostatnie badania krwi na obecność patogenów wykazały brak obecności Candida.

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i u których przed rozpoczęciem badania stwierdzono obecność Candida w badaniu hodowlanym z miejsca, które zazwyczaj jest sterylne, zostali włączeni do zmodyfikowanej populacji badawczej obejmującej wszystkich pacjentów leczonych (populacja MITT). W pierwotnej analizie skuteczności, w której oceniano pełną odpowiedź populacji MITT na końcu terapii w.ż., anidulafunginę porównywano z fluconazolem w ramach wcześniej ustalonego dwuetapowego porównania statystycznego (najpierw podejście braku przewagi, a następnie podejście przewagi). Skuteczna pełna odpowiedź musiała obejmować poprawę kliniczną i eliminację patogenu drobnoustrojowego. Obserwację pacjentów prowadzono przez

6 tygodni po zakończeniu całej terapii. 256 pacjentów w wieku od 16 do 91 roku zostało zrandomizowanych do leczenia i otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Najczęściej wyizolowanym gatunkiem na wstępnym etapie był

C. albicans (63,8 % w grupie anidulafunginy i 59,3 % w grupie fluconazolu). Mniej powszechne były C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) i C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), przy czym w grupie anidulafunginy wyizolowano odpowiednio 20, 13 i 15 szczepów trzech ostatnich gatunków. U większości pacjentów wynik według skali Apache II wynosił ≤ 20, a liczba pacjentów z neutropenią była bardzo niewielka.

Dane dotyczące skuteczności, zarówno dla całej populacji, jak i dla poszczególnych podgrup, przedstawiono w

tabeli 1.

Skuteczna pełna odpowiedź w populacji MITT: punkty końcowe pierwotne i wtórne

Tabela 1

a Obliczenie: anidulafungina minus flukenazol.

b Z towarzyszącą czy bez kandydemii.

c Wewnątrzbrzuszne.

d Dane przedstawione dla pacjentów z pojedynczym patogenem na poziomie początkowym.

e Przedział ufności 98,3 %, który został następnie skorygowany pod kątem wielokrotnych porównań wtórnych punktów czasowych.

Śmiertelność w obu grupach (anidulafungina i flukenazol) przedstawiono poniżej w tabeli 2:

Śmiertelność

Tabela 2

Dodatkowe dane dotyczące pacjentów z neutropenią

Skuteczność anidulafunginy (w dawce załadunkowej 200 mg i.v., po której stosowano 100 mg leku i.v. raz na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (zdefiniowaną jako: liczba bezwzględna neutrofili ≤ 500 komórek/mm³, liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm³ lub pacjent sklasyfikowany przez badacza jako mający neutropenię na etapie wyjściowym) z potwierdzonym mikrobiologicznie kandydozą inwazyjną oceniano na podstawie analizy połączonych danych z 5 badań prospektywnych (jedno porównawcze wobec kaspofunginy i cztery otwarte, niemiarowane). Leczenie pacjentów trwało co najmniej 14 dni. U pacjentów klinicznie stabilnych dozwolony był przejście na doustną terapię azolem po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Łącznie do analizy zakwalifikowano 46 pacjentów. Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię (84,8%; 39/46). Najczęstsze patogeny wyizolowane na etapie wyjściowym to: C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu leczenia i.v. (główny punkt końcowy) odnotowano u 26/46 pacjentów (56,5%), a na końcu całego leczenia – u 24/46 (52,2%). Śmiertelność z przyczyn wszystkich po 6 tygodniach obserwacji wyniosła 21/46 (45,7%).

Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (zdefiniowaną jako: liczba bezwzględna neutrofili ≤ 500 komórek/mm³ na etapie wyjściowym) i kandydozą inwazyjną oceniano w prospektywnym, podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym badaniu. Pacjenci spełniający kryteria otrzymywali albo anidulafunginę (dawka załadunkowa i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę), albo kaspofunginę (dawka załadunkowa i.v. 70 mg, po której 50 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) (randomizacja 2:1). Leczenie trwało co najmniej 14 dni. U pacjentów klinicznie stabilnych dozwolone było przejście na doustne leki azolowe po co najmniej 10-dniowym leczeniu badanym lekiem. Łącznie do badania zakwalifikowano 14 pacjentów z neutropenią i potwierdzoną mikrobiologicznie kandydozą inwazyjną (populacja MITT) (11 w grupie anidulafunginy i 3 w grupie kaspofunginy). Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię. Najczęstsze patogeny wyizolowane na etapie wyjściowym to: C. tropicalis (4 anidulafungina, 0 kaspofungina), C. parapsilosis (2 anidulafungina, 1 kaspofungina), C. krusei (2 anidulafungina, 1 kaspofungina) i C. ciferrii (2 anidulafungina, 0 kaspofungina). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu leczenia i.v. (główny punkt końcowy) odnotowano u 8/11 (72,7%) pacjentów w grupie anidulafunginy i u 3/3 (100,0%) w grupie kaspofunginy (różnica -27,3; 95% CI -80,9; 40,3); skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu całego leczenia odnotowano u 8/11 (72,7%) pacjentów w grupie anidulafunginy i u 3/3 (100,0%) w grupie kaspofunginy (różnica -27,3; 95% CI -80,9; 40,3). Śmiertelność z przyczyn wszystkich po 6 tygodniach obserwacji wyniosła 4/11 (36,4%) w grupie anidulafunginy i 2/3 (66,7%) w grupie kaspofunginy.

Pacjentów z potwierdzoną mikrobiologicznie kandydozą inwazyjną zidentyfikowano w analizie połączonych danych z czterech prospektywnych, otwartych, niemiarowanych badań o tym samym schemacie. Skuteczność anidulafunginy (w dawce załadunkowej i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią, u których u 22 pacjentów neutropenię zdefiniowano jako: liczba bezwzględna neutrofili ≤500 komórek/mm³ lub liczba leukocytów ≤500 komórek/mm³, a 13 pacjentów sklasyfikowano przez badacza jako mających neutropenię na etapie wyjściowym. Leczenie wszystkich pacjentów trwało co najmniej 14 dni. U pacjentów klinicznie stabilnych dozwolone było przejście na doustną terapię azolem po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Większość pacjentów miała wyłącznie kandydemię (85,7%). Najczęstsze patogeny wyizolowane na etapie wyjściowym to: C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu leczenia i.v. (główny punkt końcowy) odnotowano u 18/35 (51,4%) pacjentów, a na końcu całego leczenia – u 16/35 (45,7%). Śmiertelność z przyczyn wszystkich po 28 dniach wyniosła 10/35 (28,6%). Skuteczność pełnej odpowiedzi na końcu leczenia i.v. oraz na końcu całego leczenia odnotowano z taką samą częstością 7/13 (53,8%) u 13 pacjentów z neutropenią, którzy zostali sklasyfikowani przez badacza na etapie wyjściowym.

Dodatkowe dane dotyczące pacjentów z infekcjami tkanek głębokich

Skuteczność anidulafunginy (w dawce załadunkowej i.v. 200 mg, po której 100 mg leku stosowano i.v. raz na dobę) u dorosłych pacjentów z potwierdzoną mikrobiologicznie kandydozą tkanek głębokich oceniano w analizie połączonych danych z pięciu badań prospektywnych (jedno porównawcze i cztery otwarte). Leczenie pacjentów trwało co najmniej 14 dni. W czterech otwartych badaniach dozwolone było przejście na doustną terapię azolem po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Łącznie do analizy zakwalifikowano 129 pacjentów. U 21 z nich (16,3%) stwierdzono współistniejącą kandydemię. Średnia punktacja w skali APACHE II wyniosła 14,9 (zakres: 2–44). Najczęstsze lokalizacje infekcji to: przestrzeń jamy brzusznej (54,3%; 70 z 129), przewód żółciowy i wątrobowy (7,0%; 9 z 129), przestrzeń opłucnową (5,4%; 7 z 129) oraz nerki (3,1%; 4 z 129). Najczęstsze patogeny wyizolowane na etapie wyjściowym z ogniska w tkankach głębokich to: C. albicans (64,3%; 83 z 129), C. glabrata (31,0%; 40 z 129), C. tropicalis (11,6%; 15 z 129) i C. krusei (5,4%; 7 z 129). Dane dotyczące skuteczności pełnej odpowiedzi na końcu leczenia i.v. (główny punkt końcowy) i na końcu całego leczenia, jak również śmiertelności z przyczyn wszystkich po 6 tygodniach obserwacji przedstawiono w tabeli 3.

Częstość skutecznej pełnej odpowiedzi i śmiertelności z przyczyn wszystkich u pacjentów
z kandydozą tkanek głębokich – analiza połączona

Tabela 3

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne.

Farmakokinetyka anidulafunginu została opisana u zdrowych ochotników, w specjalnych podgrupach oraz u pacjentów leczonych anidulafunginem. Obserwowano niską międzysubiektową zmienność ekspozycji systemowej na lek (współczynnik zmienności wynosił ok. 25%). Stan stężenia równowagowego osiągany był w pierwszej dobie po podaniu dawki obciążającej (podwójnej dawki utrzymującej).

Rozdział.

Farmakokinetyka anidulafunginu charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (0,5–1 godz.) oraz objętością rozdziału wynoszącą 30–50 l, co jest zbliżone do całkowitej objętości płynów organizmu. Anidulafungin w znacznej mierze (> 99%) wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących rozdziału anidulafunginu w tkankach organizmu człowieka. W związku z tym obecnie brak informacji na temat przenikania anidulafunginu do płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja.

Nie obserwowano wątrobowego metabolizmu anidulafunginu. Anidulafungin nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450. Mało prawdopodobne jest, aby anidulafungin wywierał klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przy udziale izoenzymów cytochromu P450.

W warunkach fizjologicznych temperatury i pH anidulafungin podlega powolnemu rozkładowi chemicznemu do peptydowego związku z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania anidulafunginu in vitro w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godziny. W warunkach in vivo związek z otwartym pierścieniem przekształca się następnie w peptydowe produkty rozpadu i jest wydalany głównie z żółcią.

Eliminacja.

Cl anidulafunginu wynosi około 1 l/h. Główna faza okresu półwylęku anidulafunginu wynosi około 24 godziny, co odpowiada większej części profilu „stężenie leku w osoczu — czas”, natomiast faza terminalna okresu półwylęku wynosi 40–50 godzin, co odpowiada fazie eliminacji terminalnej tego profilu.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki zdrowym osobom podawano znakowany radioaktywnym izotopem (14C) anidulafungin (~ 88 mg). Około 30% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z kałem w ciągu ponad 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w niezmienionej formie. Z moczem wydalone zostało mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnego leku, co wskazuje na niewielki klirens nerkowy. Stężenia anidulafunginu spadły poniżej dolnej granicy oznaczalności po 6 dniach od podania leku. Po 8 tygodniach od podania leku w krwi, moczu i kale stwierdzono niewielką ilość związków radioaktywnych.

Liniowość.

Anidulafungin wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek (15–130 mg) przy podawaniu leku raz na dobę.

Grupy specjalne.

Pacjenci z infekcjami grzybiczymi.

Farmakokinetyka anidulafunginu u pacjentów z infekcjami grzybiczymi jest podobna do tej obserwowanej u zdrowych ludzi, na podstawie wyników analiz farmakokinetycznych populacyjnych. Po podaniu leku w dawce dobowej 200/100 mg oraz przy szybkości infuzji 1,1 mg/min stężenia równowagowe maksymalne (Cmax) i minimalne (Cmin) mogą wynosić odpowiednio około 7 i 3 mg/l, przy średniej wartości AUC równowagowej wynoszącej około 110 mg·godz/l.

Masa ciała.

Zmiany farmakokinetyki związane z masą ciała miały niewielkie znaczenie kliniczne.

Płeć.

Stężenia anidulafunginu w osoczu krwi u zdrowych mężczyzn i kobiet były podobne. W badaniach z wielokrotnym podawaniem dawek u pacjentów klirens leku u mężczyzn był nieco szybszy.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnia wartość klirensu nieco się różniła w grupie pacjentów w wieku podeszłym (pacjenci w wieku ≥ 65 lat; mediana klirensu wynosi 1,07 l/h) w porównaniu z grupą pacjentów młodszych (pacjenci w wieku < 65 lat; mediana klirensu wynosi 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu w tych grupach był podobny.

Pochodzenie etniczne.

Farmakokinetyka anidulafunginu u przedstawicieli rasy europejskiej, Afroamerykanów, Azjatów oraz Latynosiów była podobna.

Pacjenci zakażeni HIV.

Niezależnie od współistniejącego stosowania terapii przeciwwirusowej antyretrowirusowej, nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów zakażonych HIV bez neutropenii.

Niewydolność wątroby.

Anidulafungin nie jest metabolizowany w wątrobie. Farmakokinetykę anidulafunginu badano u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha. Stężenia anidulafunginu u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby nie były zwiększone. Choć u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C według klasyfikacji Childa-Pugha zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie AUC, to zmniejszenie to mieściło się w zakresie poziomów AUC uzyskanych podczas badań leku u zdrowych osób.

Niewydolność nerek.

Anidulafungin wykazuje niewielki klirens nerkowy (< 1%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek lub z końcowym stadium niewydolności nerek (pacjenci dializowani) farmakokinetyka anidulafunginu u tych pacjentów była podobna do tej obserwowanej u osób z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungin nie podlega dializie i może być stosowany niezależnie od czasu przeprowadzania hemodializy.

Dzieci.

Farmakokinetykę anidulafunginu po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych badano u 24 pacjentów dziecięcych (2–11 lat) i dorastających (12–17 lat) z niedoborem odporności i neutropenią. Stan równowagowy osiągany był w pierwszym dniu po dawce obciążającej (dwukrotnie wyższej niż dawka utrzymująca), a stężenia równowagowe Cmax i AUCss wzrastały proporcjonalnie do dawki. Wartości ekspozycji systemowej po podaniu dobowej dawki utrzymującej na poziomach 0,75 i 1,5 mg/kg/dobę w tej populacji były porównywalne z wartościami obserwowanymi u dorosłych po 50 i 100 mg/dobę odpowiednio. Obie schematy były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Inwazyjne grzybice powodowane przez gatunki Candida u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne składniki preparatu.

Podwyższona wrażliwość na inne leki z grupy echałkanów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Anidulafungin nie jest klinicznie istotnym induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zaznaczyć, że badania in vitro nie wykluczają całkowicie możliwych interakcji w warunkach in vivo.

Przeprowadzono badania interakcji anidulafunginy z innymi lekami, które mogą być stosowane równolegle. Podczas równoczesnego stosowania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub tachrolimusem nie zaleca się korekty dawki żadnego z tych leków; przy jednoczesnym stosowaniu preparatu z amfoterycyhną B lub ryfampicyną nie ma potrzeby korekty dawki anidulafunginy.

Dzieci.

Badania interakcji leków przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Особliwości stosowania.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Anidulafungin u pacjentów z Candida endocarditis, osteomyelitis ani meningitis.

Skuteczność leku oceniano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wpływ na wątrobę.

Obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych u zdrowych ochotników i pacjentów leczonych anidulafunginą. U niektórych pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi, którzy równocześnie przyjmowali wiele innych leków, obserwowano klinicznie istotne zaburzenia funkcji wątroby. Zgłaszano pojedyncze przypadki dysfunkcji wątroby, zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby. Pacjenci, u których w trakcie leczenia anidulafunginą występuje podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, powinni być poddawani regularnej kontroli w celu wczesnego wykrycia objawów pogorszenia funkcji wątroby oraz oceny stosunku ryzyka do korzyści z kontynuacji terapii anidulafunginą.

Reakcje anafilaktyczne.

Podczas stosowania anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy niezwłocznie przerwać leczenie anidulafunginą i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Reakcje związane z dożylnym podawaniem leku.

Podczas stosowania anidulafunginy obserwowano działania niepożądane związane z dożylnym wstrzykiwaniem, takie jak wysypka, pokrzywka, patologiczne zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i hipotensja. Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem występują rzadziej, gdy szybkość wlewu nie przekracza 1,1 mg/min.

W badaniach przedklinicznych obserwowano nasilenie reakcji związanych z dożylnym podawaniem leku przy jednoczesnym stosowaniu z anestetykami. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu anidulafunginy i środków znieczulających.

Zawartość fruktozy.

Niniejszy lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką wrodzoną nietolerancją fruktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Anidulafunginę nie należy stosować w czasie ciąży.

Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka matki. Decyzję o kontynuacji lub zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia anidulafunginą należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka lub korzyści z leczenia anidulafunginą dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi innych maszyn.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi innych maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę informacje zawarte w sekcji „Działania niepożądane”.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie anidulafunginą powinien prowadzić lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych infekcji grzybiczych. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki w celu wyizolowania grzybów. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań tych próbek, a po ich otrzymaniu leczenie może zostać odpowiednio skorygowane.

Inwazyjne kandydozy u dorosłych.

Leczenie należy rozpocząć od dawki ładującej – 200 mg w pierwszym dniu, następnie podawać codziennie 100 mg leku.

Czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej pacjenta na terapię. Ogólnie leczenie przeciwdrożdżakowe powinno być kontynuowane przez co najmniej 14 dni po otrzymaniu wyników laboratoryjnych potwierdzających brak obecności grzybów.

Czas trwania leczenia.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku dłużej niż 35 dni w dawce 100 mg.

Sposób stosowania. Anidulafunginę należy stosować w sposób dożylny kroplowy. Leku nie wolno podawać w formie wstrzyknięcia bolusowego.

Anidulafunginę należy najpierw rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml. Instrukcja przygotowania leku przed zastosowaniem opisana jest w podrozdziale „Przygotowanie leku do stosowania”.

Przygotowanie leku do stosowania. Anidulafunginę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć TYLKO 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wlewu lub 5 % (50 mg/ml) roztworem glukozy do wlewu. Zgodność odtworzonego roztworu anidulafunginy z innymi roztworami do stosowania dożylnego oraz innymi lekami podawanymi dożylne w formie wlewu, poza roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu lub roztworem glukozy 5 mg/ml (5 %) do wlewu, nie była badana.

Odtworzenie.

Zawartość każdej fiolki należy odtworzyć w warunkach aseptycznych za pomocą 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia 3,33 mg/ml. Czas odtworzenia może trwać do 5 minut. Jeśli po dalszym rozcieńczeniu w roztworze widoczne są cząstki lub zmiana barwy, roztwór nie powinien być stosowany.

Rozcieńczenie i wlew.

Zawartość fiolki z odtworzonym roztworem należy w warunkach aseptycznych przenieść do pojemnika na wlew dożylne zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %) do wlewu w celu uzyskania stężenia anidulafunginy 0,77 mg/ml. Poniżej znajduje się tabela objętości potrzebnych do każdej dawki.

Wymagania rozcieńczenia do stosowania leku Anidulafungin

A Albo 9 mg/ml (0,9 %) sodii chloridi do wlewu dożylnego, albo 50 mg/ml (5 %) glukozy do wlewu dożylnego.

B Stężenie roztworu do wlewu dożylnego wynosi 0,77 mg/ml.

Zalecana szybkość wlewu to nie więcej niż 1,1 mg/min, co odpowiada 1,4 ml/min dla roztworu odtworzonego i rozcieńczonego zgodnie z instrukcjami. Przypadki reakcji związanych z podaniem anidulafunginy wlewowo występują rzadko, jeśli szybkość podania nie przekracza 1,1 mg/min.

Przed zastosowaniem leki do podania parenteralnego należy dokładnie sprawdzić pod kątem widocznych cząstek stałych i zmiany barwy, o ile jest to możliwe. Jeśli stwierdza się obecność cząstek stałych lub zmianę barwy, roztwór nie powinien być stosowany.

Pozostałości leku lub odpadki należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym, średnim lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie. Anidulafungin może być stosowany niezależnie od czasu przeprowadzania hemodializy.

Inne specjalne grupy.

Nie jest wymagana korekta dawki u dorosłych pacjentów w zależności od płci, masy ciała, pochodzenia etnicznego, obecności zakażenia HIV lub u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne do chwili obecnej opisano w sekcji „Farmakokinetyka”, jednak nie można podać rekomendacji dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane opisane w sekcji „Działania niepożądane”.

Podczas badań klinicznych zgłoszono przypadek przypadkowego podania dawki załadunkowej anidulafunginy 400 mg. Nie zgłoszono objawów klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników, którym podawano dawkę załadunkową 260 mg anidulafunginy, a następnie 130 mg anidulafunginy codziennie, nie stwierdzono toksyczności wymagającej ograniczenia dawki. U trzech z dziesięciu pacjentów obserwowano bezobjawowe podwyższenie poziomu transaminaz (do ≤ 3-krotnej górnej granicy normy), które ustąpiło samoistnie. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy stosować ogólne środki lecznicze, jeśli zajdzie taka potrzeba.

Anidulafungin nie poddaje się dializacji.

Niepożądane reakcje.

1565 pacjentów w badaniach klinicznych jednokrotnie i wielokrotnie otrzymywało anidulafunginę w formie wlewu dożylnego: 1308 pacjentów w badaniach fazy 2/3 (923 pacjentów z kandydemią/inwazyjnym kandydozą, 355 pacjentów z kandydozą jamy ustnej/przełyku, 30 pacjentów z inwazyjnym aspergilozą) oraz 257 pacjentów w badaniu fazy 1.

Profil bezpieczeństwa anidulafunginy opiera się na danych uzyskanych od 840 pacjentów z kandydemią/inwazyjnym kandydozą, którzy stosowali lek w zalecanych dawkach 100 mg na dobę w ramach 9 badań. Początkowo w trzech badaniach (jedno z nich było badaniem porównawczym wobec fluconazolu, dwa inne – nieporównywalne) badano 204 pacjentów; średnia długość podawania leku dożylnie przez tych pacjentów wynosiła 13,5 dnia (zakres: 1–38 dni), a 119 pacjentów stosowało anidulafunginę przez ≥ 14 dni. W sześciu dodatkowych badaniach (dwa z nich porównawcze wobec kaspofunginy oraz 4 nieporównywalne) badano 636 pacjentów, w tym 53 pacjentów z neutropenią i 131 pacjentów z infekcją głębokich tkanek; średnia długość podawania leku dożylnie u pacjentów z neutropenią oraz u pacjentów z infekcją głębokich tkanek w tych badaniach wynosiła odpowiednio 10,0 dnia (zakres: 1–42 dni) i 14,0 dnia (zakres: 1–42 dni). Niepożądane reakcje były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i rzadko prowadziły do odstawienia leku. Reakcje związane z infuzją, obserwowane w badaniach klinicznych podczas stosowania anidulafunginy, wymienione poniżej, obejmują: patologiczne zaczerwienienie, uczucie gorąca, swędzenie, wysypkę i pokrzywkę.

Wszystkie niepożądane reakcje (MedDRA), które wystąpiły u 840 osób w wyniku stosowania anidulafunginy w dawce 100 mg, wymienione są poniżej.

Klasyfikacja częstości występowania niepożądanych reakcji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), pojedynczo (≥ 1/10000 do < 1/1000), rzadkość nieznana (< 1/10000) oraz częstość nieznana (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości niepożądane reakcje są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Z boku układu krwiotwórczego i limfatycznego. Rzadko: koagulopatia.

Z boku układu odpornościowego. Częstość nieznana: szok anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: hipokaliemia; często: hiperwentylacja.

Z boku układu nerwowego. Często: drgawki, ból głowy.

Zaburzenia naczyniowe. Często: hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze; rzadko: patologiczne zaczerwienienie, uczucie gorąca.

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i zaburzenia śródpiersia. Często: skurcz oskrzeli, duszność.

Z boku przewodu pokarmowego. Bardzo często: biegunka, nudności; często: wymioty; rzadko: ból w górnej części brzucha.

Z boku układu wątrobowo-pęcherzykowego. Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, cholestaza; rzadko: podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy.

Z boku skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka, swędzenie; rzadko: pokrzywka.

Z boku układu nerkowego i układu moczowego. Często: podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania. Rzadko: ból w miejscu podania leku.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku ryzyka do korzyści związanego ze stosowaniem leku. Osoby zajmujące się opieką zdrowotną proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w lodówce (2–8 °C).

Dopuszczalna zmiana temperatury do 25 °C przez okres 96 godzin; po zmianie warunków temperaturowych przechowywania proszek może być ponownie umieszczony w lodówce.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Odtworzony roztwór.

Odtworzony roztwór można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez 24 godziny.

Gotowy roztwór do wlewu.

Gotowy roztwór do wlewu można przechowywać w temperaturze do 25 °C przez 48 godzin lub zamrożony przez 72 godziny.

Niezgodność. Anidulafunginy nie wolno mieszać z innymi lekami lub roztworami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1 fiolce z proszkiem w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „PHARMIDEA”, Łotwa / Limited Liability Company „PHARMIDEA”, Latvia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Rupnīcu 4, Olaine, rejon Olaine, LV-2114, Łotwa / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia.